Клиническое значение оценки микроциркуляции у больных острым коронарным синдромом

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ВОЕННОЕ
ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С. М. КИРОВА
МИНИСТЕРСТВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
Шахнович Павел Геннадьевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОЦЕНКИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ
ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
14.01.05 – кардиология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор Свистов А.С.


Санкт-Петербург
2016

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………… 6
ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЕЕ
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ
СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……………………………………… 18 1.1.
Проблема дефиниции острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии на современном диагностическом уровне ……………………………………………...…………………………….. 19 1.2
Патогенетическая роль белков теплового шока в развитии и прогрессировании кардиальной патологии…………………………………
25 1.3.
Микроциркуляция, как терминальное звено системы кровообращения 30 1.3.1.
Строение сосудистой стенки…………………………………………….. 31 1.3.2.
Клеточный состав и межклеточное взаимодействие в регуляции микроциркуляции……………………………………………………………….. 32 1.4.
Специфические особенности капиллярного кровотока, обеспечивающие обменные процессы в тканях………………………………. 35 1.5.
Характеристика микроциркуляции при остром коронарном синдроме и ассоцированных клинических состояниях…………………………………... 36 1.5.1.
Физиологические параметры периферического кровообращения……. 36 1.5.2
Физиологические аспекты микроциркуляции в бассейне кровоснабжения коронарных артерий…………………………………………. 37 1.5.3
Патофизиологическая характеристика микроциркуляции при сердечно-сосудистых заболеваниях и ассоциированных клинических состояниях……………………………………………………………………….. 38 1.6.
Способы оценки микроциркуляции…………………………………….
39 1.7.
Биологические эффекты аргона и перспективы его использования лечебной в практике……………………………………………………………. 42 1.8.
Заключение по обзору литературы……………………………………… 46

3
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ…………………………………………... 48 2.1. Клиническая характеристика обследованных групп. Дизайн исследования……………………………………………………………………
48 2.2. Лабораторные методы исследования………..…………………………….. 55 2.3. Инструментальные методы исследования………………………………… 56 2.4.Прогностические шкалы оценки неблагоприятного клинического исхода острого коронарного синдрома…………………………….………….. 59 2.5. Специальные методы исследования………………………………………
62 2.5.1 Высокочастотное допплеровское исследование ………………………... 62 2.5.2. Лазерная допплеровская флоуметрия…………………………………..
63 2.6. Методы статистической обработки результатов ………………………...
64
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО
СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА, ОТДЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
МЕТАБОЛИЗМА, ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО
ШОКА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ……..…… 66 3.1. Показатели метаболического статуса и факторов воспаления у больных острым коронарным синдромом………….……………………………….…… 66 3.2. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных острым коронарным синдромом………………………………………………………… 69 3.3. Динамика плазменного уровня белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа у больных острым коронарным синдромом…………………... 75 3.4.
Прогностическое значение шкал риска неблагоприятного клинического исхода у больных острым коронарным синдромом…..………. 82
ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У
БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ……………………
88 4.1. Показатели лазерной допплеровской флоуметрии у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в остром периоде заболевания………………………………………………………………………. 88

4 4.2. Показатели лазерной допплеровской флоуметрии у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в подостром периоде заболевания………………………………………………………………………..
91 4.3. Показатели высокочастотного ультразвукового исследования у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в остром периоде заболевания……………………………………………………………... 96 4.4. Показатели высокочастотного ультразвукового исследования у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в подостром периоде заболевания……………………………………………………………... 102 4.5.
Связь микроциркуляции со структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы и показателями метаболизма у больных острым коронарным синдромом……………………………………………….. 110 4.6.
Факторы, определяющие риск неблагоприятного клинического течения острого инфаркта миокарда…………………………………………… 113
ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В
УСЛОВИЯХ ГИПОКСИИ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ…………….………………... 132 5.1. Периферическое кровообращение в условиях гипоксии и гиперкапнии……………………………………………………………………… 132 5.1. Динамика показателей лазерной доплеровской флоуметрии в условиях изолированного гипоксического воздействия………………………………… 132 5.1.1. Динамика показателей лазерной доплеровской флоуметрии в условиях гипоксического воздействия, усиленного гиперкапнией………….. 136 5.1.2. Динамика показателей высокочастотного ультразвукового исследования в условиях изолированного гипоксического воздействия……. 140 5.2.1. Динамика показателей высокочастотного ультразвукового исследования в условиях гипоксического воздействия, усиленного гиперкапнией…………………………………………………………………….. 146

