Изучение иммунореактивности при хронической сердечной недостаточности различной этиологии и возможности иммунокоррекции статинами 14. 00. 06 -кардиология 14. 00. 36 Аллергология и иммунология

Сауле Нагашибаевна

ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ СТАТИНАМИ

14.00.06 –Кардиология

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2009

Член.-корр. РАН,

академик РАМН Беленков Юрий Никитич

д.м.н Зыков Кирилл Алексеевич

Доктор медицинских наук,

профессор, член.-корр.РАМН Кухарчук Валерий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

Доктор медицинских наук, профессор Гришина Татьяна Ивановна
Ведущее учреждение

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия постдипломного образования» МЗ и СР РФ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ

доктор медицинских наук Синицын В.Е.

АМАТ- антимиокардиальные аутоантитела

АЛТ- алататаминотрансфераза

АСТ- аспартатаминотрансфераза

ГМК-КоА-редуктазу- гидроксиметил глутарил Ко-редуктаза

ДКМП- дилатационная кардиомиопатия

ДЭ- дисфункция эндотелия

Е, А - скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю (А) диастолу.

Е/А – соотношения скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю (А) диастолу

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КДО - конечный-диастолический объем ЛЖ

КДР - конечный-диастолический размер ЛЖ

КСО - конечный-систолический объем ЛЖ

КСР - конечный-систолический размер ЛЖ

ЛЖ- левый желудочек

ПЗВД- поток-зависимая вазодилатация

CРБ - С-реактивный белок

ФВ – фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

хсЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности

хсЛПНП- холестерин липопротеидов низкой плотности

Decel time (ДТ) - время замедления первого потока в диастолу

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18 – интерлейкин 1, 6, 8, 10, 12, 18

IFN-γ – интерферон гамма

iNOS, eNOS- синтетазы оксида азота ( iNOS – индуцируется цитокинами, eNOS - эндотелиальная NO-синтетаза )

IgA, M, G- иммуноглобулины A,M,G

IVRT - время изоволюмического расслабления миокарда

мРНК- матричная рибонуклеиновая кислота

МСР-1 – протеин хемоатрактации моноцитов-1

NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид

NO – оксид азота

NYHA- Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

sIL-2R- растворимый рецептор интерлейкина 2

TNF-α - фактор некроза опухоли α

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и укорочение продолжительности жизни населения развитых стран. Статистика показывает, что в течение последних 20 лет распространенность ХСН в развитых государствах значительно увеличилась, достигнув в некоторых из них эпидемического уровня [Cowie M.R. et al., 1997; Kannel W.B., 1991; Brophy J.M., 1992; Messner T., et al 1996; O^, Connel J.B., 1994; Smith W., 1985; Vasan R.S. et al., 1995; Czuriga I., 2005]. В США сердечной недостаточностью страдают более 5 млн.человек, из них 1.5 млн имеют ее высокий (III-IV) функциональный класс по классификации NYHA [American Heart Association, 1998]. В 2002 году в Российской Федерации насчитывалось 8.1 млн человек с четкими признаками ХСН, из которых 3.4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004].

