Внутриполостная фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы 14. 00. 40. Урология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008
Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Мартов Алексей Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы

Защита диссертации состоится « » _________2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно–исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 корп.15, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научно–медицинской библиотеке ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Автореферат разослан «___» __________ 2008 года.

Лечение рака мочевого пузыря (РМП) – острая проблема онкоурологии, вызывающая споры, в том числе о приоритетности органосохраняющих и органоуносящих операций. Тактика лечения во многом зависит от локализации опухоли и степени ее инвазии. Разделение РМП на поверхностный и инвазивный позволяет систематизировать лечебную тактику. Поверхностный РМП принято рассматривать как болезнь всей слизистой оболочки органа, а не как ее локальное поражение (Русаков И.Г. и соавт., 2003). В связи с этим считается, что лечение должно быть органосохраняющим (комбинированным или комплексным) и направленным на радикальное удаление опухоли, профилактику рецидивов и предотвращение прогрессирования заболевания (Badalament R.A. et al., 1997).

Трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря является стандартной процедурой лечения поверхностного рака мочевого пузыря. По данным статистических исследований, после трансуретральных резекций рецидивы возникают в 50 – 90% случаев (Holmang S. et al., 1995; Мартов А.Г. 2000; Lamm D.L., 2003), что связано с нерадикальностью удаления опухоли, мультифокальностью опухолевого процесса, а так же с возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции (Каган О.Ф., 2002).

Основными методами профилактики рецидивов при поверхностном РМП являются внутрипузырная химиотерапия, внутрипузырная иммунотерапия. Идеальный препарат для внутриполостного лечения РМП должен сочетать два основных качества: высокую противоопухолевую активность по отношению к уротелиальному РМП и низкую системную и местную токсичность. Наиболее изученные в настоящее время препараты для химиотерапии (эпирубицин, доксорубицин, митомицин С и др.) – не вполне соответствуют этим требованиям и имеют ряд недостатков (Wbelan P. et al., 1991; Tbrasber J.B. et al., 1992; Русаков И.Г. и соавт., 2003).

При наличии опухолевой инвазии в мышечный слой мочевого пузыря «золотым стандартом» лечения является радикальная цистэктомия (Stein J.P. et al., 1998). Радикальные операции у онкоурологических больных часто сопровождаются осложнениями, достигая 11–70% в раннем послеоперационном периоде и 12–24% в позднем. Послеоперационная летальность достигает 27% (Морозов А.В. и соавт., 2000; Otto T. et al., 2003; Michelson M. et al., 2004).

По сводным данным, пятилетняя продолжительность жизни больных при T₁ стадии составляет 70–90%, при T₂ стадии – 60–70%, при T₃ – 30–50%, а при T₄ стадии – от 0 до 10% (Какорина Е.П., 2003; Мартов А.Г. и соавт., 1995; Чиссов В.И. и соавт., 2000; Otto T. et al., 2003).

Рак мочевого пузыря – болезнь пожилого возраста, и не всем больным можно выполнить оперативное вмешательство, а тем более радикальную цистэктомию из-за сопутствующих заболеваний. Таким образом, органосохраняющее лечение является приоритетным для этой группы пациентов. Его основная цель – увеличение продолжительности жизни и обеспечение ее качества за счет сохранения функционирующего мочевого пузыря. Этого можно добиться внедрением альтернативных малоинвазивных способов лечения (Александрова О.С., 2003).

Не менее значимой проблемой урологии является лечение аденомы предстательной железы (АПЖ).

Основными направлениями в лечении АПЖ являются: стратегия "осторожного выжидания", медикаментозная терапия, хирургическое лечение, а так же малоинвазивные методы лечения. Единственным радикальным средством устранения инфравезикальной обструкции было и остается оперативное лечение. Общепринятым методом является трансуретральная резекция (ТУР) простаты.

При изучении ближайших и отдаленных результатов ТУР предстательной железы было установлено, что у 1–18% пациентов отмечаются осложнения. Это интра- и послеоперационные кровотечения, водная интоксикация организма ("ТУР-синдром"), склероз шейки мочевого пузыря, недержание мочи, стриктуры уретры, ретроградная эякуляция и др. (Лопаткин Н.А. и соавт.,1984; Мартов А.Г. и соавт, 1995).

В связи с этим постоянно ведется поиск новых методов лечения АПЖ, способных снизить риск возникновения интра- и послеоперационных осложнений у пациентов пожилого и старческого возраста с отягощенным анамнезом.

Перспективным, но недостаточно изученным направлением в диагностике и лечении опухолей нижних мочевыводящих путей является фотодинамическая терапия.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – технология, основанная на химической реакции, катализатором которой является кислород, активированный энергией лазерного излучения, и фотосенсибилизатором.

За последние десятилетия фотодинамическая терапия занимает все более прочные позиции в лечении больных, страдающих злокачественными новообразованиями и некоторыми неопухолевыми заболеваниями (Dougherty T.J. et al.,1980; Cortese D.A. et al.,1997; Lightdale C.J. et al.,1995).

На протяжении прошедшего века специалисты неоднократно проявляли интерес к возможности использования фотодинамической терапии у урологических больных, в частности, при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы. Широкому использованию ФДТ в урологии препятствовала высокая системная и местная токсичность применяемых фотосенсибилизаторов (фотофрин, фотогем, фотосан), а также несовершенство методов проведения ФДТ (Uchibayashi T. et al.,1995; Nseyo U.O. et al.,1998;. Berger A.P., et al.,2003).