5
ГЛАВА 6. ВОЗМОЖНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В УСЛОВИЯХ ГИПОКСИИ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АРГОН-СОДЕРЖАЩЕЙ ГАЗОВОЙ СМЕСИ………

154 6.1. Динамика показателей лазерной доплеровской флоуметрии при использовании аргон-содержащей гипоксической газовой смеси…………… 154 6.2. Динамика показателей микроциркуляции, зарегистрированных высокочастотным допплеровским методом, при нахождении испытуемых в аргон-содержащей гипоксической газовой среде……………………………...

161 6.3. Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики при использовании аргон-содержащей гипоксической газовой смеси…………… 171
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ……………. 176
ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………………... 185
ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………… 189
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………….. 191
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…... 192
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………...……………………………………… 193
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………. 196

6
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
По оценкам Всемирной организации здравоохранения ишемическая болезнь сердца сохраняет лидирующую позицию среди причин летальных исходов в глобальном масштабе, обуславливая 12,8% всех случаев смерти на планете. При этом в экономически развитых странах данный показатель составляет 15,6%, что связано с большей продолжительностью жизни и меньшей распространенностью инфекционных заболеваний (Naghavi M. et al., 2015). Особую актуальность сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) имеют у экономически активной части населения, по данным министерства Здравоохранения РФ, в структуре смертности от всех причин среди трудоспособного населения России ССЗ составили 39%.
Внедрение в клиническую практику современных лечебных стратегий
(тромболизис, реваскуляризация миокарда), рациональной фармакотерапии и реабилитации больных позволили в последние годы существенно улучшить исходы лечения больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. По данным российского регистра острых коронарных синдромов
(ОКС) РЕКОРД (2007 – 2008 гг.) и РЕКОРД–2 (2009 – 2011 гг.) летальность при развитии инфаркта миокарда снизилась с 19,7 % до 16,7 % (Эрлих А.Д. и др.,
2012). В то же время достигнутые показатели вдвое превышают летальность, зарегистрированную в регистре ОКС OPERA (Montalescot G et al., 2007).
Выявление универсальных патогенетических механизмов адаптации к гипоксическому воздействию на организм человека одинаково важно как для создания безопасной среды обитания в экстремальных условиях при воздействиях неблагоприятных факторов труда, так и выработки лечебных алгоритмов при заболеваниях, характеризующихся несоответствием потребности тканей в кислороде и возможностей его доставки, в частности при остром коронарном синдроме. Наименее изученным является микроциркуляторное звено системы кровообращения, представляющее собой совокупность сосудов менее 100 мкм в

