Сулейменов ержан абилхасимович комплексные немедикаментозные технологии медицинской реабилитации пациентов с возрастным андрогендефицитом

РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ И КУРОРТОЛОГИИ

Министерства здравоохранения Российской Федерации

СУЛЕЙМЕНОВ ЕРЖАН АБИЛХАСИМОВИЧ

КОМПЛЕКСНЫЕ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕНДЕФИЦИТОМ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.03.11 - восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия

Москва 2014

Оглавление

ДГПЖ – доброкачественная гиперплазия предстательной железы;

ДГТ – дигидротестостерон;

<sub>ЗГТ – заместительная гормональная терапия;

ЗТТ – заместительная терапия тестостероном;

ИФИ – индекс функциональных изменений;

КЖ – качество жизни;

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности;

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности;

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности;

МИЭФ – международный индекс эректильной дисфункции;</sub>

ОЗМ – острая задержка мочи;

ПАС – показатель адаптационного соответствия;

<sub>РП – реабилитационный потенциал;

РПР – реабилитационный прогноз;</sub>

ПСА – простатспецифический антиген

РИА – радиоимунный анализ

_{СМАД – суточный мониторинг артериального давления;}

СНМП – симптомы нижних мочевых путей;

СССГ – глобулин, связывающий половые гормоны;

<sub>ТГ – триглицериды;

ТС – тестостерон;

ФК – функциональный класс (относится к сердечной недостаточности);

ФНО – фактор некроза опухоли;

ФР – функциональные резервы организма;

ФРН – фактор роста нервов;

ХСН – хроническая сердечная недостаточность;

ЦНС - центральная нервная система;</sub>

ЭД – эректильная дисфункция;

AUA – Американская урологическая ассоциация;

CIRS – кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (Cumulative Illness Rating Scale)

IPSS – международная шкала простатических симптомов;

DAN-PSS-Sex – Датская шкала простатических симптомов;

_{НвА1с – гликозилированный гемоглобин;}

РСА – простатспецифический антиген

По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения в ближайшие годы ожидается увеличение средней продолжительности жизни среди мужчин, что приведет к увеличению численности пациентов с возраст-ассоциированными заболеваниями, прежде всего, с возрастным андрогенным дефицитом [9, 38, 85, 135,139, 166].

Проблема возрастного дефицита андрогенов у мужчин является чрезвычайно важной не только из-за своей распространенности, но и из-за существенного вклада дефицита тестостерона в нарушения многих метаболических процессов организма. Андрогенный дефицит(АнД) приводит к комплексным изменениям в организме мужчины, вызывающим повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, ожирения [7,24,25,91,96,153].Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет составляет от 7 до 30 %. В этой группе наблюдается лабораторно подтверждённый абсолютный андрогенный дефицит, при котором уровень как свободного, так и общего тестостерона находится ниже нормальных показателей [26,46,47]. Следует отметить, что относительный андрогенный дефицит, то есть снижение уровня тестостерона по сравнению с предыдущими годами, но не выходящее за пределы нормальных показателей, возникает у всех мужчин. Снижение секреции тестостерона происходит со скоростью 1 % в год, начиная с 30 лет [39, 45].

В основе традиционной терапии андрогендефицитных состояний лежит заместительная гормональная терапия, использование которой у достаточно большого числа возрастных пациентов ограничено. К числу таких противопоказаний относится: гиперплазия и аденома предстательной железы, нарушения функции печени и онкологические заболевания яичек и предстательной железы [38, 63,86,163,171,178].

Несмотря на имеющуюся патологию, пациенты настроены на полноценную жизнь и ожидают от врача применения других эффективных методов немедикаментозной терапии.

Поиск альтернативных путей решения проблемы обратил наше внимание на нетрадиционные методы лечения возрастного андрогендефицита. Еще наши далекие предки использовали травяные сборы, целебные источники, биологические продукты для «восстановления мужской силы». На сегодняшний день в арсенале медицинской реабилитации современные средства и методы немедикаментозного воздействия с доказанной клинической эффективностью, применение которых в моно- и комплексной терапии возрастного андрогендефицита оправдано не только патогенетически, но и экономически. К числу таких методов можно отнести динамическую нейростимуляцию, бальнеотерапию, полостную электростимуляцию, лазеро- и светотерапию, магнитотерапию, накожную нейростимуляцию, цветоритмотерапию (колор-терапия), пантотерапию, комплексную гормонфитотерапию, гомеопатическое лечение и рефлексотерапию [6, 54,61,94,118].

