Имени а. Л. Мясникова фгбу «российский кардиологический научно-производственный комплекс» мз РФ

14.01.13 – «Лучевая диагностика, лучевая терапия»

атеросклероза, д.м.н.

И.В. Сергиенко

Руководитель лаборатории

УЗ методов исследования сосудов,

д.м.н., профессор

Т.В. Балахонова

Москва, 2014 год

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующую позицию среди причин смерти во всех развитых странах. При этом смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) намного опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней. Смертность от ССЗ в мире по данным ВОЗ составляет около 30% от всех случаев смерти. На долю ИБС среди всех ССЗ приходится около 50%, что составляет 7 миллионов человек (WHO Global Report, 2005). Ситуация в России по меньшей мере соответствует этим показателям. В настоящее время ИБС страдает 15-17% взрослого населения России.

Для снижения смертности от ССЗ крайне важна их своевременная диагностика. Существует большое количество инструментальных и лабораторных методов выявления ИБС. Но, несмотря на это, около 50-70% больных, которые впервые перенесли инфаркт миокарда, до этого времени считали себя здоровыми людьми [1]. Драматизм ситуации заключается в том, что в арсенале кардиолога имеется достаточное количество медикаментозных средств, для предупреждения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. Однако своевременная оценка степени сердечно-сосудистого риска до сих пор является несовершенной. Критике подвергается используемая для этой цели шкала SCORE, в которой используются данные о возрасте, поле больного, уровне систолического артериального давления (АД) и общего холестерина, что является недостаточным, особенно в настоящее время, когда появилось большое количество новых тестов. В частности активно обсуждается вопрос о возможности включить в систему стратификации риска данные дуплексного сканирования сонных артерий для выявления атеросклеротических бляшек (АСБ). Более того, следует отметить, что к категории очень высокого риска относят больных со значимым симптомны м стенозом периферических артерий, выявление которых требует использования дуплексного сканирования.

Но не только наличие АСБ определяет прогноз возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Крайне важным является оценка состояния АСБ. Степень стеноза практически не влияет на исход заболевания – нестабильные АСБ имеют более тонкую фиброзную капсулу, что повышает вероятность её надрыва, образования тромба и окклюзии артерии.

Имеются ряд работ, в которых предполагается, что повышенный уровень липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2) в плазме крови непосредственно связан с риском развития ИБС и ишемического инсульта. Результаты этих исследований свидетельствуют, что Лп-ФЛА2 является независимым предиктором риска развития этих заболеваний [2, 3, 4].

Лп-ФЛА2 гидролизует фосфатидилхолин с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот, которые стимулируют развитие атеросклероза. Хотя с помощью некоторых маркеров воспаления можно прогнозировать возрастание риска развития ССО, Лп-ФЛА2 обладает ключевым отличием, являясь маркером специфического сосудистого воспаления, тогда как другие биомаркеры, например, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), отражают наличие системного воспаления. В настоящее время новым биомаркерам, таким, как Лп-ФЛА2, уделяется много внимания, что связано с возможностью их использования в качестве дополнения к традиционным факторам риска ССЗ.

Хотя появляется всё больше данных, что Лп-ФЛА2 принимает участие в развитии и дестабилизации АСБ, роль данного белка в формировании атеросклеротического поражения не до конца ясна. Так имеются работы, в которых изучалась возможность использования массы и активности Лп-ФЛА2 как предиктора развития ССО. Однако не ясно, какой из этих показателей имеет большую практическую значимость.

Отграничивающей точкой или клиническим порогом уровня Лп-ФЛА2 для принятия решения о переоценке степени риска для пациента было принято значение уровня Лп-ФЛА2, измеренного по массе более 210 нг/мл. Считается, что повышение уровня Лп-ФЛА2 выше этого значения является независимым фактором риска [5].

Однако нет данных о связи уровня Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклеротического поражения сонных и коронарных артерий. Также отсутствуют работы, в которых проводилось бы измерение уровня Лп-ФЛА2 у пациентов различных категорий риска. Кроме того, в настоящее время не установлено, какое измерение уровня Лп-ФЛА2 – по массе или по активности – имеет большую прогностическую ценность.

Цель:

Сопоставить уровень Лп-ФЛА2 у пациентов различных категорий риска сердечно-сосудистых осложнений и изучить взаимосвязь уровня массы и активности Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий.

1. 
   Изучить связь классических факторов риска с уровнем Лп-ФЛА2.
   
2. 
   Изучить взаимосвязь между уровнем Лп-ФЛА2 и категориями риска сердечно-сосудистых осложнений.
   
3. 
   Сопоставить показатели массы и активности Лп-ФЛА2 с наличием и выраженностью атеросклероза сонных артерий.
   