Исследования последнего времени свидетельствуют о причастности иммунной системы, а именно провоспалительных цитокинов к развитию ХСН [Ольбинская Л.И. с соавт., 2001; Parission J.T.et al., 2005; Conraads V. et al., 2006; von Haehling S.et al., 2006]. Доказано влияние повышенного уровня IL-18 на тяжелое клиническое течение заболевания (повышение функционального класса (ФК) ХСН) и декомпенсацию при ХСН ишемической этиологии [Yamaoka-Tojo M et al., 2002]. Наблюдалось повышение ФК ХСН [Munger M.A et al., 1996; Torre-Amione G et al., 1996; El Sherif WT et al, 2005] и нарушение диастолической функции сердца [El Sherif WT et al., 2005] при увеличении уровня IL-1, sIL-2R, TNF-α, IL-6, а высокий уровень TNF-α сочетался с прогрессированием ХСН [Mann D.L et al., 2001] и ухудшением качества жизни [Мустафина Д.М., 2003]. Выявлена связь высокой концентрации IL-6 с ухудшением сократительной функции сердца при ХСН [Kell R et al., 2002]. Установлено, что цитокины - IL-1, TNF-α усиливают продукцию белка МСР-1, который вызывает миграцию моноцитов в интиму сосудов [Libby P et al., 1995], и тем самым способствуют развитию атеросклероза. Доказано, что высокие уровни IL-12, IL-18, IFN-γ у экспериментальных животных способствовали развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов снижала выраженность явлений атеросклероза на 15-69% [Kleemann R et al., 2008]. Ряд авторов исследовали факторы воспаления, принимающие участие в патогенезе дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Так, при изучении эндомиокардиальных биоптатов было обнаружено увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами и повышение экспрессии мРНК TNF-α в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [Satoh M et al., 2005; Chang HJ et al., 2003]. Авторами показано, что высокий уровень IL-6 ассоциируется с левожелудочковой дисфункцией и высокой летальностью [Kanda T et., 2004], а повышение уровней TNF-α, IL-6 сочетался с нарушением интерстициального миокардиального метаболизма коллагена [Timonen P et al., 2008]. Выявлено, что высокие уровни цитокинов - TNF-α и IFN-α [Палеев Ф.Н. c cоавт., 2004], соответствуют злокачественному течению миокардита и прогрессированию недостаточности кровообращения. Доказано, что сыворотка больных c ДКМП обладает высокой хемотаксической способностью, что ассоциировалось с повышенным уровнем MCP-1 [Sigusch HH et al., 2006]. При ДКМП хемокины (MCP-1, IL-8) и рецепторы хемокинов (CXCR 4) были локализованы в большом количестве в миокарде, что доказывает участие этих факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [Seino Y et al., 1995; Damås JK et al., 2000].

Однако детально механизмы развития воспаления с участием цитокинов не раскрыты, не установлены особенности взаимосвязи медиаторов воспаления с другими звеньями иммунитета при ХСН различной этиологии. Наиболее частой причиной ХСН является ИБС. Изучение иммунных механизмов ХСН при ИБС требует сравнения с другими заболеваниями с выраженными иммунными нарушениями, которые приводят к развитию сердечной недостаточности. Таким заболеванием является дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ДКМП, большая часть случаев которой входит в группу воспалительных кардиомиопатии, аутоиммунный механизм является основным в патогенезе заболевания. Воспалительные поражения миокарда при ДКМП в большинстве случаев заканчиваются нарушением сократительной функции сердца и развитием кардиомиопатии. Таким образом, в связи с наличием изменений в иммунных механизмах воспаления при этих нозологиях, ведущих к развитию ХСН, представляется актуальным дать сравнительную характеристику системного воспалительного и аутоиммунного ответа у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП, а также возможность использования статинов для коррекции воспалительного процесса.

1. Изучение клинико-функциональных параметров (дисфункции эндотелия с пробой реактивной гиперемией, эхокардиографии) у больных с ИБС и ДКМП с сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

2. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

3. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

4 Сравнительный анализ взаимосвязи маркеров воспаления у больных с ХСН различной этиологии (ИБС, ДКМП)
5 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином

6 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Впервые дана сравнительная характеристика иммунологических изменений у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП. Изучены механизмы воспалительной реакции у больных с ХСН различной этиологией и выявлены различия в механизмах иммунных нарушений при ИБС и ДКМП. Установлено, что при ХСН воспаление играет важную роль в возникновении осложнений заболевания – нарушений ритма по типу мерцательной аритмии, нарушениях систолической и диастолической функции сердца и при эндотелиальной дисфункции.

Показана роль аутоиммунного фактора (антимиокардиальных аутоантител) и медиаторов воспаления в прогрессировании тяжести сердечной недостаточности при ХСН. Выявлено, что выраженность аутоиммунного компонента является характерной для воспалительной реакции и определяет выраженность эндотелиальной дисфункции, нарушение функции сердца и тяжесть ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунокорригирующих свойств аторвастатина при ХСН различной этиологии. Показано, что применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При этом у больных с ИБС выявлены разнонаправленные изменения в уровне маркеров воспаления, что свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью корригирует все звенья воспалительного процесса.

Разработан комплекс лабораторно-инструментальных параметров для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности) и контроля эффективности терапии.
Основные положения выносимые на защиту

При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией выявлено нарушение эндотелиальной функции, являющейся одним из важных патогенетических звеньев при данной патологии.

Тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента (антимиокардиальных аутоантител).

Тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по уровню NT-proBNP, коррелирует с повышением уровня медиаторов воспаления (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 c NT-proBNP), что указывает на участие воспалительной реакции в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных.