В клинической картине андрогенной недостаточности можно выделить: изменения нервно-эмоционального статуса, проявляющиеся повышенной раздражительностью, снижением концентрации внимания, когнитивных функций, творческой продуктивности, памяти, депрессией и соматические нарушения (уменьшение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, остеопороз, изменение липидного и углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания). Еще одна группа клинических проявлений возрастного андрогендефицита - расстройства сексуальной функции: снижение либидо, эректильная дисфункция, расстройства оргазма и эякуляции, бесплодие. Коррекция тестостероновой недостаточности позитивно отражается на течении таких заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, остеопороз [9, 35,134, 157,173].

Таким образом, различные международные исследования последних лет и особенно последнего десятилетия наглядно доказывают значительность роли и влияния андрогенодефицита на мужское репродуктивное здоровье. Роль и многие патофизиологические механизмы тестостероновой недостаточности, в особенности андрологическое здоровье остаются малоизученными в отечественной литературе, а методы гормональной медикаментозной коррекции, широко применяемые в современной медицине, не всегда оправдывают себя и приводят к увеличению риска опухолевых заболеваний и ИБС у пациентов старшей возрастной группы. Все это послужило основанием для поиска не менее эффективных, но более щадящих методов для оптимизации уровня андрогенов у мужчин любой возрастной группы, что и послужило поводом для проведения настоящего исследования. В решении обозначенной проблемы, несомненно, средствами выбора являются технологии немедикаментозной коррекции, опирающиеся на стимуляцию собственных ресурсов организма.

Оптимизация немедикаментозных и комбинированных технологий медицинской реабилитации больных возрастным андрогендефицитом, изучение механизмов лечебного воздействия немедикаментозных методов, патогенетическое обоснование их дифференцированного применения в зависимости от различных соматогенных факторов и сохранности функциональных резервов организма.

1. Анализ состояния сексуальной и репродуктивной функции мужчин в возрасте от 40 до 60 лет с оценкой соматотипа и функциональных резервов организма с выделением групп риска по развитию андрогендефицита.

2. Оценка патофизиологических и соматических нарушений у обследуемых пациентов с определением наиболее значимых факторов формирования и прогрессирования возрастного андрогендефицита и прогнозирование эффективности восстановительных мероприятий.

3. Изучение комплексного влияния применяемых методов (миостимуляция, массаж, стимуляция лимфатического дренажа) на динамику метаболических и гормональных нарушений, состояние резервов адаптации у обследованных пациентов.

4. Усовершенствование технологии и разработка инновационных подходов в лечении андрогенного дефицита на основе методов немедикаментозной и комбинированной терапии. Оценка ближайших и отдаленных последствий у пациентов с различными вариантами терапии.

5. Клинический анализ динамики психосоматических процессов, изменения качества жизни у обследованных пациентов.

В настоящей работе впервые проведена комплексная оценка влияния соматотипа, уровня коморбидности и сохранности функциональных резервов организма (реабилитационный потенциал) на риск развития андрогендефицитных состояний. Впервые определение соматотипа и количественная оценка функциональных резервов использованы в качестве прогностических критериев эффективности медицинской реабилитации у больных с возрастным андрогендефицитом.

Впервые методика определения функциональных резервов (ПАС) предложена как метод индивидуального отбора и определения технологии немедикаментозного или комбинированного воздействия _{у больных с эректильной дисфункцией}.

Доказано и обосновано влияние на формирование андрогендефицита и эффективность медицинской реабилитации состояния реабилитационных возможностей организма. Показано, что у больных в возрастной группе 40-60 лет с низким реабилитационным потенциалом (ПАС≥0,3) проявления возрастного андрогендефицита наблюдаются в 82,7% случаев. У пациентов с удовлетворительным реабилитационным потенциалом (0≥ПАС<0,3) в 29,6%, с высоким реабилитационным потенциалом (-0,3≥ПАС<0) в 35,5% от числа наблюдаемых.

Впервые в практику восстановительной терапии больных возрастным андрогендефицитом на этапе медицинской реабилитации были включены методы стимуляции лимфатического дренажа и интерстициально-гуморального транспорта и доказана их эффективность.