4. 
   Выяснить, какой из показателей – масса или активность Лп-ФЛА2 - в большей степени сопряжены с категорией риска и выраженностью атеросклероза сонных артерий.
   

Впервые показана взаимосвязь между уровнем Лп-ФЛА2 с категориями риска ССЗ и выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий в обследуемой популяции: у больных категорий очень высокого, высокого и умеренного риска уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у пациентов низкого риска. Продемонстрировано, что концентрация Лп-ФЛА2 (измеренная по активности) зависит от количества АСБ, максимального и суммарного процента стеноза.

Поскольку показано, что активность Лп-ФЛА2 в большей степени ассоциируется с атеросклеротическим поражением сонных артерий, чем масса, то для стратификации риска предпочтительнее использовать активность Лп-ФЛА2. У пациентов, находящихся на терапии статинами, уровень Лп-ФЛА2 понижен, поэтому нецелесообразно применять его для стратификации риска.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности инструментальных методов в выявлении нестабильных АСБ.

В настоящее время имеющиеся в арсенале кардиолога лабораторные и инструментальные методы позволяют выявлять АСБ. Однако различать стабильные и нестабильные АСБ без использования сложных инвазивных методов в настоящее время невозможно. Нестабильные АСБ характеризуются увеличением воспалительного инфильтрата (в основном, образуемого моноцитами/макрофагами, некоторыми Т-клетками и нейтрофилами). После поглощения модифицированных липопротеины низкой плотности (ЛНП) макрофаги превращаются в пенистые клетки и высвобождают воспалительные цитокины и протеазы, которые истончают фиброзную капсулу [6,7]. Нагруженные липидами пенистые клетки, в конце концов, гибнут, что приводит к росту некротического ядра. Принимая во внимание воспаление как центральный патогенетический аспект нестабильности бляшки, были идентифицированы циркулирующие воспалительные биомаркеры нестабильных АСБ. Они дают ценную диагностическую и прогностическую информацию [8]. Тем не менее, они не обеспечивают понимания анатомической локализации нестабильной бляшки. Поэтому необходима своевременная диагностика нестабильной АСБ, поскольку ангиографические и патологоанатомические исследования демонстрируют, что коронарные артерии часто подвергаются острой окклюзии без ограничивающих ток крови стенозов [9,10]. Эти данные предполагают, что именно биологические характеристики АСБ, а не степень сужения просвета определяют риск коронарной окклюзии. Рентгеновская коронарная ангиография визуализирует только коронарный просвет и дает минимум структурной и информации о сосудистой стенке. Визуализация АСБ с высоким разрешением, давая информацию о состоянии критических очагов поражения, может выявить пациентов с риском развития острого коронарного синдрома (ОКС). В обзорах литературы описываются методы выявления нестабильных АСБ. Условно их можно разделить на инструментальные и лабораторные [11-13]. К инструментальным методам относят мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ), опто-когерентную томографию (ОКТ). К лабораторным методам относят определение вчСРБ, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезии. Среди инструментальных методов наиболее востребованным и изученным является дуплексное сканирование артерий. Среди лабораторных методов многообещающим является определение уровня Лп-ФЛА2.

1. 
   Дуплексное сканирование сонных артерий
   

Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных сосудов с успехом применяют для выявления АСБ, скрининга для терапевтических, хирургических и катетерных вмешательств и мониторинга пораженных артерий. Ультразвуковое исследование обладает рядом бесспорных преимуществ по сравнению с другими методами диагностики. К ним относятся: отсутствие лучевой нагрузки на пациента, возможность осмотра в динамике и высокая информативность. Использование портативных приборов с наличием доплеровского режима позволяет провести исследование непосредственно у постели больного. Это важно для выявления тромбов, определения их локализации, оценки коллатерального кровоснабжения и мониторинга за процессами реканализации или развития повторной окклюзии. Кроме того, с помощью дуплексного сканирования сонных артерий возможно раннее обнаружение патологии, оценка ее гемодинамической значимости для мозгового кровообращения [15].

Описание качественных характеристик АСБ должно отражать ее структуру (гомогенная, гетерогенная); ультразвуковую плотность (мягкая, средней плотности, плотная, кальцинированная); состояние поверхности (гладкая, шероховатая, изъязвленная); наличие осложнений (кровоизлияние, наличие пристеночного тромба). Количественный анализ АСБ включает ее протяженность и степень редукции просвета (процент стеноза). Существует два способа измерения процента стеноза: по диаметру и по площади поперечного сечения.

Процент стеноза, определяемый по площади, является более информативным, поскольку максимально полно учитывает геометрию бляшки. Как правило, процент стеноза, рассчитанный по площади поперечного сечения, превышает процент стеноза, рассчитанный по диаметру, на 10-20%. Допплеровская диагностика каротидных стенозов путем регистрации скоростей кровотока фокусируется на трех участках: престенотическом, на участке самого стеноза и на постстенотическом участке. При увеличении скорости над стенозом более чем в 2 раза по сравнению с престенотическим или постстенотическим участком, говорят о наличии локального гемодинамического сдвига, что свидетельствует о гемодинамически значимом стенозе. При развитии стеноза сначала увеличивается пиковая систолическая скорость кровотока, поэтому она является величиной измерения тяжести стеноза. Пограничное значение пиковой скорости кровотока для взрослых – 130 см/с. Достижение этого значения обязывает предпринять дополнительные усилия для исключения стенотического поражения артерии. На скорость кровотока в сонных артериях влияет множество факторов, которые либо невозможно учесть, либо не учитываются традиционно: величина артериального давления, наличие аритмии, сопутствующая сердечная недостаточность и пороки сердца, патологическая извитость сосудов и т.д. Поэтому точность определения степени стенозирования с помощью допплеровских методов значительно уступает В-режиму [16].

Визуализация атеросклеротического поражения при помощи дуплексного сканирования позволяет достаточно точно оценить размер АСБ и выраженность стеноза артерии, но не всегда дает четкие представления о степени стабильности АСБ. Сегодня разработаны системы оценки, позволяющие выявлять нестабильные бляшки, ориентируясь на эхогенность и плавность контуров атеромы. Наиболее опасными представляются гетерогенные бляшки с тонкой покрышкой, с низкой эхогенностью и неровными контурами, что может указывать на изъязвление атеромы [17]. Своевременная диагностика важна, так как вовремя принятые меры позволяют существенно снизить риск развития осложнений [18].

Связь атеросклероза сонных артерий изучалась в ряде работ. Ещё в 2011 году в большом исследовании с включением 102 больных с гиперхолестеринемией и 102 здоровых добровольцев показано, что у больных с атеросклерозом сонных артерий уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у здоровых лиц [19]. Это подтверждается и недавно выполненными работами. На 118 пациентах с метаболическим синдромом показано, что уровень Лп-ФЛА2 у пациентов с наличием АСБ выше, чем у пациентов с интактными сонными артериями [20].

Более того, имеются данные о том, экспрессия Лп-ФЛА2 в нестабильных АСБ сонных артерий выше, чем в стабильных. В журнале STROKE, 2007 г. опубликована статья, в которой описаны результаты изучения АСБ, полученных при эндартериоэктомии из сонных артерий у 167 пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики. У пациентов с клинической симптоматикой экспрессия Лп-ФЛА2 была значительно выше, (1.66 и 1.14, соответственно. P<0.05) [21]. Работа американских кардиологов показала не только наличие связи уровня Лп-ФЛА2 с атеросклерозом сонных артерий, но выявила, что имеется взаимосвязь Лп-ФЛА2 с окисленными ЛНП, однако их соотношение различается в АСБ и в плазме крове [22]. Интересные данные получены французскими кардиологами после обследования 494 пациентов, которым была выполнена коронарография. Показано, что у больных с атеросклерозом коронарных артерий уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у лиц с интактными артериями, а также, выявлена закономерность - чем более выраженное поражение коронарного русла обнаруживалось, тем более высоким был уровень Лп-ФЛА2 в плазме крови (измеренный по массе). Однако такая взаимосвязь определялась после исключения из анализы пациентов, принимающих статины. В этой же работе продемонстрирована корреляция уровня Лп-ФЛА2 с показателями липидного спектра, с индексом массы тела [23]. Следует отметить, что у пожилых пациентов возможно нет связи уровня Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклероза сонных артерий. Это показано в Шведском исследовании PIVUS. Исследование выполнено у 1016 жителей Uppsala, которым исполнилось 70 лет. Показано, что с выраженностью атеросклероза сонных артерий связан уровень секреторной, но не липопротеин-ассоциированной форсфолипазы [24]. Это подтверждают данные об уровне Лп-ФЛА2 у лиц старшего возраста, которые были получены в работе американских кардиологов [25].

Среди способов анатомической визуализации наиболее перспективными представляются МСКТ и МРТ, учитывая их неинвазивный характер. В то же время МРТ дает превосходное контрастирование мягких тканей и лучшее разрешение, МСКТ предлагает гораздо более короткое время сканирования. Инвазивные подходы ВСУЗИ и ОКТ предлагают превосходное пространственное разрешение. Сочетание анатомической и функциональной визуализации при помощи гибридных техник, например ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ, по-видимому, является особенно привлекательным. Среди них целевая визуализация, определяющая воспаление, является наиболее перспективной для идентификации нестабильных АСБ за счет определения макрофагов и других механизмов, вовлеченных в нестабильность АСБ, таких как молекулы адгезии, протеазы и компоненты матрикса. Но в настоящее время наиболее доступным для использования в клинической практике является дуплексное сканирование.

Атеросклероз имеет сложную мультифакторную патофизиологию. Считается, что воспаление в сосудистой стенке играет основную роль в инициации, прогрессировании и изменениях на поздних этапах атеросклероза. Особенно важно, что воспаление играет ключевую роль в дестабилизации и, в конечном итоге, разрыве АСБ. Патологоанатомические исследования показывают наличие в месте разрыва или поверхностного эрозирования (наиболее часто в плечевой зоне капсулы АСБ) многочисленных воспалительных клеток, таких как макрофаги моноцитарного происхождения и Т-лимфоциты [26]. Этим морфологическим особенностям предшествует дисфункция активированных эндотелиальных клеток, вырабатывающих молекулы адгезии, взаимодействующие с воспалительными клетками. Способность макрофагов моноцитарного происхождения секретировать различные цитокины, хемокины, факторы роста и дезинтегрины приводит к активации и пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению очага поражения и, в конце концов, к потере прочности нестабильной АСБ вследствие деградации матрикса ее фиброзной капсулы [26]. Тем не менее, атеросклероз и его клинические осложнения характеризуются не только местным воспалительным ответом. Последние проспективные исследования показали, что некоторые молекулярные провоспалительные биомаркеры, маркеры дестабилизации и разрыва АСБ, могут использоваться в прогнозировании ССО не только у практически здоровых субъектов, но и у пациентов с ОКС [27]. Определение некоторых из этих биомаркеров дает важную прогностическую информацию, независящую от традиционных факторов риска. Следовательно, крайне важен поиск потенциальных биомаркеров, использование которых позволит обнаруживать нестабильные АСБ, правильно оценивать категорию риска и проводить адекватное лечение.

Патогенетическая роль С-реактивного белка (СРБ) в нестабильности АСБ подтверждена в ряде работ [28]. Показано, что более высокие концентрации СРБ имеют выраженную корреляцию с повышенным числом фиброатером с тонкой капсулой. Изначально СРБ рассматривался как «маркёр» атеросклеротического процесса. Однако позднее были полученные данные, позволяющие предположить, что СРБ может иметь прямое провоспалительное действие и способствовать инициации и прогрессированию атеросклеротических повреждений. Среди возможных эффектов СРБ: активация и хемоаттракция циркулирующих моноцитов, потенцирование эндотелиальной дисфункции, индукция протромботического состояния, повышение выброса цитокинов, активация системы комплемента, участие в ремоделировании внеклеточного матрикса, а также воздействие на липиды [29]. Однако результаты экспериментальных работ в отношении проатерогенного действия СРБ противоречивы [29], что может говорить о преувеличении прямого влияния СРБ на сосудистую систему. В настоящее время убедительно показано, что СРБ является предиктором риска развития сердечно-сосудистых событий как у практически здоровых лиц, так и у пациентов со стабильной стенокардией, ОКС, перенесенным ИМ, метаболическим синдромом [30].

ИЛ-6 способен стимулировать секрецию макрофагами моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), а также участвует в пролиферации ГМК [31]. Кроме того, эндотелиальные клетки, стимулируемые ИЛ-6, экспрессируют молекулу внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) [31]. Большое количество ИЛ-6 было обнаружено в АСБ человека, особенно в плечевой области стабильных и нестабильных АСБ [32]. Прогностическое значение плазменных концентраций ИЛ-6 было изучено в различных клинических и эпидемиологических исследованиях. У пациентов с нестабильной стенокардией повышенные уровни ИЛ-6 через 48 часов после поступления ассоциировались с повышенной госпитальной заболеваемостью и смертностью [33]. В исследовании FRISC-II (Fast Revascularization During Instability in Coronary Artery Disease) показано, что пациенты с ОКС без подъема сегмента ST и высоким уровнем ИЛ-6 могут получить наибольшую пользу от стратегии раннего инвазивного лечения [34]. Кроме того, несколько проспективных исследований последовательно показали, что исходные уровни ИЛ-6 являются мощным предиктором конечных точек будущих сердечно-сосудистых событий у практически здоровых субъектов в общей популяции, не обнаруживающих симптомы заболевания [35, 36]. Однако пока все же нет убедительных данных, которые позволили бы включить ИЛ-6 в систему стратификации риска.

Данные о возможности использования интерлейкина 18 (ИЛ-18) в качестве биомаркёра у пациентов с ИБС противоречивы. Результаты крупного проспективного исследования, проведенного с участием 1229 пациентов с ИБС показали, что исходно повышенный уровень ИЛ-18 явился независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти за 3,9 лет наблюдения, однако при оценке через 5,9 лет концентрация ИЛ-18 уже не была прогностически значима [37]. Повышенный уровень ИЛ-18 не показал убедительной прогностической значимости в возникновении сердечно-сосудистых событий у практически здоровых лиц по данным двух клинических исследований PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) и MONICA/KORA Augsburg (MONICA/KORA Augsburg case-cohort study) [38, 39]. В настоящее время ИЛ-18 может лишь рассматриваться как дополнительный предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов категории высокого и очень высокого риска.

Возможность использования миелопероксидазы (МПО) как прогностического маркера сердечно-сосудистых событий показана у больных с ОКС. В исследовании CAPTURE (c7E3 Fab Anti-Platelet Therapy in Unstable Refractory Angina), в котором участвовало 1090 больных с ОКС, высокий уровень МПО говорил о повышенном риске нежелательных сердечно-сосудистых событий, более выраженном у пациентов без некроза миокарда [40]. Среди пациентов с болью в грудной клетке однократное измерение МПО при поступлении независимо прогнозировало наличие острого ИМ [41]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для определения ценности МПО как маркера.

MMP в высокой степени экспрессируются в зонах АСБ, богатых макрофагами, особенно в плечевой зоне капсулы [42], что может способствовать ослаблению фиброзной капсулы и последующей дестабилизации атеросклеротического дефекта. Несколько перекрестных исследований продемонстрировали значительно повышенные концентрации MMP у пациентов с ОКС по сравнению со здоровыми добровольцами [43]. Тем не менее, на данный момент только одно проспективное исследование, проведенное с участием 1227 пациентов с ИБС, показало, что исходно повышенные концентрации MMP-9 ассоциируются с риском сердечно-сосудистой смерти [44]. Таким образом, MMP несомненно играют важную роль в дестабилизации АСБ, однако требуются дальнейшие исследования, чтобы доказать или опровергнуть их клиническую пригодность для оценки риска.

Возможность использования плацентарного фактора роста (PlGF) в качестве маркёра нестабильной АСБ изучалась в исследовании CAPTURE [45]. У больных, доставленных в отделение неотложной терапии с болью в грудной клетке, повышенный уровень PlGF также говорил о риске развития сердечно-сосудистых событий. При отсутствии повышения уровней 3-х маркеров (тропонин T, sCD40L и PlGF) риск был низкий. Кроме того, когда период последующего наблюдения в исследовании CAPTURE был расширен с 1 до 48 месяцев, повышенные концентрации PlGF остались мощным и независимым предиктором развития смертельного исхода и суммарной конечной точки (смерть либо ИМ) [46]. Тем не менее, на данный момент времени база данных все еще слишком ограничена, чтобы давать рекомендации относительно его клинической применимости как маркера риска.

Показано, что sCD40L ассоциирован с наличием липидного ядра в АСБ по данным МРТ высокого разрешения у пациентов с каротидной атеромой, определяя, таким образом, поражения высокого риска [47]. Повышение концентрации sCD40L наблюдали у пациентов с ОКС в исследовании CAPTURE, что было связано с повышенным риском смерти и нефатального ИМ [48].

Поскольку определение традиционных биохимических и иммунологических показателей недостаточно для предсказания возникновения сердечно-сосудистых осложнений [49, 50] большой интерес вызывает изучение новых воспалительных протеинов, занимающих важное место в патогенезе возникновения нестабильности АСБ [51]. Один из таких белков - липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2 – Лп-ФЛА2, которая может являться потенциальным маркёров нестабильности АСБ [2]. Этот энзим относится к семейству фосфолипазы А₂ и продуцируется моноцитами, тучными клетками, клетками Купфера и Т-лимфоцитами [52]. В плазме 80% Лп-ФЛА2 связано с ЛНП, оставшиеся 20% связаны с липопротеином высокой плотности (ЛВП) и липопротеинами очень низкой плотности [3]. Лп-ФЛА2 играет важную роль в гидролизе окисленных ЛНП, что ведёт к образованию лизофосфотидилхолина, который является медиатором воспаления и проатерогенным фактором [51]. Лизофосфотидилхолин – сильный хемоатрактант для макрофагов и Т лимфоцитов, он индуцирует миграцию гладкомышечных клеток, нарушает функцию эндотелия и стимулирует экспрессию молекул адгезии и цитокинов [4, 53]. Однако следует отметить, что имеется ряд исследований, в которых описывается противовоспалительная роль Лп-ФЛА2 [54-56]. В данных работах говориться, что Лп-ФЛА2 обладает способностью гидролизировать факторы, активирующие тромбоциты [57]. Также есть мнение, что Лп-ФЛА2 может обладать антиатерогенным эффектом в тех случаях, когда повышен одновременно её уровень и уровень ЛПВ, данная работа являлась экспериментальной [58].

Следует отличать Лп-ФЛА2 от секреторной фосфолипазы (sPLA₂). sPLA₂ это другой энзим из семейства фосфолипаз. Он также рассматривался как предиктор ИБС. sPLA₂ является белком острой фазы, активность которого регулируется воспалительными маркёрами. В отличие от Лп-ФЛА2 его уровень коррелирует с уровнем С-реактивного белка. Определение sPLA₂ не нашло широкого распространения в клинической практике, объяснением этого служит его низкая специфичность, хотя исследования продолжаются [57,59].

Связь Лп-ФЛА2 и атеросклероза изучалась в экспериментальных работах. Так Hakkinen с соавторами продемонстрировали, что у кроликов с атеросклеротическим поражением увеличена концентрация Лп-ФЛА2 в плазме [60]. Исследования на мышах показали, что увеличение концентрации Лп-ФЛА2 и apoB100 в плазме крови ведёт к усилению процессов атерогенеза [61]. В этой же работе показано, что уровень Лп-ФЛА2 возрастает после моделирования воспалительного процесса у мышей [62].

Имеется ряд крупных эпидемиологических исследований, в которых изучалась связь возникновения сердечно-сосудистых осложнений с уровнем Лп-ФЛА2. Результаты этих исследований не всегда однозначны.

В зарубежных источниках встречаются публикации, касающиеся оценки концентрации Лп-ФЛА2 у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Проведена оценка связи уровня Лп-ФЛА2 cо смертностью у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), роли в стратификации риска. При обследовании 646 пациентов с СН, 51% которых составляли женщины (средний возраст - 76 лет), показала прямую связь уровня Лп-ФЛА2 с мужским полом и уровнем холестерина ЛНП, и обратная - с применением статинов и сахарным диабетом. За весь период наблюдения (21 месяц) умерло 213 пациентов. Повышенный уровень Лп-ФЛА2 ассоциировался с высоким риском смертности. Эта связь менялась в зависимости от возраста, особенно чётко она прослеживалась у пациентов моложе 80 лет [63].

При анализе связи Лп-ФЛА2 с коронарным и аортальным атеросклерозом у 2171 пациента в большом популяционном исследовании (Dallas Heart Study) выявлено, что масса (но не активность) Лп-ФЛА2 был выше у пациентов обоих полов, если у них был диагностирован коронарный кальциноз. Уровень и активность ЛП-ФЛА2 были выше, а толщина аортальной стенки больше у женщин с атеросклеротическим поражением аорты. После корректирования традиционных факторов риска и нормализации уровня СРБ уровень и активность Лп-ФЛА2 не были ассоциированы с атеросклеротическим поражением брюшной аорты или увеличением толщины аортальной стенки у пациентов обоих полов. В то же время уровень Лп-ФЛА2 у мужчин умеренно ассоциировался с коронарным кальцинозом. Данные исследования позволяют предполагать, что Лп-ФЛА2 влияет на клиническую картину, не столько стимулируя атерогенез, сколько вызывая нестабильность АСБ [64].

557 мужчин и 500 женщин, средний возраст которых составлял 72 года, наблюдались на протяжении 26 лет в The Rancho Bernardo Study. У 228 из них отмечались сердечно-сосудистые события, из которых 38% были фатальными. Повышенный уровень Лп-ФЛА2 значительно увеличивал точность стратификации риска по сравнению с традиционными факторами риска. Авторы акцентировали внимание на этом результате, так как уровень холестерина (ХС) ЛНП не прогнозирует развитие ИБС или инсульта у пожилых пациентов [65].

Raichlin с соавторами полагают, что, зная концентрацию Лп-ФЛА2, можно судить об объёме АСБ. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, через 5 лет уровень Лп-ФЛА2 в крови составлял 219±65 нг/мл и положительно коррелировал со средним объёмом АСБ и отрицательно - с просветом сосуда [66]. В работе S.J. Robins с соавторами впервые оценивалась прогностическая значимость Лп-ФЛА2 при отсутствии повышенного уровня ХС ЛНП (менее 3.0 ммоль/л) в популяции больных с низким ХС ЛВП (менее 0.8 ммоль/л). Уровень Лп-ФЛА2 был измерен исходно и на фоне 6-ти месячного лечения гемфиброзилом у 1451 пациента. В тех случаях, когда уровень Лп-ФЛА2 находился в верхнем квартиле, также отмечался наиболее высокий уровень ХС ЛНП и наиболее низкий уровень ХС ЛВП (p < 0.0001), что сопровождалось увеличением частоты развития ИМ, инсульт и смерть от ИБС (p=0.03). Cox анализ показал, что увеличение концентрации Лп-ФЛА2 на 1 стандартное отклонение ведёт к увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (HR 1.17 95% CI 1.04 to 1.32). Несмотря на умеренное снижение уровня Лп-ФЛА2 на фоне лечения гемфиброзилом, при более высоком исходном уровне данного показателя отмечалось достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [67].