7 диаметре, включающих капилляры, артериоллы, венулы, обеспечивающих гомеостаз тканей организма человека. Совершенствование диагностической аппаратуры позволяет в настоящее время производить количественную оценку периферического кровообращения, основанную на различных физических принципах: лазерная (Крупаткина А.И. и др., 2005) и высокочастотная ультразвуковая (Гирина М.Б. и др., 2005) допплеровская флоуметрия.
Степень разработанности темы исследования
Современная концепция лечения кардиологической патологии основана на изучении факторов риска и модификации ответов нейрогуморальных систем
(симпатоадреналовой, ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой).
Актуальной научной задачей является поиск новых факторов риска ИБС и маркеров повреждения миокарда, среди которых особый интерес представляют белки теплового шока, позволяющие поддерживать структурную целостность клеток при различных стрессорных воздействиях. Литературные данные (Dulin E. et al., 2010; Krepuska M. et al., 2011; Wei Y.J. et al., 2009) свидетельствуют об изменении концентрации белков теплового шока (БТШ) при остром коронарном синдроме. Однако подобные изменения можно расценивать как биохимический маркер повреждения миокарда, либо цитопротективный механизм.
В многочисленных работах отечественных (Кошкин В.М. и др., 2004;
Поленов С.А., 2008; Федорович А.А., 2009) и зарубежных исследователей
(Bassingthwaighte J.B., 2008; Pittman R.N., 2013; Pries A.R. et al., 2008), установлено вовлечение сосудов микроциркуляторного звена системы кровообращения в развитие ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Основным методом оценки при этом до последнего времени оставалась биомикроскопия. Так, проведение офтальмоскопии, позволяет судить о степени ремоделирования сосудов глазного дна при гипертонической болезни
(Stanley S., 2013), сахарном диабете (Grunwald J.E. et al., 1995), патологии головного мозга, в том числе, остром нарушении мозгового кровообращения
(Lauritzen M. et al., 2011). При проведении данных исследований можно было

8 получить качественную, описательную характеристику выявленных нарушений, что значительно затрудняло воспроизводимость и сравнение получаемых данных.
Внедрение в клиническую практику лазерной допплеровской флоуметрии и высокочастотного ультразвукового исследования позволили дать количественную оценку линейных и объемных показателей кровотока в микроциркуляторном русле. В то же время, высокая вариабельность получаемых результатов при однократном измерении показателей микроциркуляции приводила к разделению всех больных по типам микроциркуляции: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический и застойно-стазический.
При этом дисрегуляторные типы кровообращения у больных ИБС выявлялись статистически значимо чаще (Маколкин В.И., 2004). Другим направлением исследований микроциркуляции явилось проведение функциональных проб, преимущественно у здоровых лиц (Гурова О.А. и др., 2006), поскольку постоянная медикаментозная терапия существенно затрудняет их оценку
(Горюцкий В. Н. и др., 2009). Одним из наиболее перспективных направлений при использовании методов количественной неинвазивной оценки периферического кровообращения является определение показателей микроциркуляции в динамике заболевания, в частности при остром коронарном синдроме, а также сопоставление полученных результатов с характеристиками микроциркуляции у здоровых лиц при нахождении в условиях гипоксической газовой среды.
Цель исследования
Изучить особенности микроциркуляции у больных острым коронарным синдромом в динамике заболевания и здоровых лиц в условиях гипоксии, а также определить возможность коррекции периферического кровообращения при нахождении в искусственной гипоксической аргон-содержащей газовой среде.
Задачи исследования
1.
Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сывороточный уровень про-воспалительных цитокинов и

9 белков острой фазы воспаления, особенности внутрисердечной гемодинамики, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.
2.
Изучить плазменный уровень белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа в динамике заболевания у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, а также проанализировать их корреляционные связи с факторами риска ишемической болезни сердца, характеристиками внутрисердечной гемодинамики и показателями метаболического статуса.
3.
Выделить наиболее значимые факторы, ассоциированные с развитием острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, оценить вклад белков теплового шока и показателей микроциркуляции в структуру главных компонент, характеризующих больных острым коронарным синдромом.
4.
Исследовать динамику показателей микроциркуляции у больных с острым коронарным синдромом в зависимости от окончательного диагноза: нестабильная стенокардия либо инфаркт миокарда.
5.
Проанализировать взаимосвязь развития неблагоприятного клинического исхода у больных острым коронарным синдромом с различными анамнестическими, физикальными, лабораторными и инструментальными данными, включающими определение показателей микроциркуляции.
6.
Определить динамику показателей микроциркуляции у здоровых лиц в условиях нахождения в искусственной гипоксической газовой среде, как при изолированном гипоксическом воздействии, так и при гиперкапнии.
7.
Изучить влияние искусственной аргон-содержащей гипоксической газовой среды на микроциркуляцию, а также возможность использования аргона для коррекции показателей микроциркуляции в динамике непрерывного 60 суточного пребывания здоровых лиц.
Научная новизна исследования и его результатов
Впервые методами лазерной допплеровской флоуметрии и