Разработаны на патогенетической основе технологии медицинской реабилитации больных возрастным андрогендефицитом в зависимости от выраженности нарушений и сохранности реабилитационных возможностей организма.

Разработан оригинальный (авторский) способ дифференциальной диагностики эректильной дисфункции на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (патент на изобретение №21993 от 26.10.2009г.Kz).
Практическая значимость работы

Предложены дополнительные критерии для отбора пациентов на этап медицинской реабилитации – по сохранности функциональных резервов организма (пациенты с высоким или удовлетворительным реабилитационным потенциалом). При низком уровне функциональных резервов ожидаемая эффективность медицинской реабилитации очень невысока, что неоправданно как с медицинской, так и экономической позиции.

Для комплексной оценки репродуктивного здоровья и перспективности медицинской реабилитации выделены группы наиболее значимых критериев, к числу которых относится определение функциональных резервов организма (уровень реабилитационного потенциала), определение соматотипа и проведение психологического тестирования.

Предложены апробированные технологии немедикаментозной и комбинированной терапии возрастного андрогендефицита.

1. 
   Эффективность медицинской реабилитации больных с возрастным андрогендефицитом и нарушением функции репродуктивной системы в значительной степени зависит от сохранности общих биологических ресурсов организма, для оценки которых предложен к использованию показатель адаптационного соответствия (ПАС) – аналоговый показатель базовой (биологической) составляющей реабилитационного потенциала (РП) человека. Эффективность применения немедикаментозных технологий медицинской реабилитации доказана для пациентов с высоким уровнем РП (-0,3≥ПАС<0). При низком уровне РП (ПАС≥0,3) применение немедикаментозных технологий медицинской реабилитации не оказывает существенного влияния на уровень андрогенной недостаточности, при удовлетворительном значении РП (0≥ПАС<0,3)– применение немедикаментозных технологий усиливает эффективность заместительной терапии, но не обладает самостоятельным стимулирующим действием.
   
2. 
   Эффективность медицинской реабилитации пациентов с возрастным андрогендефицитом повышается при дифференцированном подходе к выбору индивидуального реабилитационного комплекса и режима. Достаточная клиническая эффективность у пациентов с низким уровнем РП отмечена только при назначении комбинированной терапии (реабилитационный комплекс+заместительная гормональная терапия). У пациентов с удовлетворительным РП в оценке эффективности дополнительным прогностическим критерием оказался соматотип, так в группе пациентов с эктоморфным соматотипом была эффективна медицинская реабилитация только на фоне заместительной терапии тестостероном. У пациентов с высоким и удовлетворительным уровнем РП с эндоморфным соматотипом достигнут клинически значимый уровень эффективности даже при отсутствии заместительной гормональной терапии, при этом включение средств стимуляции лимфатического дренажа позволяло достоверно улучшить результаты.
   
3. 
   Определение соматотипа пациента является прогностическим критерием, позволяющим выделить пациентов группы риска (эктоморфный тип) и обеспечить первичную профилактику андрогендефицитных состояний с применением комплексных немедикаментозных технологий медицинской реабилитации.
   
4. 
   Комплексные технологии немедикаментозных методов медицинской реабилитации пациентов с возрастным андрогендефицитом на основе патогенетических механизмов, должны опираться также на антропоморфные и метаболические особенности организма (соматотип), сохранность биологических ресурсов (показатель адаптационного соответствия).
   
5. 
   Возрастной андрогендефицит относится к группе хронических эндотоксикозов и включение в комплекс реабилитации средств стимуляции интерстициально-гуморального транспорта повышает эффективность медицинской реабилитации и улучшает реабилитационный прогноз.
   

Автором проведен аналитический обзор современной российской и зарубежной литературы по проблеме, осуществлен отбор и динамическое клиническое наблюдение пациентов. Проведена интерпретация и анализ полученных данных, включая статистический. Результаты представлены в виде диссертации.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы специалистов по медицинской реабилитации в санатории «Санаторий «Дорохово» (Московская область, Рузский район);

Основные положения диссертационного исследования используются в практике преподавания вопросов медицинской реабилитации на кафедрах: Урологии с курсом оперативной нефрологии Казахского Национального Медицинского Университета им. С.Д. Асфендиярова (Казахстан, Алматы), урологии с курсом андрологии Казахстанско-Российского Медицинского Университета (Казахстан, Алматы). Изданы методические рекомендации «Оценка эффективности и безопасности препарата Проскар при лечении ДГПЖ» 2010 г., «Оценка клинической эффективности препарата Импаза в лечении сексуальных дисфункций при ДГПЖ» 2010 г., «Применение препарата Омник-Окас в лечении ДГПЖ» 2010 г., утвержденные Министерством здравоохранения республики Казахстан.