В развитие нарушения ритма сердца (преимущественно по типу мерцательной аритмии) при ХСН принимают участие медиаторы воспаления (IL-18, sIL-2R, IFN-γ, СРБ).

Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией при ХСН.

При ХСН активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической функции сердца.

Статины при ХСН обладают противовоспалительным эффектом. При ДКМП снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При ИБС выявлены разнонаправленные изменения уровня провоспалительных факторов: снижение уровня СРБ, IFN-γ, IL-8, sIL-2R, метаболитов оксида азота, повышение уровня IL-6, IgG и противовоспалительных цитокинов (IL-10), что свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все звенья воспалительного процесса.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6- месячная терапия аторвастатином для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.
Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Основные положения работы изложены и обсуждены на III конгрессе (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008» (Москва, 2008), на итоговой конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике» (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2008 года на Ученом совете Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

По теме диссертации опубликовано 16 работ. Из них 7 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, который включает 292 источников: 42 на русском, 250 на иностранном языках. Диссертация изложена на 212 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 31 рисунками.

Проведено скрининговое обследование 450 больных. В результате проведенного скрининга в исследование было включено 87 больных с ХСН I-IV ФК (NYHA), осложнившей течение ИБС и ДКМП.

Изучали маркеры эндотелиальной и левожелудочковой дисфункции и иммунной активации у 43 пациентов с ИБС I-IIБ стадии и I-IV ФК по NYHA. Из них мужчин - 41 (95 %) и женщин 2 (5%) в возрасте от 33 до 64 лет. Средний возраст 48±8 лет. ФК I было 10 (23%) человек, с ФК II - 10 (23%), с ФК III – 11 (26%), с ФК IV – 12 (28%).

В исследование были также включены 44 пациента с ДКМП I-IIБ стадиями и I-IV ФК ХСН. Среди них мужчин - 42 (95 %) и женщин - 2(5%) в возрасте от 22 лет до 61 года. Средний возраст 43±10 лет. С ФК I было 10 (23%) человек, с ФК II - 9 (20%), с ФК III – 13 (30%), с ФК IV – 12 (27%).

1. 
   Пациенты с ХСН I-IV ФК ХСН (NYHA)
   
2. 
   ФВ ЛЖ ≤45% при оценке с помощью эхокардиографического исследования и определения в течение последних 30 дней
   

1.Наличие в анамнезе гемодинамический значимой устойчивой желудочковой тахикардии

2.необходимость пересадки сердца

3. хроническое легочное сердце

4. врожденный порок сердца

5. цирроз печени

6. злокачественные и доброкачественные новообразования

7.некорригированные электролитные нарушения

8. наличие клинически значимых заболеваний печени (АСТ и АЛТ >3 раз верхних значений нормы), почек (креатинин плазмы >260 ммоль/л), серьезных гематологических и неврологических расстройств и других состояний или заболеваний, которые бы помещали исследованию

9.Воспалительные заболевания (острые или обострение хронических воспалительных заболеваний)

Исследование было одноцентровым, перекрестным, проспективным, соответствующим требованиям GCP (Good Clinical Practice) и законам Российской Федерации. Пациенты для участия в исследовании подписывали форму информированного согласия.

Пациенты набирались в группы с диагнозом ИБС и ДКМП из расчета 1:1. Диагноз ДКМП устанавливался в соответствии с критериями Рабочей группы по кардиомиопатиям ВОЗ (1995). Диагноз ИБС выставлялся согласно критериям, рекомендованным ВОЗ (1979).

Все больные получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями (2006 г). Медикаментозное лечение ХСН включало: ИАПФ, или антагонисты рецепторов к АII (АРА), антагонисты альдостерона, β - блокаторы, мочегонные, при необходимости нитраты, сердечные гликозиды.

Обследование пациентов с ДКМП проводилось в 3 этапа: 1 этап - исходно на фоне стандартного лечения, 2 этап – через 6 месяцев на фоне стандартной терапии, 3 этап – через 6 месяцев на фоне стандартной терапии + аторвастатин (рисунок 1). Каждый этап сопровождался нижеописанными клиническими, функциональными и иммунологическими исследованиями.