10 высокочастотного ультразвукового исследования определены показатели микроциркуляции в динамике заболевания у больных острым коронарным синдромом в зависимости от развития инфаркта миокарда либо нестабильной стенокардии.
Уточнена динамика плазменного уровня белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа у больных острым коронарным синдромом. На основании комплексного изучения объективного состояния обследованных, ряда показателей метаболического статуса, маркеров воспаления, белков теплового шока, состояния внутрисердечной гемодинамики и периферического кровообращения у больных острым коронарным синдромом установлена статистически значимая связь уровня белков теплового шока с показателями микроциркуляции. Выявлено их самостоятельное значение в структуре главных компонент, характеризующих совокупность признаков больных с острым коронарным синдромом.
Впервые в прогностическую модель развития неблагоприятных клинических исходов у больных с острым коронарным синдром включены количественные показатели, характеризующие микроциркуляторное русло системы кровообращения.
Выявлена двухэтапная динамика скоростных показателей микроциркуляции у здоровых лиц в условиях гипоксии: первоначальное их снижение с последующим компенсаторным возрастанием, а также обратная динамика вазомоторной реакции микрососудов. Показано влияние гиперкапнического воздействия на микроциркуляцию у здоровых лиц в условиях гипоксической гипоксии.
Впервые показана возможность коррекции показателей микроциркуляции у здоровых лиц в условиях гипоксии при использовании инертного газа (аргона), являющегося перспективным кардиопротектором за счет увеличения скоростных характеристик периферического кровообращения при гипоксическом

11 воздействии.
Теоретическая значимость исследования
Результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях микроциркуляции у больных с острым коронарным синдромом, а также здоровых лиц в условиях нахождения в искусственной гипоксической газовой среде.
Изучена динамика плазменного уровня белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, позволившая подтвердить их цитопротективную роль при остром коронарном синдроме.
Определена прогностическая значимость предикторов нежелательного клинического исхода с учетом показателей микроциркуляции у больных с острым инфарктом миокарда, что обуславливает необходимость проведения исследования периферического кровообращения при оказании специализированной медицинской помощи больным с данной нозологической формой.
Исследована и подтверждена возможность коррекции тканевой микроциркуляции в условиях гипоксии при использовании инертного газа
(аргона).
Практическая значимость и реализация результатов исследования
Установлено цитопротективное участие внеклеточного пула белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа в патогенезе острого коронарного синдрома. Что позволяет использовать данный биохимический показатель для оценки тяжести состояния больных независимо от развития инфаркта миокарда либо нестабильной стенокардии.
Продемонстрирована целесообразность исследования скоростных показателей периферического кровообращения у больных острым коронарным

12 синдромом с целью прогнозирования и профилактики нежелательного клинического исхода, включающего смерть пациента, развитие рецидива инфаркта миокарда и его пролонгация, необходимость в проведении реваскуляризации миокарда более чем через 24 часа после поступления в стационар.
Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу отделения реанимации и интенсивной терапии клиники военно-морской терапии Военно-медицинской академии им. С.М.
Кирова, используются в лекционном материале кафедры и при проведении семинарских занятий на темы
«Острый коронарный синдром»,
«Профессиональные заболевания специалистов Военно-Морского Флота» по дисциплинам «Факультетская терапия», «Военно-морская терапия» для курсантов факультета подготовки врачей по специальности «Лечебное дело в силах флота», а также по теме «Новые технологии в ультразвуковой диагностике» с клиническими ординаторами, слушателями факультета дополнительного профессионального образования и факультета руководящего медицинского состава по специальностям терапевтического профиля.
Методология и методы исследования
Исследование проводилось в период с 2010 по 2016 годы на базе клиники военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинской академия им. С.М.
Кирова» МО РФ и научно-исследовательского института (кораблестроения и вооружения ВМФ) ВУНЦ ВМФ "Военно-морская академия" МО РФ.
В соответствии с дизайном, в исследовании было включено 436 больных, доставленных бригадами скорой медицинской помощи в клинику Военно- морской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. С последующим проспективным наблюдением за их состоянием здоровья до завершения стационарного лечения. В качестве конечных точек были приняты смерть пациентов, развитие рецидива инфаркта миокарда и его пролонгация, необходимость в проведении реваскуляризации миокарда более чем через 24 часа

13 после поступления в стационар. В дополнение к физикальным, лабораторным и инструментальным методам исследования, рекомендованным стандартами оказания медицинской помощи при остром коронарном синдроме в исследовании использованы современные лабораторные (высокочувствительный С- реактивный белок, интерлейкины 1,6,8, фактор некроза опухоли-

) и инструментальные методы (определение показателей микроциркуляции с использованием лазерной допплеровской флоуметрии и высокочастотного ультразвукового исследования).
Определение плазменного уровня белков теплового шока молекулярной массой
70 кДа выполнялось с использованием стандартизованных методов иммуноферментного анализа в лаборатории защитных механизмов клетки института Цитологии Российской Академии Наук.
Вторым направлением исследований явилась оценка периферического кровообращения у здоровых лиц при моделировании гипоксического воздействия на базе научно-исследовательского института (кораблестроения и вооружения
ВМФ) ВУНЦ ВМФ «Военно-морская академия», проведено обследование 12 здоровых лиц находящихся в условиях стенда-модели судовых помещений и оборудования, ТУ 6488-001-38033172-2014 (сертификат соответствия РОСС
RU.MП13.А00792 №0191444 от 25.06.2014). С возможностью моделирования искусственной гипоксической газовой среды (ИГГС) путем снижения процентного содержания кислорода, замещения азота на инертный газ (аргон) и изменения содержания углекислого газа во вдыхаемом воздухе.
Полученные выводы основаны на результатах проведенного статистического анализа, в том числе с использованием факторного анализа методом главных компонент и регрессионного многофакторного анализа.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
В структуре больных с острым коронарным синдромом больные с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией наряду с повышением кардиоспецифических маркеров повреждения миокарда характеризуются

14 различными степенями диастолической дисфункции, типами ремоделирования миокарда левого желудочка, а также показателями системного воспаления (С- реактивный белок и скорость оседания эритроцитов).
2.
Белки теплового шока молекулярной массой 70 кДа у больных острым коронарным синдромом не являются маркером повреждения миокарда, а реализуют протективную роль посредством ассоциации с тканевой микроциркуляцией, систолической и диастолической функцией миокарда, а также стандартными факторами риска ишемической болезни сердца (частотой сердечных сокращений, уровнем С-реактивного белка, липопротеидов низкой плотности) и уровнем МВ фракции креатинфосфокиназы.
3.
В структуре факторов, определяющих развитие острого коронарного синдрома, плазменный уровень белков теплового шока молекулярной массой 70 кДа и показатели микроциркуляции имеют статистически значимый самостоятельный вклад, уступая по значимости стандартным сосудистым факторам риска.
4.
Больные острым инфарктом миокарда характеризуются статистически значимо меньшими скоростными показателями микроциркуляции в сравнении с пациентами нестабильной стенокардией. На фоне проводимой терапии регистрируется разнонаправленная динамика в исследуемых группах, при этом изменения микроциркуляции у больных острым инфарктом миокарда сопоставимы со здоровыми лицами при моделировании гипоксической гипоксии.
5.
Низкие скоростные показатели тканевой микроциркуляции
(систолическая и средняя линейные скорости периферического кровотока) являются предикторами неблагоприятного клинического исхода у больных острым инфарктом миокарда в совокупности с общеизвестными факторами риска: мужским полом, приемом дезагрегантов, постинфарктным кардиосклерозом в анамнезе, повышенным систолическим артериальным давлением, тахикардией, снижением фракции выброса левого желудочка и скорости клубочковой фильтрации.