Получен Инновационный Патент на изобретение №21993 от 26.10.2009 г. Комитет по правам интеллектуальной собственности Министерства юстиции Республики Казахстан «Способ дифференциальной диагностики эректильной дисфункции при доброкачественной гиперплазии предстательной железы».

Основные положения диссертации доложены на II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ (Москва, 2014); II Международном междисциплинарном конгрессе «Экология мозга: искусство взаимодействия с окружающей средой» (Москва, 2014); ХХХ-ом Конгрессе Всемирной Ассоциации урологов (КНР, Шанхай, 2009); Х конференции молодых ученых-медиков стран СНГ (Алматы, 2009); научно-практической конференции «Актуальные вопросы и развитие хирургической службы в регионах» (Казахстан, г. Кызылорда, 2009); на Конгрессе Европейской Ассоциации урологов (Италия, Милан,2013); на Пленуме урологов Казахстана «Мужское здоровье, качество жизни, междисциплинарный подход» (Казахстан, Алматы, 2013); на заседании научно-методической комиссии ФГБУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» (2014).

Основные результаты исследования и положения диссертации изложены в 20 научных публикациях, в том числе 12 публикаций в российских и зарубежных журналах, рекомендованных ВАК, 3 – учебно-методических пособие, 1 – монография, 1 – информационное письмо. Получен патент на изобретение.

ГЛАВА 1

ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Реабилитация как направление современной медицины, опирающееся на использование индивидуальных адаптационных возможностей организма, его функциональных резервов и особенностей личности в восстановлении и замещении поврежденных или утраченных функций организма, как ни одно другое направление отвечает задачам разработки персонифицированных подходов в системе оказания медицинской помощи [60,133,147]. Реабилитация позволяет обеспечить эффективное восстановление трудоспособности и максимально быстрое возвращение пациентов к привычному образу жизни. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет реабилитацию как «… совокупность мероприятий, призванных обеспечить лицам с нарушениями функций в результате болезней, травм и врожденных дефектов приспособление к новым условиям жизни в обществе, в котором они живут». А в статье 40 «Закона об охране здоровья граждан в Российской Федерации» (2011) реабилитация определена как «…комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося патологического процесса или обострения хронического патологического процесса в организме, а также на предупреждение, раннюю диагностику и коррекцию возможных нарушений функций поврежденных органов либо систем организма, предупреждение и снижение степени возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение работоспособности пациента и его социальную интеграцию в общество».

Полноценная функция репродуктивной системы – один из наиболее значимых факторов, обеспечивающих человеку, а в нашем исследовании речь идет о мужчине, комфортное существование. Любые нарушения в репродуктивной системе, обусловленные как первичным ее поражением, так и сопутствующей патологией, ухудшают качество жизни, способствуют формированию и прогрессированию психосоматических заболеваний и требуют медицинского вмешательства [2,22,196]. Возрастной андрогендефицит (аналог – возрастной гипогонадизм) состояние, которое возникает в зрелом возрасте связано с низким уровнем содержания тестостерона в крови и проявляется типичными клиническими симптомами [9,254,255,266]. Как все прочие хронические процессы, андрогенная недостаточность, требует постоянного наблюдения, коррекции и вторичной профилактики. Поэтому использование методов медицинской реабилитации в лечении андрогендефицитных состояний становится особенно актуальным [5,23,36,60,90].

1.1. Репродуктивная функция мужского организма в норме и патологии

1.1.1. Современные представления о значении тестостерона в контроле гуморально-метаболических процессов, возрастных изменений организма

Хорошо известно, что тестостерон, представляющий группу андрогенов – стероидных гормонов, вырабатываемых надпочечниками и яичками у мужчин, оказывает влияние на развитие вторичных половых признаком и влечение к противоположному полу, как у мужчин, так и у женщин и в течение всей жизни поддерживает фенотипические проявления мужского генотипа [208]. Однако, в последние годы мы все чаще анализируем последствия нарушений участия андрогенов в регуляции метаболических процессов организма [213,254_,269]. Помимо известных эффектов, например, действия на определённые гены, стимулирующие синтез ферментов ответственных за выработку белков мышечной ткани, в последние годы появились данные об участии андрогенов в регуляции жирового и углеводного обмена [182,186,205,₂₄₉]. С другой стороны метаболические нарушения и сопровождающиеся этими нарушениями заболевания тоже оказывают влияние на продукцию тестостерона [_185,161]. У больных сахарным диабетом на фоне инсулинорезистентности снижается продукция секстероидсвязывающего глобулина (СССГ), что приводит к снижение общего и свободного тестостерона [191,256]. Ожирение как фактор, способствующий развитию андрогендефицита, в последнее время также активно изучается и уже признан большинством исследователей. Доказано, что низкая концентрация биодоступного тестостерона связана со снижением тощей массы тела и мышечной массы [246,251].

Естественно было ожидать, что известные в гормональной регуляции механизмы «обратной связи» должны включаться и в этом случае. И действительно, опубликованы данные исследований, подтверждающих и обратную связь между уровнем тестостерона, инсулинорезистентностью и дислипидемией [173,207,209,211,212,214]. Это делает перспективным направлением исследований стимуляцию включения механизмов обратной связи через воздействие на мышечную и жировую ткань с применением немедикаментозных технологий.

Вообще, гормональная активность тестикул у мужчин проявляется как значимый фактор физического функционирования. Так, в Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ), одобренной для международного использования на 54 Всемирной ассамблее здравоохранения 22 мая 2001 года, функция гонад оценивается в разделе 5 (b570-b559) «Функции, относящиеся к метаболизму и эндокринной системе», и в разделе 6 (b610-b639) «Урогенитальные и репродуктивные функции» [13,22,57].

По нашему мнению, вполне могла быть оправдана оценка сохранности продуктивной деятельности гонад и в разделе 7 (b730-b749) «Функции мышечной системы», и в разделе 1 «Умственные функции», т.к. на сегодняшний день доказано влияние уровня тестостерона на мышечную силу, психоэмоциональные характеристики личности, качество сна и др.

Тестостерон – один из основных гормонов, связь которого с возрастными изменениями была установлена практически с момента его открытия и никаких сомнений не вызывала [97,142,148,162,256,265]. Достижениями современной медицины установлены особенности продукции андрогенов в различные возрастные периоды [217,236,264]. Уровень тестостерона, регулируемый гипоталамо-гипофозарной системой, резко возрастает в период пубертата, достигает максимума в 18 лет, и начитает снижаться с 50-55 лет (общий ТС) [38,40]. В упрощенном понимании для мужского организма снижение тестостерона признак старения. Хотя снижение уровня свободного биологически активного тестостерона начинается уже у мужчин в возрасте 30-35 лет со скоростью 1-2% в год. В физиологических условиях пусковым механизмом для снижения продукции общего тестостерона является недостаточная стимуляция его выработки гипоталамусом и гипофизом, увеличение связывания гормона с глобулином [163,179,215].

Вопрос о связи андрогендефицита и инсулинорезистентности на сегодняшний день не закрыт. Нам, конечно, импонирует точка зрения исследователей, которые описали связь между уровнем тестостерона, ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией [173,187,212]. Однако опубликованы и другие данные, авторы которых не обнаружили положительного эффекта на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом и гипогонадизмом, получавших тестостерон [169,200,207,220].

Нет однозначного мнения и по влиянию экзогенного тестостерона на состояние липидного обмена. Значительное снижение уровня холестерина было отмечено Kapoor D. et al. (2006) и в исследовании TIMES2stady [213,214]. В других исследованиях достоверных данных по улучшению показателей липидного обмена на фоне андрогензаместительной терапии не отмечено [173,200].

Тестостерон обладает и непосредственным влиянием на активность инсулина через сигнальные пути [215]. Получены предварительные данные, что ТС повышает уровень экспрессии GLUT4, а это приводит к повышению чувствительности рецепторов к инсулину и утилизация глюкозы может коррелировать с конверсией тестостерона в дигидротестостерон [174,238].

У больных сахарным диабетом распространенность андрогендефицита по данным разных авторов составляет до 70-75% и имеет более сложную структуру, т.к. помимо дефицита гормонов включает нарушение вегетативной регуляции и тканевую гипоксию.