Проведено исследование связи Лп-ФЛА2 и ишемического инсульта у пожилых женщин. Был оценен риск развития инсульта при повышенном уровне Лп-ФЛА2 и при назначении гормональных препаратов. Среди тех, кто исходно не получал гормональную терапию при повышенном уровне СРБ и Лп-ФЛА2 отмечалось увеличение числа инсультов более чем в 2 раза по сравнению с теми пациентками, у кого уровень обоих этих биомаркеров не был повышен. Пациентки, получающие гормональную заместительную терапию, имели более низкий уровень Лп-ФЛА2. Эти результаты не противоречат результатам проведенных ранее исследований, которые показали снижение Лп-ФЛА2 при терапии эстрогенами [68].

Повышение уровня Лп-ФЛА2 может с высокой вероятностью прогнозировать развитие комбинированных сердечно-сосудистых событий, особенно на фоне метаболического синдрома. В исследовании A Population-Bazed Cohort Study был изучен риск развития независимых друг от друга случаев острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ИБС за 10-летний период наблюдения. В исследование включили 347 пациентов. За время наблюдения у 195 была диагностирована ИБС и у 152 – ОНМК. В нижнем терциле концентрации Лп-ФЛА2 относительный риск развития ИБС и ишемического инсульта составил 0,95 (0,65-1,40) и 1,92 (1,20-3,10) соответственно. Полученные данные позволили сделать вывод, что повышение массы и активности Лп-ФЛА2, независимо от установленных факторов риска, тесно связано с развитием ишемических инсультов. При нормализации уровня липидов в крови не отмечалось связи между повышением уровня Лп-ФЛА2 и случаями развития ИБС. Это может быть связано с тем, что у пациентов, наблюдавшихся в данном исследовании, уровень ХС ЛНП был относительно высокий (средний уровень ХС ЛНП составлял 4.5 ммоль/л). Прогнозировать развитие ОНМК при повышении ХС ЛНП с той же высокой долей вероятности, как в случае развития ИБС, нельзя, т.к. уровень ХС ЛНП является предиктором развития ИБС, но не инсультов. При этом повышенный уровень ХС ЛНП не может снизить прогностическую ценность увеличения уровня Лп-ФЛА2 при оценке риска развития ОНМК [69].

По результатам 10-летнего проспективного исследования был проведен анализ риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечная смерть, инфаркт миокарда, инсульт, ТЭЛА) у пациентов 40-79 лет. Высокий риск развития сердечной смерти, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) отмечен при уровне Лп-ФЛА2 в верхнем терцеле (95% при доверительном интервале 1,1-1,4), p=0,008. Таким образом, если уровень Лп-ФЛА2 находился в верхнем терцеле, то он выступал в качестве дополнительного фактора риска [70].

В исследовании A Multi-Marker Approach: The North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-ll (NOBIS-II) наблюдали 429 пациентов с острым коронарным синдромом. В течение 7 часов от появления симптомов у этих пациентов определяли в крови уровень ряда биомаркеров: тропонина, NTproBNP и Лп-ФЛА2. Затем в течение последующих 42-х дней изучали связь уровней этих биомаркеров с развитием у пациента больших неблагоприятных коронарных событий. Все три биомаркёра были важными и независимыми предикторами коронарных событий. Изменение уровня ВчСРБ не имело прогностической ценности. У 56 пациентов с отрицательным тестом на определение тропонина, умеренно повышенным показателем NTproBNP и уровнем Лп-ФЛА2 >210 нг/мл были зарегистрированы большие неблагоприятные события, а относительный риск их развития составил 2,6 (1,1-6,6).

В исследовании The Malmo Diet and Cancer Study наблюдали 4480 пациентов без сахарного диабета. За 10-летний период наблюдения был зафиксирован 261 случай развития сердечно-сосудистых заболеваний. Высокий уровень Лп-ФЛА2 и наличие метаболического синдрома были дополнительными прогностическими факторами развития сердечно-сосудистых событий у этих пациентов. Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют рекомендовать определение уровня Лп-ФЛА2 для прогнозирования сердечно-сосудистого риска у пациентов с метаболическим синдромом, относящихся к группе умеренного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [71].

В 2007 году был опубликован мета-анализ результатов исследований [72]. Было проанализировано 119 статей и абстрактов. Во всех статьях учитывалось наличие традиционных факторов риска – пол, возраст, курение, систолическое АД, диабет, индекс массы тела, уровень холестерина ЛНП и ЛВП, уровень СРБ. Данный мета-анализ продемонстрировал чёткую связь между уровнем Лп-ФЛА2 риском развития ИБС. Оценка соотношения шансов позволила объяснить несоответствия в результатах исследований. Противоречивые данные (отсутствие связи уровня Лп-ФЛА2 и риска развития осложнений), полученные в работе Blake с соавторами можно объяснить малым количеством пациентов и преобладанием в выборке женщин среднего возраста, принимающих гормональные препараты. Ballantyne с соавторами оценили большую популяцию пациентов, но выраженная корреляция уровня Лп-ФЛА2 и риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний была найдена только в подгруппе с низким уровнем холестерина ЛНП (менее 3.4 ммоль/л).