15 6.
В условиях нахождения в гипоксической газовой среде у здоровых лиц регистрируется двухэтапная динамика скоростных показателей микроциркуляции: первоначальное снижение с последующим компенсаторным возрастанием, вазомоторные реакции микрососудов демонстрируют противоположные изменения.
При дополнительном гиперкапническом воздействии компенсаторного возрастания скоростных показателей микрогемоциркуляции не отмечается.
7.
Замещение азота на аргон в дыхательной смеси позволяет усилить тканевую микроциркуляцию в условиях гипоксии. При дыхании искусственной аргон-содержащей газовой смесью регистрируется возрастание скоростных показателей микроциркуляции в условиях нормобарической гипоксии, сопровождающееся уменьшением выраженности вазомоторной реакции миркоциркуляторного звена системы кровообращения.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов диссертационного исследования определяется репрезенативными выборками больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, а также здоровых лиц. В работе использовались валидные методы, позволяющие решить поставленную цель и задачи исследования.
Статистическая обработка результатов проведена с использованием современных математических моделей, включающих факторный и регрессионный анализ.
Результаты диссертационного исследования представлены в виде докладов на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники диагностики и лечения больных в многопрофильном учреждении» 21–23 мая 2014 г., Санкт-Петербург; научно-практическая конференции «Диагностика и лечение ишемической болезни сердца: от В.И. Колесова до наших дней», 26–28 июня 2014 г., Санкт-Петербург; научно-практической конференции «Организация системы профилактики и реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями среди военнослужащих Вооруженных Сил Российской Федерации

16 и членов их семей», 01–02 июня 2015 г., Санкт-Петербург; Всероссийской
(Всеармейской) научно-практической конференции «Успехи военно-морской терапии. Важнейшие достижения и верность традициям», 24-25 сентября 2015 г.,
Санкт-Петербург, а также постерных докладов на 2-ом международном образовательном форуме «Российские дни сердца» 4–6 июля 2014 г., Санкт-
Петербург и Российском национальном конгрессе кардиологов, 24–26 сентября
2014 г., Казань.
По результатам работы опубликовано 23 научные работы, из них 18 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора медицинских наук. Полученные результаты использованы при подготовке учебника: Военно-морская терапия; учебник под ред. Черкашина Д.В.,
2015, СПб, Политехника – 478 с.; учебного пособия: Клинические случаи заболеваний у специалистов военно-морского флота, выполняющих глубоководные работы; учебное пособие под ред. Черкашина Д.В., Свистова А.С.,
2015, Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова – 40 с.; используются при подготовке врачей по специальностям «кардиология» и «функциональная диагностика», а также внедрены в клиническую практику кафедры военно- морской терапии ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
МО РФ. Подана заявка на изобретение РФ № 2015155912 от 24.12.2015 «Способ прогнозирования нежелательного клинического исхода у больных острым инфарктом миокарда». Результаты исследования являются составной частью опытно-конструкторской работы: «Проведение испытаний для разработки норм безопасных режимов пребывания в периодически посещаемых помещениях с нормобарической гипоксической газовой средой». Шифр: «Компромисс-2».
ШКДС 941000.002.П3.