Больные с ИБС до исследования получали статины. Им были отменены предыдущие статины сроком на 3 недели, после чего обследовали по вышеописанной схеме, а затем назначали аторвастатин в течение 6 месяцев (см.рис.1)

Рисунок 1 Этапы обследования больных с ХСН

	Пациенты с ХСН (n=87)
ДКМП (n=44)		ИБС (n=43)
1 этап на фоне стандартной терапии		1 этап после «отмывания» от статинов на фоне стандартной терапии
2 этап через 6 мес на фоне стандартной терапии		2 этап продолжение стандартной терапии + аторвастатин в течение 6 месяцев
3 этап через 6 мес на фоне стандартной терапии + аторвастатин

С целью изучения иммунотропных свойств статинов при ХСН различной этиологии был выбран один из статинов – аторвастатин в таблетированной форме по 10 и 20 мг.

1. 
   Проба с дистанционной ходьбой в течение 6 минут, используется для разделения больных на функциональные классы [Hendrican M.C et all, 1995] .
   
2. 
   Эхокардиография (ЭхоКГ) - по стандартным рекомендациям (HDI 5000 SonoCT, Нидерланды).
   
3. 
   Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) (эндотелий-зависимая дилатация) по ранее описанной методике [Сусеков А. В. и соавт., 2007]
   

1. 
   Высокочувствительный СРБ (hsСРБ), иммуноглобулины A, M, G (IgG, IgA, IgM) - нефелометрический способ детекции («Беринг Нефелометр», модели BN Pro Spec, Dade - Behring Marburg GmbH, Германия).
   
2. 
   sIL-2R , IL-8 - хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (IMMULITE 1000, «Euro/DPC» (США).
   
3. 
   IL–6, IL–18, IL-10, IFN-γ, эндотелин - методом иммуноферментного анализа («Biosource» Europe S.A., «Bender MedSystems» Австрия, «Biomedica» Австрия).
   
4. 
   NT-proBNP (N-терминальный мозговой натрийуретический пептид) - хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (IMMULITE 1000, «Euro/DPC», США)
   
5. 
   Измерение оксида азота (NO) проводили путем определения содержания метаболитов NO - нитритов (NO 2) и нитратов (NO 3), методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония).
   

Анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA. Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков, анализ таблиц сопряженности, ANOVA по Крускала-Уоллису, корреляционный анализ по Пирсону, по Спирмену. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде M±sd или med (Lq;Uq), где М – среднее, sd- стандартные отклонение, med – медиана, Lq;Uq-межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равными 5%.

Уровни цитокинов, sIL-2R, СРБ, иммуноглобулинов, NT-proBNP, метаболитов оксида азота и эндотелина показаны в таблице 2.

Таблица 2 Показатели NT-ProBNP, гуморального иммунитета, СРБ, цитокинов, sIL-2R у больных ИБС

Показатели	Значения у пациентов с ИБС
NT-proBNP, пг/мл	725 (408; 1855)
IgA, г/л	2.83 (2.30; 3.46)
IgM, г/л	1.09 (0.75; 1.70)
IgG, г/л	11.60 (10.50; 12.40)
CPБ, г/л	1.98 (1.02; 4.54)
IFN-γ, пг/мл	22.33 (18.22; 29.30)
IL- 6, пг/мл (n=22)	1.31(0.73; 3.93)
IL-8, пг/мл	6.67 (5.03; 8.46)
IL-18, пг/мл	284.6 (129.9; 336.4)
sIL-2R, Е/мл	560 (415; 705)
Метаболиты NO, мкмоль/л	48.5 (36.8; 62.7)
Эндотелин, фмоль/мл	0.782 (0.569; 1.186)

У пациентов с ИБС выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, снижение сократительной функции сердца.

В группе ИБС у 32 (74%) пациентов был синусовый ритм, у 11 (26%) больных - нарушения ритма по типу мерцательной аритмии. У больных с мерцательной аритмией зарегистрированы более высокие уровни sIL-2R, CРБ, IL-18, что позволяет нам предположить участие воспаления в генезе мерцательной аритмии (таблица 3).

Таблица 3 Уровень sIL-2R, CРБ, IL-18 у больных ИБС с синусовым ритмом и мерцательной аритмией

Анализ по ФК ХСН (NYHA) показал, статистически значимое повышение уровня NT-proBNP, СРБ и снижение фракции выброса у пациентов III-IV ФК ХСН, что показывает на связь воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности (таблица 4).

В группе ИБС обнаружена прямая корреляция ФК ХСН с NT-proBNP (ρ=0.77), с CРБ (ρ=0.72) и обратная – с ФВ (ρ=-0.49).

Уровень CРБ у больных с ИБС составил 1.98 (1.02; 4.54) г/л. За норму принят показатель СРБ ≤ 3 г/л. Пациенты с ИБС были разделены на 2 подгруппы: с уровнем CРБ ≤ 3 г/л и CРБ › 3 г/л (рисунок 2). CРБ был повышен у 17 (39,5%) пациентов и имел значение 5.60 (4.08; 7.96) г/л.

При анализе выявлено, что группы с уровнем CРБ ≤ 3 г/л и CРБ › 3 г/л имели статистически значимые различия по тяжести ХСН (p=0.008) (рисунок 2).

Рисунок 2 Распределение пациентов ИБС (%) по ФК с уровнем CРБ ≤ 3 г/л и CРБ › 3 г/л

СРБ

Как видно из таблицы 5, у больных с СРБ больше 3 г/л статистически значимо выше содержание sIL-2R и отмечалось значительное снижение систолической функции миокарда. А также, в результате проведенного корреляционного анализа выявлено, что в группе ИБС уровень СРБ статистически значимо коррелировал с тяжестью сердечной недостаточности по ФК (NYHA) (ρ=0.72) и уровнем NT-proBNP (ρ=0.45), с sIL-2R (ρ=0.36), с IL-8 (ρ=0.31), с IL-6 (ρ=0.46), с уровнем метаболитов NO (ρ=0.39) и с систолической функцией сердца: КСР (ρ=0.48), КСО (ρ=0.41), КДР (ρ=0.38). С фракцией выброса обнаружена обратная корреляционная связь (ρ=-0.43). Обнаружены корреляционные связи IL-8 с уровнем лейкоцитов крови (ρ=0.31), с тяжестью ФК по NYHA (ρ=0.32), с диастолической функцией сердца Decel time (ρ=-0.37). При ИБС повышенный уровень sIL-2R прямо коррелировал с уровнем IgМ (ρ=0.32), c СРБ (ρ=0.36). Выявлена связь IL-18 с концентрацией IFN-γ (ρ=0.36), с поток-зависимой вазодилатацией сосудов (ρ=-0.31) и с Decel time (ρ=-0.39). Уровень метаболитов оксида азота прямо коррелировал с уровнем СРБ (ρ=0.39), с NT-proBNP (ρ=0.38), с тяжестью сердечной недостаточности по ФК ХСН (NYHA) (ρ=0.38), с систолической функцией сердца: КСР (ρ=0.31), КСО (ρ=0.40), КДО (ρ=0.39).

Полученные данные свидетельствуют, что тяжесть сердечной недостаточности, нарушение систолической и диастолической функции сердца, эндотелиальная дисфункция связаны с воспалительным процессом.

В группе ИБС наблюдался детектируемый уровень IL-10 у 3(7%) человек (0.62 пг/мл, 1.57 пг/мл, 11.36 пг/мл).

Пациенты с ИБС по медиане NT-proBNP (725 пг/мл) были разделены на подгруппы. Во 2 подгруппе (NT-proBNP › 725 пг/мл) у пациентов отмечался статистически высокий уровень СРБ, IL-6 (рисунок 3), NO, увеличение КСО, cнижение ФВ (p<0.05), изменение скорости трансмитрального потоков в раннюю и позднюю диастолу (Е, А, cм/сек), и их соотношение (Е/А), по сравнению с 1 подгруппой (NT-proBNP ≤ 725 пг/мл).
Рисунок 3 Содержание СРБ, IL-6 в подгруппах ИБС в зависимости от уровня NT-proBNP

*
*

В первой подгруппе пациентов выявлены прямые корреляционные связи между IL-18 и IFN-γ (ρ=0.49). Уровень IL-18 отрицательно коррелировал с поток-зависимой вазодилатацией (ρ=-0.44) и диастолической функцией сердца Decel time (ρ=0.48). Повышенный уровень IgA прямо коррелировал с NT-proBNP (ρ=0.42), с IgG (ρ=0.50). Содержание СРБ коррелировало прямо с тяжестью ФК ХСН (ρ=0.59), КСР (ρ=0.47), и отрицательно - с уровнем ФВ (ρ=-0.51). Уровень IgM коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота (ρ=-0.47) и с содержанием IL-6 (ρ=0.72). Концентрация эндотелина отрицательно коррелировала с уровнем IL-8 (r=-0.56). Высокое содержание IL-8 прямо коррелировало с содержанием лейкоцитов (ρ=0.49). Во второй подгруппе пациентов, обнаружены корреляционные связи между повышенным уровнем IL-6 и концентрацией IgG (ρ=0.72). Выявлена прямая корреляционная связь уровня СРБ с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (ρ=0.55), с систолической функцией сердца КСР (ρ=0.46). Уровень IFN-γ прямо коррелировал с КДО (ρ=0.55), с Decel time (ρ=-0.53). Концентрация IgM прямо коррелировала с sIL-2R (ρ=0.54). Уровень IL-8 коррелировал с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (ρ=0.55), с диастолической функцией сердца: Decel time (ρ=-0.59).

Проведено исследование содержания антимиокардиальных аутоантител в сыворотке крови пациентов с ИБС. Полученные результаты приведены в рисунке 4.

Рисунок 4 Титры антимиокардиальных аутоантител у больных с ИБС и ДКМП

У 17 больных с ИБС были обнаружены антимиокардиальные аутоантител (АМАТ), из них у 11 пациентов - в титре 1:20, у 4 - 1:80, у одного – 1:40 и у одного - 1:160.

Результаты пробы с реактивной гиперемией и эхокардиографии пациентов с ИБС при наличии и отсутствии АМАТ представлены в таблице 6.
Таблица 6 Результаты пробы с реактивной гиперемией и показатели эхокардиографии при ИБС с отсутствием и наличием антимиокардиальных аутоантител

Показатели	ИБС с отсутствием аутоантител	ИБС с наличием аутоантител
Дилатация, зависимая от потока (ПЗВД), %	5.12 (2.74; 6.65)	4.00 (2.50; 7.36)
КСР, см	5.5±0.8	5.5 ±0.9
КДР, см	6.5±0.7	6.8 ±0.8
КСО, мл	158 ± 45	155±53
КДО, мл	232 ±55	244±64
ФВ, %	32 ±7	35±7
E, cм/с	67.7 (52.6; 81.8)	73.1 (65.4; 84.2)
A, cм/с	49.1 (36.7; 69.6)	62.0 (45.9; 85.7)
E/A	1.2 (0.8; 2.1)	1.2 (0.8; 1.9)
Decel Time, мс	162 (135; 205)	197 (135; 220)
IVRT, мс	102 (75; 125)	122 (95; 155)*

Примечание: *p=0.02- по отношению к группе без антител
А уровни NT-proBNP, иммуноглобулинов, СPБ, sIL-2R, эндотелина, метаболитов оксида азота у них показаны в таблице 7

Таблица 7 Содержание NT-proBNP, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, sIL-2R, эндотелина, метаболитов NO у больных ИБС в зависимости от уровня антимиокардиальных аутоантител

Нами выявлены статистически значимые корреляционные связи между медиаторами воспаления при отсутствии и наличии титров аутоантител. В группе ИБС с наличием АМАТ высокий уровень NT-proBNP коррелировал с концентрацией СРБ (ρ=0.60). Уровень IFN-γ прямо коррелировал с уровнем IL-18 (ρ=0.62). Содержание IL-18 прямо коррелировало с уровнем IgG (ρ=0.67), с содержанием лейкоцитов крови (ρ=0.53).Уровень IgG прямо коррелировал с уровнем IgA (ρ=0.55), отрицательно - с уровнем эндотелина (ρ=-0.50). Уровень IL-8 коррелировал с КСР (ρ=0.48), с ФВ (ρ=-0.50).

В группе ИБС с отсутствием аутоантител были следующие корреляционные связи. Содержание sIL-2R прямо коррелировало с содержанием IgM (ρ=0.40). Уровень СРБ коррелировал с ФВ (ρ=-0.43), с КСР (ρ=0.50), с КСО (ρ=0.41), с КДР (ρ=0.43), с дилатацией, зависимой от потока (ρ=-0.50). Полученные результаты указывают на присутствие более выраженного воспалительного процесса при наличие аутоиммунного компонента. Тяжесть сердечной недостаточности была связана с выраженностью аутоиммунного компонента воспаления.

Таким образом, при ИБС выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (СРБ, IL-8 с NT-proBNP), с эндотелиальной дисфункцией, с нарушением функции сердца. У больных с нарушением ритма по типу мерцательной аритмии установлен более высокий уровень провоспалительных факторов (IL-18, sIL-2R, CРБ). Наличие аутоиммунного компонента при ИБС усиливает тяжесть сердечной недостаточности и выраженность воспалительного процесса.