ФДТ при опухолях мочевого пузыря может использоваться в двух направлениях – диагностике и лечении. Столь высокий интерес к фотодинамической диагностике при РМП обусловлен неудовлетворением результатами традиционных методов обследования и высокой частотой рецидивов (Мартов А.Г. 2000; Русаков И.Г. и соавт., 2003).

В лечении поверхностного рака мочевого пузыря ФДТ используется в качестве адъювантной терапии, после ТУР мочевого пузыря. Использование ФДТ при РМП в качестве самостоятельного метода является предметом научных изысканий (Mebust W.K. et al.,1989; Sciola L. et al., 2003).

В литературе имеются единичные сообщения о возможности применения ФДТ при аденоме предстательной железы (Chen Q. et al., 1998; N. Martin et al., 2004). Объективно это обусловлено отсутствием информации о накоплении фотосенсибилизаторов в предстательной железе, отсутствием четких дозиметрических протоколов, а также со сложностями, связанными с доставкой лазерной энергии к простате

Развитие фотодинамической терапии тесно связано с совершенствованием лазерных и эндоскопических технологий, а также с появлением на фармацевтическом рынке современных малотоксичных фотосенсибилизаторов. Таким образом, разработка и внедрение новых методов ФДТ с использованием современных фотосенсибилизаторов способны расширить возможности диагностики и лечения, больных раком мочевого пузыря и аденомой предстательной железы.

На основании вышеизложенного определена цель и задачи исследования.

Обосновать эффективность применения новых методов фотодинамической терапии и определить их место в комплексном лечении рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы.

1. Изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря и неизмененной слизистой оболочке для обнаружения скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики.

2. Изучить накопление, выведение и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы методом локальной флуоресцентной спектроскопии.

3. Разработать оптимальную методику проведения фотодинамической терапии при опухолях мочевого пузыря и аденоме предстательной железы.

4. Установить показания и противопоказания к проведению фотодинамической терапии при раке мочевого пузыря и аденоме предстательной железы.

5. Изучить эффективность фотодинамической терапии при поверхностном и инвазивном раке мочевого пузыря и сопоставить полученные результаты с ТУР мочевого пузыря.

6. Изучить эффективность фотодинамической терапии при аденоме предстательной железы и сопоставить полученные результаты с ТУР простаты.

7. Проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения фотодинамической терапии и разработать мероприятия по их профилактике.

Разработано новое направление в диагностике и комплексном лечении рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы.

Впервые изучено накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря и неизмененной слизистой оболочке мочевого пузыря для выявления скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики, а также изучено накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы методом локальной флуоресцентной спектроскопии.

Впервые предложена 2-этапная методика проведения фотодинамической терапии при опухолях мочевого пузыря, позволившая использовать ФДТ в качестве самостоятельного метода при лечении поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном РМП.

Впервые разработана и применена методика ФДТ с использованием 3-ходового силиконового катетера с двумя баллонами для лечения аденомы предстательной железы.

На клиническом материале проведена сравнительная оценка эффективности ФДТ перед традиционными методами диагностики и лечения РМП. На основании изучения ближайших и отдаленных результатов лечения показаны преимущества ФДТ в лечении аденомы предстательной железы.

Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в диагностике и лечении указанных заболеваний.
Практическая значимость исследования

Разработанные методы ФДТ расширили возможности диагностики и эффективного лечения рака мочевого пузыря и аденомы предстательной железы.

Применение метода локальной флуоресцентной спектроскопии у больных РМП, позволило выявлять скрытые очаги опухоли, уточнять границы опухолевого поражения, тем самым корректировать тактику дальнейшего лечения.

Внедрен 2-этапный метод фотодинамической терапии опухолей мочевого пузыря, что позволило сократить количество осложнений, повысить выживаемость, снизить количество рецидивов у пациентов с РМП, что предопределило его востребованность, в первую очередь у пациентов с отягощенным соматическим статусом, у лиц пожилого и старческого возраста, оперативное лечение, которых сопряжено с высоким риском. Полученные результаты позволили применять его в качестве самостоятельного метода при лечении поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном РМП.

Создано устройство – 3-ходовой силиконовый катетер с двумя баллонами и разработана методика проведения ФДТ при аденоме предстательной железы. Использование данного метода позволило улучшить качество жизни пациентов, сократить количество осложнений и сроки пребывания больного в стационаре.

Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике.

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19.03.08г. и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.04.2008 г.

Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава». Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47.

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий, семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных.

1. 
   Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений.
   
2. 
   Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) – метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения; метод, позволивший изучить накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы.
   
3. 
   2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря.
   
4. 
   Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов. Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР.
   

В основу данной работы положены клинические наблюдения, комплексные клинико-лабораторные исследования и результаты лечения 308 пациентов с раком мочевого пузыря и аденомой предстательной железы.

Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г.

Работа состоит из двух частей. Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики. В качестве метода исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии.

Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии. В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа – 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа –50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы.

В контрольную группу включено 208 больных. Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 – ТУР простаты. Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной – 67,5±0,81 года. Обязательными методами обследования больных РМП являлись: ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря. При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование).

У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало: опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА, при необходимости более широкое уродинамическое исследование.

В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246).

Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Zaak D. et al., 2001).

Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo. В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.

Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы.

В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ. Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием. Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см³. Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани. После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo.

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения. Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис.1). Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ.

Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии T_a, T₁ и T_is с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5–2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2–3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции – 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.

Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ. Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа, торец катетера подводили к поверхности ткани. Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции. Измерения проводились в следующей последовательности: неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли. Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис. 2).



Рис.2. Локальная флуоресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела. Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухоли и вне зоны опухолевого поражения. Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине волны 633 нм.

Методом ЛФС in vivo показано, что через 2–3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП. Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП. Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения.