«Факторы коронарного ангиогенеза и влияние на них различных методов лечения у больных ишемической болезнью сердца» 14. 01. 05 кардиология

Сергиенко Игорь Владимирович

14. 01. 05 – кардиология

Москва – 2009

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, ФГУ РКНПК МЗиСР РФ

Научный консультант: Академик РАМН, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор БЕЛЕНКОВ Юрий Никитич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Коновалов Геннадий Александрович Доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Мартынов Анатолий Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗиСР РФ.

Защита состоится 17 марта 2010года в 13³⁰ часов на заседании диссертационного совета ФГУ РКНПК МЗиСР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗиСР РФ.

Автореферат разослан «___» _____ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной кардиологии остается неуклонный рост больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [Чазов Е.И., 2008], что обуславливает высокую смертность несмотря на принципиальные революционные изменения диагностической и лечебной стратегии [Чазов Е.И., 2007, Беленков Ю.Н., 2008]. В России доля ИБС в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет у мужчин 56,6% у женщин – 40,4% [Беленков Ю.Н., 2003].

Стандартные методы лечения, включая медикаментозные, эндоваскулярные и хирургические, имеют известные ограничения, а лекарственная терапия во многих случаях оказывается недостаточно эффективной [Беленков Ю.Н., 2008].

Роль коронарного ангиогенеза в течение ИБС неоднозначна. С одной стороны, коллатеральное кровоснабжение миокарда помогает сохранить жизнеспособность и функцию сердечной мышцы. С другой стороны, появляется опасность неоваскуляризации атеросклеротической бляшки, приводящей к её дестабилизации и разрыву [Virmani R et al., 2005]. Поэтому требует дальнейшего изучения роль ангиогенеза у больных ИБС [Moreno PR et al., 2006].

Ангиогенез представляет собой комплекс тонко регулируемых каскадных реакций, в которые вовлечено большое количество факторов роста. В результате ангиогенеза происходит пролиферация эндотелиальных клеток в новую сосудистую сеть [Purushothaman KR et al., 2006]. Ангиогенез активируется ишемией или воспалением, но вновь возникшие капилляры могут восстанавливать эффективную перфузию лишь в незначительном объёме. Развитие коллатерального кровообращения при наличии хронической недостаточности коронарного кровоснабжения является результатом артериогенеза, комплексного процесса, вовлекающего большое количество разных типов клеток и факторов роста [Annex BH. et al., 2005]. Формирование больших сосудов с хорошо развитой медией в результате артериогенеза и «сосудогенеза» способствует восстановлению эффективной перфузии в должном объёме и является целью терапевтического ангиогенеза. Взаимодействие между этими факторами и их участие в процессе ангиогенеза нельзя считать до конца исследованными [Парфенова Е.В., 2007]. Наиболее значимыми факторами роста являются:

а) сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который усиливает миграцию и увеличивает выживаемость эндотелиальных клеток, увеличивает продукцию активаторов плазминогена и интерстициальных коллагеназ, увеличивает миграцию гладкомышечных клеток;

б) трансформирующий фактор роста (TGF-β), способный стимулировать трансформацию и пролиферацию фибробластов, активируя процессы фиброза (Известно более 30 структурно сходных представителей семейства TGF-β); в) Фактор роста фибробластов (FGF) стимулирущий пролиферацию и миграцию большинства клеток эмбрионального мезодермального и нейроэктодермального происхождения;

г) Ингибирующий ангиогенез фактор - эндостатин - гепарин-связывающийся фрагмент, который специфически ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток, соответственно ингибируя ангиогенез (схема 1).

Схема 1. Роль факторов роста в процессе ангиогенеза.

Представляется интересным изучить влияние различных методов лечения на коронарный ангиогенез и возможность использования неинвазивных методов для стимуляции коронарного ангиогенеза у больных ИБС.

Наружная контрпульсация (НКП) – современный неинвазивный лечебный метод, позволяющий добиваться повышения перфузионного давления в коронарных артериях во время диастолы и снижения сопротивления сердечному выбросу во время систолы [Габрусенко С.А. с соавт., 2006]. Данный метод на протяжении последнего десятилетия широко используется во многих крупных медицинских центрах США, Европы и Азии. С 1998 года в Университете Питтсбургского Медицинского Центра проводится международный регистр пациентов, и к настоящему времени зарегистрировано более 10000 больных ИБС и СН, прошедших и продолжающих лечение с помощью НКП [Michaels AD. et al., 2005]. Изучение возможностей использования метода НКП позволит внедрить его в клиническую практику и откроет новые перспективы в лечении больных ИБС.

Цель исследования

Изучить состояние системы гуморальной регуляции ангиогенеза у больных ИБС и влияние на неё различных методов лечения.

1. 
   Сравнить уровень основных факторов ангиогенеза в крови у здоровых лиц и у больных ИБС, а также сопоставить содержание факторов ангиогенеза в крови с тяжестью поражения коронарных артерий.
   
2. 
   Оценить динамику уровня факторов ангиогенеза на фоне реваскуляризации миокарда методами ТБКА или КШ.
   
3. 
   Изучить влияние медикаментозного лечения на динамику факторов ангиогенеза у больных ИБС.
   
4. 
   Оценить эффективность и безопасность метода терапевтической стимуляции ангиогенеза - наружной контрпульсации - у больных ИБС.
   
5. 
   Изучить динамику факторов ангиогенеза на фоне его терапевтической стимуляции.
   
6. 
   Разработать рекомендации по клиническому использованию метода НКП у больных ИБС.
   

В работе изучены особенности уровня факторов ангиогенеза в крови больных ИБС и здоровых добровольцев. Впервые в мире проведён комплексный анализ динамики факторов ангиогенеза у больных ИБС на фоне инвазивного и неинвазивного лечения. Показано, что уровень VEGF у больных ИБС больше, а уровень TGFβ и эндостатина меньше, чем у здоровых добровольцев. На уровень факторов ангиогенеза не влияют такие параметры, как пол, возраст, перенесённый инфаркт миокарда. Впервые продемонстрировано, что проведение баллонной ангиопластики или операции коронарного шунтирования приводит к снижению уровню VEGF, увеличению уровня TGFβ и эндостатина через полгода после процедуры. Таким образом, реваскуляризация коронарного русла ведёт к изменению факторов ангиогенеза, приближая их уровень к уровню факторов ангиогенеза здоровых лиц.

Впервые показано, что терапия статинами в различных дозах способствует снижению VEGF и TGF, не влияя значимо на эндостатин. При этом степень снижения прямо коррелирует с исходным уровнем факторов ангиогенеза. Показано, что уровень факторов ангиогенеза не находится в прямой зависимости от липидного профиля.

Впервые в России изучены возможности использования метода НКП в лечении как больных ИБС, так и больных с недостаточностью кровообращения коронарного генеза. Оценена безопасность метода, выработана оптимальная схема его использования. Оценена эффективность НКП в зависимости от выраженности стенокардии, перенесённого ранее инфаркта миокарда, проведённой операции коронарного шунтирования, характера поражения коронарного русла и от тяжести недостаточности кровообращения.

Было продемонстрировано, что лечение методом НКП приводит к уменьшению приступов стенокардии, снижению количества использования короткодействующих нитратов. После лечения увеличивается толерантность к физической нагрузке – возрастает пороговая мощность и время проведения нагрузочной пробы. НКП положительно влияет на перфузию миокарда левого желудочка, уменьшая глубину дефекта перфузии.

Через год после лечения методом НКП количество приступов стенокардии и количество использования короткодействующих нитратов меньше, по сравнению с исходным. Однако отмечается нивелирование объективных показателей – толерантность к физической нагрузке, глубина дефектов перфузии миокарда левого желудочка через год после лечения значимо не отличаются от исходных показателей.

В клиническую практику внедрён неинвазивный метод НКП, использование которого открывает новые возможности в лечении больных ИБС и недостаточностью кровообращения коронарного генеза. Показано, что лечение методом НКП целесообразно проводить больным со стабильной стенокардией и отсутствием возможности провести полноценную реваскуляризацию коронарного русла. Также лечение методом НКП эффективно у больных с НК коронарного генеза в стадии компенсации. Для достижения наибольшего эффекта НКП следует проводить 1 раз в год. Проведённые ранее операции коронарного шунтирования или баллонная ангиопластика не являются противопоказанием к использованию метода.

Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 330 больных ИБС, группу контроля составили 30 здоровых добровольцев. Работа состояла из трёх основных частей:

• 
  Оценка влияние реваскуляризации миокарда на факторы ангиогенеза у больных ИБС (включено 228 больных ИБС).
  
• 
  Оценка влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза у больных ИБС (включено 60 больных ИБС).
  
• 
  Определение возможности использования метода НКП для лечения больных ИБС и влияние его на факторы ангиогенеза (включено 42 больных ИБС).
  

В исследование включено 228 больных ИБС: стабильной стенокардией II-IV ФК, 194 мужчины и 34 женщины, средний возраст 57±8,7 лет, которые составили основную группу. Критерием включения служило наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии при условии, что пациент направлялся на реваскуляризацию миокарда методом ТБКА или операции КШ.

Критериями исключения служили: сердечная недостаточность, сахарный диабет, воспалительные заболевания, гипотиреоз, цирроз печени, нарушение функции почек, острый коронарный синдром. Для большей однородности группы в исследование не включались больные, которые не принимали аспирин и статины.

Операция КШ выполнена 29 пациентам, остальным 199 больным проведена ТБКА. Наличие факторов риска ИБС отмечено у 213 человек из 228. У 160 (70 %) имелась артериальная гипертония, у 148 (65%) избыточная масса тела (ИМТ> 25 кг/м²), 140 (61%) человек курили, гиперлипидемия выявлена у 147 (65 %) больных. Индекс массы тела составил в среднем 29,1±12,4 кг/м². По результатам КАГ у больных имелось поражение от 1 до 6 коронарных артерий, в среднем 2,3±1,4 коронарных артерий.

У 111 (49 %) человек в прошлом имелся документированный инфаркт миокарда. По поводу основного заболевания все больные получали аспирин и статины, 146 (64%) - бета-блокаторы, 145 (64%) - ингибиторы АПФ, 94 (41%) - антагонисты кальция, 131 (58%) – пролонгированные нитраты. Данные биохимического и общего анализа крови представлены в таблице 1.

Таблица 1. Данные биохимического и клинического анализов крови.

Методами контроля служили – клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование), электрокардиография, велоэргометрия, ЭХО КГ, общий и биохимический анализы крови. У пациентов обеих групп в сыворотке крови определяли уровень факторов ангиогенеза.

Уровень VEGF и TGF-β1 был определён трижды. Первый раз – до выполнения инвазивного лечения. Второй раз - через 6-10 дней после инвазивного лечения. Третий раз - через 6 месяцев. Выбор таких сроков забора крови обусловлен следующими причинами. Через 6-10 дней представляется возможным оценить влияние острой ишемии миокарда, вызванной процедурой ТБКА или КШ на факторы ангиогенеза. Через 6 месяцев оценивалось изменение уровня факторов ангиогенеза после восстановления коронарного кровотока. Таким образом, оценивалось влияние восстановления коронарного кровотока на уровень факторов стимулирующих и факторов тормозящих ангиогенез у больных ИБС.

Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза

В работу включено 60 больных с ИБС стабильной стенокардией I-III ФК, из них 50 мужчин и 10 женщин, средний возраст 57±7,6 лет и 30 здоровых добровольцев, 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст 32,15±3,41 лет. Критериями включения являлись: ИБС – стенокардия напряжения и гиперхолестеринемия – повышение уровня общего холестерина более 5,2 ммоль/л. Во всех случаях диагноз верифицирован методом коронароангиографии (КАГ).

Критериями исключения были: сахарный диабет, клинически выраженная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства или ТБКА давностью менее 12 месяцев, гипотиреоз, цирроз печени, нарушение функции почек (креатинин более 150 мкмоль/л), гипертриглицеридемия >4,5 ммоль/л, прием гиполипидемических препаратов менее чем за 1 месяц до включения в исследование, повышение уровня печеночных трансаминаз или креатинкиназы более чем в два раза от нормальных значений.

25 больных ранее перенесли инфаркт миокарда (ИМ), 14-ти ранее была выполнена ТБКА, 12-ти - операция КШ. У всех пациентов имелись факторы риска ИБС (45 пациентов с тремя, 26 - с двумя и 28- с одним фактором риска). У 50 (83%) имелась артериальная гипертония, у 32 (53%) был отягощен семейный анамнез по атеросклерозу, 15 (25%) человек курили в прошлом и 15 (25%) продолжали курить во время исследования. Индекс массы тела составил в среднем 28.9±4.2 кг/м². Уровень С-реактивного белка (СРБ) исходно был повышен (более 2 мг/л) у 28 больных. По результатам КАГ у больных имелось поражение от 1 до 6 коронарных артерий, в среднем 2,0±0,9 коронарных артерий.

Больные методом рандомизации были разделены на две группы, по 30 человек в каждой. Проводилось лечение розувастатином на протяжении 3 месяцев в различных дозах. Группу 1 составили больные, получавшие низкую дозу розувастатина (5 мг в сутки), группу 2 – среднюю дозу (10 мг в сутки).

Всем больным исходно проводили клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование), электрокардиографию, велоэргометрию, ЭХО КГ. Перед началом исследования проводили общий и биохимический анализы крови с липидным профилем. При этом уровень ХС ЛНП и ХС ЛВП определялся, а не рассчитывался. Части больным выполнена однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОЭКТ).

В сыворотке крови определяли концентрацию VEGF, TGF-1, bFGF и эндостатина. Это измерение проводилось дважды – до начала терапии статинами и через 3 месяца от начала терапии.

Метод НКП в лечении больных ИБС

Пациенты для проведения лечения методом НКП отбирались на основании международных рекомендаций. При этом учитывалась невозможность провести адекватную реваскуляризацию методами КШ или ТБКА и отсутствие противопоказаний к проведению НКП.

В исследование включено 42 больных ИБС, 38 мужчин, 4 женщины, средний возраст 62,9±8,1 год. У всех больных имелась ИБС различной тяжести, от I до IV ФК (I ФК у 9 больных, II ФК у 15 больных, III ФК у 14 больных, IV ФК у 4 больных). Критерием включения являлось наличие стабильной стенокардии в сочетании с положительным результатом велоэргометрии. Во всех случаях диагноз был верифицирован методом КАГ - наличие по крайней мере одного стеноза более 50% по диаметру магистральной коронарной артерии или ветви второго порядка. В 4 случаях среди сопутствующих заболеваний был компенсированный сахарный диабет. У этих больных не проводили определение факторов ангиогенеза, так как диабет мог повлиять на уровень данных факторов. У двух человек сопутствующим заболеванием был облитерирующий эндартериит.

Критериями исключения служили: острый коронарный синдром, нарушение ритма сердца – фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия, тромбофлебит вен нижних конечностей, мацерация кожных покровов ног, значимые клапанные пороки сердца, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый коронарный синдром, воспалительные заболевания, оперативные вмешательства за последние 6 месяцев. Общая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2. Общая характеристика больных, прошедших лечение методом НКП.

Средний возраст (лет)	62,9±8,1
Пол (мужчины / женщины)	38 / 4 (91%/9%)
ФК СН (NYHA) 0-I II-III	24 (57 %) 18 (43%)
Фракция выброса ЛЖ < 35% > 35%	14 (33%) 38 (77%)
ФК стенокардии (ССS) I-II III-IV	24 (57 %) 18 (43%)
Инфаркт миокарда в анамнез	21 (50%)
Аорто-коронарное шунтирование	21 (50%)
Ангиопластика со стентированием	8 (19%)
Дислипидемия	33 (79 %)
Артериальная гипертония	33 (79 %)
Отягощённый анамнез	27 (64%)
Сахарный диабет	4 (10 %)
Курение	23 (55%)
Терапия:
-аспирин	42 (100%)
-статины	42 (100%)
-бета-блокаторы	28 (67%)
-нитраты	28 (67%)
-ингибиторы АПФ	32 (76%)
-антагонисты кальция	17 (41%)
-мочегонные	16 (38%)

Лечение методом НКП проводили по стандартному протоколу на кардиотерапевтическом комплексе ЕЕСР® Therapy System Model TS3 (Vasomedical Inc., USA), после проведения ультразвуковой допплерографии вен нижних конечностей для исключения тромбофлебита.

Для проведения лечения на ноги пациента накладывались манжеты (на голень, бедро и ягодичную область), которые охватывали ногу от щиколотки до ягодиц. Производили синхронизацию с ЭКГ. Во время диастолы происходило нагнетание воздуха в манжеты, во время систолы – сдувание. Давление сжатия составляло 280 мм.рт.ст (плавно увеличивалось с 80 мм.рт.ст. за 1-3 минуты). По показаниям плетизмографа подбирали оптимальное время надувания и сдувания манжет.

До и после курса НКП больным проводилось общеклиническое обследование с оценкой «качества жизни» с использованием Минессотского опросника, комплексное ЭХО-кардиографическое исследование, ВЭМ-проба и ОЭКТ миокарда с 99M-Тс-МИБИ, суточное Холтеровское ЭКГ- мониторирование. Кроме того, оценивалась динамика содержания в сыворотке крови больных мозгового и предсердного натрийуретических пептидов (про-ПНП и про-МНП), определяемых иммуноферментным методом.

Также до и после курса процедур определяли уровень факторов ангиогенеза в сыворотке крови – VEGF и TGF-β1.

Часть больных (n=17) была обследована через год после окончания курса лечения. Пациентам проводилось общеклиническое обследование, выполнялась ВЭМ, ОЭКТ миокарда, ЭХО КГ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При определении уровней факторов ангиогенеза были получены следующие результаты. Концентрация FGFβ в сыворотке крови оказалась ниже уровня чувствительности метода определения. Уровень sVEGF-R1 был на уровне чувствительности метода, то есть растворимые рецепторы к VEGF практически отсутствовали в крови как здоровых добровольцев, так и больных ИБС.

Распределение для VEGF, TGFβ и эндостатина было негаусcовским, что потребовало использовать непараметрические методы статистики для этих показателей. У больных ИБС уровень VEGF был достоверно выше, чем у здоровых добровольцев. Напротив, уровень TGF-β1 у больных ИБС по сравнению со здоровыми добровольцами был достоверно ниже. Уровень эндостатина у больных ИБС был достоверно ниже, чем уровень эндостатина у здоровых добровольцев. Данные представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Сопоставление уровней факторов ангиогенеза у здоровых лиц и больных ИБС.

При сравнении уровней VEGF, TGFβ и эндостатина у мужчин и женщин достоверных различий не выявлено. Также не выявлена связь этих факторов с перенесённым ранее инфарктом миокарда, с выполненными КШ или ТБКА, с наличием отягощённого анамнеза, с индексом массы тела. У некурящих больных уровень эндостатина был достоверно выше, чем у курящих.

При оценке связи между выраженностью гиперлипидемии и уровнем факторов ангиогенеза у больных ИБС не выявлено достоверной корреляции между концентрацией в сыворотке крови VEGF, TGFβ, эндостатина и ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ. Отмечена положительная корреляция между уровнем ТГ и ИМТ (р=0,014, r=0,39). У больных ИБС получена слабая положительная корреляция между уровнем СРБ и уровнем эндостатина (р=0,033, r=0,34) и тенденция к положительной корреляции между уровнем СРБ и уровнем VEGF (р=0,055, r=0,31). Также отмечалась достоверная положительная корреляция между уровнем VEGF и уровнем эндостатина (р=0,00002, r=0,62).

Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза.

На 6-ой день после реваскуляризации уровень VEGF недостоверно увеличился, а уровень TGF-β1 недостоверно снизился. Через полгода после инвазивного лечения отмечалось достоверное снижение уровня VEGF (рисунок 2) и достоверное увеличение TGF-β1 (рисунок 3).

Рисунок 2. Динамика VEGF у больных ИБС, исходно, через 6 дней и через 6 месяцев после реваскуляризации

Рисунок 3. Динамика TGF-β1 у больных ИБС, исходно, через 6 дней и через 6 месяцев после реваскуляризации.

Через 6 месяцев уровень эндостатина достоверно увеличился, рисунок 4.

Рисунок 4. Динамика эндостатина у больных ИБС, исходно и через 6 месяцев после реваскуляризации.

Влияние терапии статинами на факторы ангиогенеза.

Оценка переносимости терапии основывалась на сборе жалоб и данных анализа крови, измерялся уровень АСТ, АЛТ и КФК. В целом переносимость терапии была хорошей. Как и следовало ожидать, терапия розувастатином привела к снижению ОХС, ХС ЛНП, ТГ и незначительному повышению ХС ЛВП у пациентов обеих групп (больных, которые принимали 5 и 10 мг розувастатина), данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Динамика уровня липидов крови у больных ИБС до и после 3 месяцев терапии розувастатином в разных дозах (данные представлены в ммоль/л).

	Группа 1, n=30 (5 мг)		Группа 2, n=30 (10 мг)
	До	После	До	После
ОХС	6,1±1,0	4,6±0,9**	6,5±0,9	4,5±1,0**
ХС ЛНП	4,0±0,8	2,5±0,8**	4,1±0,9	2,4±0,9**
ХС ЛВП	1,35±0,33	1,36±0,26	1,15±0,27	1,22±0,34
ТГ	1,7±1,1	1,6±1,0	2,7±1,6	1,7±0,7*

*p<0,001, **p<0,0001

Исходно степень выраженности нарушения липидного обмена была сопоставима в обеих группах. При оценке процента снижения (∆%) не выявлено корреляции между исходным уровнем ОХС, ХС ЛВП, ТГ и степенью его изменения на фоне приёма розувастатина, однако отмечалась корреляция между исходным уровнем ХС ЛНП и степенью его снижения на фоне приёма 5 и 10 мг розувастатина в сутки (р=0,04, r=0,38 и р=0,01, r=0,47 соответственно), что говорит о доз-зависимом гиполипидемическом эффекте препарата.

Разница вчСРБ в 1 и 2 группах (0,23±0,25 мг/л и 0,36±0,32 мг/л соответственно) была недостоверной (р>0,05). На фоне терапии розувастатином уровень вчСРБ достоверно не изменился в 1-ой группе: исходно 0,23±0,25 мг/л на фоне терапии 0,22±0,20 мг/л (р>0,05). Во второй группе уровень вчСРБ снизился с 0,36±0,32 мг/л до 0,19±0,23 мг/л (р=0,0012).

На фоне терапии розувастатином произошло достоверное снижение уровней VEGF в 1 и 2 группах. Динамика фактора ангиогенеза VEGF на фоне терапии розувастатином в различных дозах представлена на рисунке 5. Снижение VEGF на фоне терапии розувастатином в дозе 5 мг/сутки составило 26%, в дозе 10 мг/сутки – 21%.

Рисунок 5. Влияние розувастатина в различных дозах на уровень VEGF

Динамика фактора ангиогенеза TGF на фоне терапии розувастатином в различных дозах представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Влияние розувастатина на уровень TGFβ

В каждой отдельно взятой группе динамика эндостатина на фоне терапии розувастатином была недостоверной. Динамика эндостатина на фоне терапии розувастатином в различных дозах представлена на рисунке 7.

Рисунок 7. Влияние розувастатина в различных дозах на уровень эндостатина

При оценке процента снижения (∆%) выявлена корреляция между исходным уровнем VEGF и степенью его снижения на фоне приёма розувастатина (r=0,58, p=0,04), рисунок 8.

Рисунок 8. Связь между исходным уровнем VEGF и степенью его снижения на фоне терапии розувастатином в дозе 5 мг/сут.

При оценке процента снижения (∆%) выявлена достоверная корреляция между исходным уровнем TGF и степенью его снижения через 3 месяца на фоне приёма розувастатина в дозах 5 мг/сут (р=0,04, r=0,38) и тенденция к положительной корреляции на фоне приёма в дозе 10 мг/сут (р=0,07, r=0,33) (Рисунок 9).

Рисунок 9. Связь между исходным уровнем TGF и степенью его снижения на фоне терапии розувастатином в дозе 5 мг/сут.



Метод НКП в лечении больных ИБС

После проведения 35 часовых процедур все больные отметили субъективное улучшение клинической картины, уменьшение количества приступов стенокардии с 5,27±5,06 до 2,33±2,94 приступов в сутки, p<0,001 и количества используемых короткодействующих нитратов с 3,63±3,77 до 1,5±1,8 таблеток нитроглицерина (или доз нитроспрея) в сутки, p<0,001. Было выявлено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке. Время до появления критериев ишемии миокарда составило до лечения 323,7±256,8 секунд, после - 425,4±312,7 секунд (p<0,001). Пороговая мощность также возросла – исходно 84,2±26,6 Вт, после лечения 94,4±20,2 Вт, р<0,01.

При сравнении данных, полученных в результате проведения ОЭКТ в покое до и после курса НКП, выявлено достоверное (p<0,01) уменьшение глубины дефекта перфузии. До терапии площадь дефекта перфузии составила 25,4±16,36%, после – 24,03±19,7%, p>0,05, глубина дефекта перфузии составила исходно 64,86±14,01 std, после НКП 58,5±19,9 std, p<0,01 (Рисунок 10).

Рисунок 10. Динамика площади и глубины дефекта перфузии у больных ИБС на фоне лечения НКП. ОЭКТ в покое.

Выявлено достоверное увеличение уровня VEGF и снижение уровня ПНФ, тогда как уровни TGF-β1 и МНФ значимо не изменились. Исходно уровень VEGF составил 287,30 (219,70-417,25) пг/мл, после лечения 353,50 (281,90-512,10) пг/мл, p<0,05; уровень TGF-β1 исходно – 4,51 (3,34-5,48) нг/мл, после лечения – 4,20 (3,02-6,18) нг/мл.

Уровень ПНФ исходно составил 570,33 (412,39-650,45) пг/мл, после НКП 354,12 (177,37-615,88) пг/мл, p<0,05; уровень МНФ исходно – 526,84 (255,58-657,20) пг/мл, после лечения – 471,12 (253,88-579,16) пг/мл.

Обследование пациентов через год после окончания лечения методом НКП.

Через год после окончания лечения обследовано 17 человек. Субъективно все пациенты отмечали сохранение эффекта. Количество приступов стенокардии через 1 год после окончания лечения составило 3,69±2,72 в сутки (исходно - 5,27±5,06, непосредственно после НКП - 2,33±2,94), количество используемых короткодействующих нитратов 2,77±2,77 доз в сутки (исходно пациенты использовали 3,63±3,77 доз в сутки, сразу после окончания лечения - 1,5±1,8).

Среднее время проведения нагрузочной пробы составило 410±303,74 секунд (исходно 383,22±164,77 секунд, сразу после лечения 533±210,03), пороговая мощность - 72,73±43,95 Вт (исходно 75±27,95 Вт, непосредственно после курса НКП - 94,44±20,83 Вт).
Заключение

Стимуляция процессов коронарного ангиогенеза может занять немаловажное место в лечении больных ИБС. Совершенствование методов инвазивного лечения – операция коронарного шунтирования, баллонная ангиопластика – в ряде случаев всё же не позволяет добиваться необходимого результата. Поэтому в последнее время возрастает интерес к возможностям вмешиваться в процессы формирования новых артерий сердца. Пока нерешёнными остаются многие вопросы – на какие факторы ангиогенза надо оказывать воздействие, как лучше доставлять генетический материал и какой материал использовать, какие условия необходимы для получения максимального результата.

Наша работа позволила провести комплексную оценку изменения факторов ангиогенеза у больных с ИБС, изучить динамику этих факторов при различных подходах к лечению. Нами было показано, что статины вне зависимости от дозы снижают концентрацию проангиогенных факторов, что не является отрицательным эффектом, так как при гиперхолестеринемии эти процессы не могут протекать адекватно. Подобный эффект статинов может объяснять механизм стабилизации атеросклеротической бляшки при их назначении.

В настоящей работе изучены возможности нового метода лечения ИБС – наружной контрпульсации, который оказывает влияние на ангио- и артериогенез. Наша работа показала, что в настоящее время НКП является единственным методом, который можно рекомендовать для использования в кардиологической практике для стимулирования роста новых артерий сердца и открытия коллатералей.

Данный метод является неинвазивным и безопасным. Клинический эффект НКП может быть обусловлен реализацией различных механизмов, включая улучшение эндотелиальной функции, стимуляцию развития коллатералей, усиление функции левого желудочка и периферических эффектов.

Его применение не вызывает побочных эффектов, лечение может быть проведено повторно необходимое количество раз. Наличие благоприятных клинических эффектов – уменьшение количества приступов стенокардии, количества используемых короткодействующих нитратов, увеличение дальности ходьбы - подтверждается данными обследований. У больных ИБС после проведения лечения методом НКП возрастает время проведения нагрузочной пробы, уменьшается глубина дефекта перфузии миокарда левого желудочка. Однако имеются и недостатки – противопоказанием является тромбофлебит ног, значимые нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, частая экстрасистолия). К недостаткам метода можно отнести и необходимость проведения 35 процедур, по часу каждая, что требует большого времени пребывания в стационаре или частых амбулаторных посещений.

Нами показано, что метод НКП эффективен как у больных, перенесших инфаркт миокарда, так и у пациентов с интактным миокардом; его эффективность практически не зависит от выраженности стенокардии. Но при частичной реваскуляризации, например, после операции КШ, использование НКП даёт более ощутимые результаты.

В работе показано, что НКП может использоваться и при лечении сердечной недостаточности, вызванной ИБС. Положительное влияние на коронарный кровоток, систолическая разгрузка левого желудочка приводят к повышению фракции выброса ЛЖ, снижению натрийуретических пептидов, то есть имеются объективные положительные изменения. Также улучшается переносимость физической нагрузки, «качество жизни» и функциональный статус пациентов со стабильной сердечной недостаточностью.

1. 
   Ишемия миокарда приводит к активации процессов ангиогенеза коронарных артерий, проявляющихся повышением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (p<0,01), снижением концентрации трансформирующего фактора роста (p=0,0016) и эндостатина (p<0,01). Имеется прямая связь концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста с тяжестью поражения коронарных артерий (r=0,6).
   