Исследования, в которых оценивалась роль Лп-ФЛА2 как фактора, влияющего на стратификацию риска приведены в таблице 1.

Имеются и более поздние публикации, касающиеся крупных исследований биохимических маркёров, влияющих на стратификацию риск. Так в журнале JAMA (2012 г.), опубликованы результаты исследования, в котором оценивалась возможность использовать аполипопротеин В100, аполипопротеин А1, Лп(а) и Лп-ФЛА2 для уточнения риска сердечно-сосудистых осложнений (в качестве прогностического фактора наряду с показателями липидного профиля) [73]. Были проанализированы данные 165 544 пациентов без наличия ИБС, которые были обследованы в 37 исследованиях с 1968 по 2007 годы. Медиана наблюдения составила 10.4 года, за это время произошло 15126 неблагоприятных сердечно-сосудистых события. Использование данных биомаркёров положительно повлияло на дискриминационную модель, изменения С-индекса составило: для комбинации аполипопротеина И 100 и А1 - 0.0006 (95% CI, 0.0002-0.0009), для Лп(а) - 0.0016 (95% CI, 0.0009-0.0023), для Лп-ФЛА2 - 0.0018 (95% CI, 0.0010-0.0026). Улучшение реклассификации составило менее 1% для каждого из вышеупомянутых показателя. Например, исходно 100 000 пациентов в возрасте старше 40 лет попали в категорию умеренного риска. У 4.1% из них использование Лп-ФЛА2 привело к реклассификации риска. Это привело к коррекции терапии у них, в частности ряду пациентов были назначены статины. Авторы делают вывод, что использование изучаемых биохимических показателей приводит к слабому улучшению стратификации риска.

Традиционные факторы риска позволяют прогнозировать течение заболевания у многих, но не у всех больных. У 10-20% больных с ИБС факторы риска отсутствуют, в 35% случаев у умерших больных с ИБС уровень холестерина ЛНП при ретроспективной оценке оказался менее 5.2 ммоль/л [74, 75]. Методы стратификации риска, которые используются в настоящее время (Фрамингемская шкала, SCORE) не позволяют точно определить, у кого пациента и когда разовьётся какое-либо осложнение.

Предварительная оценка уровня сердечно-сосудистого риска проводится по шкале SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) и определяет, к какой категории риска относится пациент. В случае наличия ИБС эта шкала не используется, в случае наличия сахарного диабета полученное значение умножается на 5 для женщин и на 3 для мужчин. Настоящая шкала применяется в странах с высоким уровнем смертности от ССЗ (куда относится и Россия) и включает в себя оценку следующих факторов: возраст, пол, курение, уровни систолического АД и общего холестерина. Шкала SCORE позволяет определить не только вероятность смертельного события, но и оценить общий риск развития ИБС, исходя из того, что для мужчин риск развития ИБС примерно в три раза выше, чем риск развития смертельного исхода от ССЗ. Например, риск, оцениваемый в 5% смертельного исхода по шкале SCORE, трансформируется в риск развития ИБС путем умножения на 3, то есть составит 15%; этот коэффициент у женщин равен 4 [76].

Воспаление играет большую роль в развитии таких исходов ИБС, как острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, внезапная смерть, нестабильная стенокардия, инсульт. Как известно, новый фактор риска должен удовлетворять следующим требованиям [77]:

1. Простота и достоверность измерения. Наличие референсных значений нормы.

2. Параметр должен быть независимым фактором риска больших осложнений ИБС.

3. Параметр должен обладать способностью увеличивать величину риска при внесении в систему стратификации.

4. Изменение тактики лечения у пациентов с измененной величиной риска должно сопровождаться снижением у них осложнений.

5. Если 2 или более факторов риска имеют равную прогностическую значимость выбор в пользу какого-либо должен проводиться с учетом факторов простоты, доступности, стоимости и безопасности.

Лп-ФЛА2 отвечает большинству из этих критериев, поэтому её можно рассматривать в качестве фактора сердечно-сосудистого риска.
Медикаментозное снижение уровня Лп-ФЛА2

В связи с установленной связью между повышенным уровнем Лп-ФЛА2 и ростом риска сердечно-сосудистых осложнений в настоящее время активно изучается эффективность снижения данного маркёра. Информация о том, что гиполипидемические препараты, в частности статины, снижают уровень Лп-ФЛА2 (определённый как по массе, так и по активности), говорит о том, что Лп-ФЛА2 можно рассматривать как мишень для действия терапии с целью подавления процессов воспаления и стабилизации АСБ [78].