2. 
   Не выявлено связи уровня факторов ангиогенеза с полом, возрастом, классическими факторами риска атеросклероза, липидами крови.
   
3. 
   Устранение ишемии миокарда при проведении реваскуляризации приближает состояние системы регуляции ангиогенеза к таковому у здоровых лиц. При этом снижается уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (p<0,05), увеличивается концентрация трансформирующего фактора роста (p<0,05) и эндостатина (p<0,01).
   
4. 
   Терапия розувастатином в дозе 5 и 10 мг в сутки приводит к достоверному снижению концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (26% и 21% соответственно) и трансформирующего фактора роста (20% и 27%). Степень снижения этих показателей положительно коррелирует с их исходным уровнем (r=0,6 для сосудистого эндотелиального и r=0,4 для трансформирующего фактора роста).
   
5. 
   Лечение методом наружной контрпульсации приводит к увеличению концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (p<0,05), активируя эндогенные механизмы ангиогенеза.
   
6. 
   Наружная контрпульсация – неинвазивный безопасный метод, который может использоваться для лечения больных ИБС, включая пациентов с НК II-III ФК.
   
7. 
   Методику наружной контрпульсации целесообразно применять у больных со стабильной стенокардией при отсутствии возможности реваскуляризации миокарда.
   

1. 
   Уровень основных факторов ангиогенеза меняется у больных ИБС. Реваскуляризация миокарда и медикаментозное лечение оказывают влияние на динамику уровня факторов ангиогенеза, что необходимо учитывать при использовании методов, направленных на стимулирование коронарного ангиогенеза.
   
2. 
   У больных с ИБС, рефрактерной к медикаментозной терапии, при невозможности провести реваскуляризация в полном объёме, целесообразно использовать лечение методом НКП.
   
3. 
   Перед проведением НКП желательно провести частичную реваскуляризацию коронарного русла (ТБКА), если это возможно. Подобная тактика позволит увеличить эффективность НКП. Метод НКП может использоваться у больных, прошедших ранее оперативное лечении – КШ с возобновлением ишемии миокарда.
   
4. 
   Поскольку влияние НКП на перфузию миокарда сохраняется в течение года, процедуры НКП целесообразно проводить повторно раз в год.
   
5. 
   НКП рекомендуется проводить больным с компенсированной недостаточностью кровообращения, вызванной ИБС.
   

1. 
   С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация в лечении больных ишемической болезнью сердца (первый опыт применения в России) Российский национальный конгресс кардиологов, 12-14 октября 2004, Томск, стр. 97
   
2. 
   И.В. Сергиенко, М.В. Ежов, В.В. Малахов, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов. Метод наружной контрпульсации в лечении больных ишемической болезнью сердца Кардиология, 2004, 11, стр. 92-96
   
3. 
   Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, М.В. Ежов, Г.А. Ткачев, О.А. Погорелова, Т.В. Балахонова, А.Б. Сумароков, В.Г. Наумов Влияние терапии розувастатином на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2006, №5, стр. 4-9
   
4. 
   I.V. Sergienko, M.V. Ezhov, E.Y. Samoilenko, V.P. Masenko, T.V. Balahonova, V.G. Naumov. Effect of rosuvastatin therapy on lipid profile, endothelial function and inflammation factors in patients with coronary heart disease(chd) XIV International Symposium on Atherosclerosis, Rome, Italy, 2006, June 18-22, Th-P16:346
   
5. 
   I.V. Sergienko, S.A. Gabrusenko, V.V. Malahov, M.E. Bugriy, V.B. Sergienko, Yu.N. Belenkov. Improvement of myocardial perfusion in patients with ischemic heart disease after enhanced external counterpulsation. 2006, International External counterpulsation symposium, May 13-14, Sun Yat-se University, China
   
6. 
   S.A. Gabrusenko, V.V. Malahov, I.V. Sergienko, V.G. Naumov, Yu.N.Belenkov. The first Russian experience of using of enhanced external countrpulsation for treatment of patients with congestive heart failure. 2006, International External counterpulsation symposium, May 13-14, Sun Yat-se University, China
   
7. 
   С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Первый опыт применения в России лечебного метода наружной контрпульсации у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив, 2006, №9, стр. 27-33
   
8. 
   Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, М.В. Ежов, А.Н. Сторожилова, Т.В. Балахонова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов. Влияние розувастатина на липидный спектр, функцию эндотелия и факторы воспаления у больных ишемической болезнью сердца XIII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство», 2006, 3-7 апреля
   
9. 
   V. Sergienko, L. Samoylenko, M. Bugriy, I. Sergienko, V. Malahov, S. Gabrusenko. Improvement of myocardial perfusion in patients with ischemic heart disease after enhanced external counterpulsation. EANM 2006 – Annular Congress of the European Association of Nuclear Medicine, Sept 30-Octob 4, Athens
   

10. Е.Ю. Самойленко, И.В. Сергиенко, М.В. Ежов, М.Г. Творогова, В.Г. Наумов. Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липидного спектра и С-реактивный белок у больных ишемической болезнью сердца Тезисы Российского национального конгресса кардиологов, 2006, стр. 328

11. 
    С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация – новый метод лечения больных ишемической болезнью сердца. Доклад. XIII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство», 3-7 апреля, 2006
    
12. 
    С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Применение метода наружной контрпульсации в лечении больных ИБС и СН. I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва 6-8 декабря 2006 год, стр. 23
    
13. 
    I.V. Sergienko, V.P. Masenko, M.V. Ezhov, V.G. Naumov. Dynamic of inflammation factors in patients with ischemic heart disease after rosuvastatin treatment EAS, 76 Congress, Helsinki, 2007, June 10-13, PO 18, poster 508
    
14. 
    L.E. Habibulina, V.B. Sergienko , I.V. Sergienko, V.V. Malahov, M.E. Bugriy, S.A. Gabrusenko, L.E. Samolenko. Radionuclide Estimation of Effectiveness of Enhanced External Counterpulsation in Patients with Coronary Artery Disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2007, Vol 34, S 140, №95
    
15. 
    И.В. Сергиенко, В.В.Кухарчук,А.Е.Cемёнова, В.П. Масенко, С.А. Габрусенко, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии розувастатином и коронарной ангиопластики на процессы ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца Доклад на Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», 17-18 мая 2007
    
16. 
    И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.П. Масенко, Л.И. Хабибуллина, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику сосудистого эндотелиального и трансформирующего факторов роста у больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, №5, стр 12-18
    
17. 
    И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.П. Масенко, М.В. Ежов, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии статинами на динамику сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2007, № 8, стр. 4-7
    
18. 
    А.Е. Семёнова, И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние терапии розувастатином и реваскуляризации миокарда на процессы ангиогенеза у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2007, № 11, стр 62-66
    
19. 
    В.В. Малахов, С.А. Гарбусенко, И.В. Сергиенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Усиленная наружная контрпульсация в лечении больных ишемической болезнью сердца. Российский национальный конгресс кардиологов, Москва, 2007, Октябрь. Приложение к журналу Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, 6(5), стр 191, 0487
    
20. 
    Ю.Н. Беленков, И.В. Сергиенко, А.А. Лякишев, В.В. Кухарчук. Статины в современной кардиологической практике. Монография, Москва, 2007
    
21. 
    И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, М.Е. Бугрий, В.Б. Сергиенко. Влияние наружной контрпульсации на перфузию миокарда левого желудочка у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, №7, стр 24-29
    
22. 
    С.А. Габрусенко, В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, М.Е. Бугрий, М.А. Саидова, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Новые возможности в лечении больных сердечной недостаточностью. Метод наружной контрпульсации. Кардиология, 2008, №9, стр 10-16
    
23. 
    В.В. Малахов, С.А. Габрусенко, И.В. Сергиенко, М.Е. Бугрий, М.А. Саидова, В.Г. Наумов, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Метод наружной контрпульсации в лечении больных сердечной недостаточностью. Кардиологический вестник, 2008, №1, стр 22-28
    
24. 
    А.Е. Семёнова, И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко. Объективные методы оценки коронарного ангиогенеза. Кардиология, 2008, №6, стр 19-23
    
25. 
    В.Б.Сергиенко, М.Е.Бугрий, С.А.Габрусенко, В.В.Малахов, В.М.Аржаков, И.В.Сергиенко. Перфузионная ОФЭКТ в оценке эффективности наружной контрпульсации на перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Болезни сердца и сосудов, 2008, №1, стр.18-23
    
26. 
    И.В. Сергиенко, В.П. Масенко, А.Е. Семенова, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков. Влияние реваскуляризации миокарда на динамику факторов ангиогенеза у больных ИБС. 2009, №12, стр. 12-16
    
27. 
    A.E. Semenova, I.V. Sergienko, V.P. Masenko, V.V. Kukharchuk. The influence of high and low rosuvastatin doses on angiogenic factors serum levels in coronary artery disease patients. XV International Symposium on Atherosclerosis - Boston 2009, June 14-18
    
28. 
    A.E. Semenova, I.V. Sergienko, V.P. Masenko, M.V. Ezhov, S.A. Gabrusenko, V.V. Kuharchuk, Yu.N. Belenkov. The influence of rosuvastatin therapy and percutaneous coronary intervention on angiogenic growth factors in coronary artery disease patients. Acta Cardiologica, 2009; 64: p. 405-409
    
29. 
    И.В. Сергиенко, А.Е. Семёнова, В.В. Масенко, С.А. Габрусенко, В.В. Кухарчук, Ю.Н. Беленков. Влияние различных доз статинов на коронарный ангиогенез у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009, №5, стр 22-28
    
30. 
    В.В. Малахов, И.В. Сергиенко, С.А. Габрусенко, М.Е. Бугрий. Эффективность наружной контрпульсации в лечении больных ИБС в зависимости от характера поражения коронарного русла. Кардиология, 2009, №10, стр. 4-8
    
31. 
    I.V. Sergienko, S.A.Gabrusenko, V.V. Malakhov, V.P. Masenko, V.V. Kukharchuk. Influence of Enhanced external counterpulsation on angiogenesis induced factors. Принято для доклада на 78th EAS Congress, Hamburg, 20-23 June 2010