17
Личное участие автора в исследовании
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования, а именно: разработке дизайна, цели и задач исследования, аналитическом обзоре современной зарубежной и отечественной литературы, организации и осуществлении набора пациентов и здоровых лиц, непосредственном выполнении клинического обследования больных в отделении реанимации и интенсивной терапии, выполнении лазерной допплеровской флоуметрии и высокочастотного ультразвукового исследования при оценке периферического кровообращения у пациентов, включенных в исследование. У здоровых лиц, находящихся в гипоксической камере, оценка микроциркуляции автором также производилась лично путем шлюзования в помещение стенда-модели судовых помещений. Результаты лабораторных исследований, в том числе плазменного уровня белков теплового шока, оценивались совместно с врачами-лаборантами и научными сотрудниками лаборатории защитных механизмов клетки института Цитологии Российской
Академии Наук. Автором сформирована база данных, выполнена математико- статистическая обработка и анализ полученных результатов, подготовлены материалы диссертации к публикациям и для предоставления на конференциях и конгрессах различных уровней. Суммарно личный вклад автора составляет более
90%.
Объем и структура диссертации
Диссертационное исследование изложено на 221 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 34 отечественных и 210 зарубежных источников. Работа содержит 45 таблиц и 63 рисунка.

18
ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ЕЕ
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ
СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
По оценкам Всемирной организации здравоохранения ишемическая болезнь сердца сохраняет лидирующую позицию среди причин летальных исходов в глобальном масштабе, обуславливая 12,8% всех случаев смерти на планете. При этом в экономически развитых странах данный показатель составляет 15,6%, что обусловлено большей продолжительностью жизни и меньшей распространенностью инфекционных заболеваний. За десятилетний период мониторинга тенденций и детерминант сердечно-сосудистых заболеваний (The
WHO MONICA Project, 2002) выявлена тенденция к снижению смертности от инфаркта миокарда, обусловленная внедрением в клиническую практику реваскуляризации миокарда, применением современных лекарственных средств, модифицирующих нейрогуморальные системы организма (симпато-адреналовую, ренин-ангиотензиновую, брадикинин-кининовую) и медицинской реабилитации больных. Схожие изменения регистрируются и в нашей стране, так по данным российского регистра острых коронарных синдромов РЕКОРД (2007-2008 гг.) и
РЕКОРД-2 (2009-2011 гг.) летальность при развитии инфаркта миокарда снизилась с 19,7% до 16,7% (Эрлих А.Д., 2012). В то же время, использование высокочувствительных маркеров ишемического некроза миокарда (тропонины,
МВ-фракция креатинфосфокиназы, сердечный белок, связывающий свободные жирные кислоты) расширило диагностические критерии и привело к пересмотру определения инфаркта миокарда. Что сопровождается, в настоящее время, более точной и широкой диагностикой заболевания, а дальнейшие резервы в снижении смертности следует искать в профилактике сердечно-сосудистой патологии и поиске новых патогенетических механизмов заболевания.

19 1.1
Проблема дефиниции острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии на современном диагностическом уровне
Изучение любой патологии требует рассмотрения сопоставимых данных, позволяющих врачам «говорить на одном языке», проводить сравнение эффективности различных лечебных стратегий и оценивать результаты работы системы здравоохранения. В настоящее время выделяют два основных подхода к формулировке диагноза – синдромальный и нозологический. Синдромальная диагностика, основанная на выявлении совокупности симптомов, характеризующих нарушение определенной функции органа, важна для оказания неотложной помощи. Однако после экстренного восстановления витальных функций организма необходимо выявить патогенетический механизм заболевания. Классические нозологические формы описаны на основе установленной этиологии, единого патогенеза и включают совокупность развивающихся синдромов болезни. Применительно к инфаркту миокарда (ИМ), как и многим другим заболеваниям внутренних органов, с неустановленной к настоящему времени причиной принято говорить о предрасполагающих
(этиологических) факторах или факторах риска (Крюков Н.Н. и др., 2010).
Выделенное в отечественной медицине наднозологическое понятие ишемическая болезнь сердца (ИБС) является объединением нозологических форм со сходным патогенезом – эндотелиальной дисфункцией с нарушением реактивности коронарных сосудов (вазоспастическая стенокардия) и/или атеротромбозом венечных артерий. Помимо атеросклеротического поражения коронарных сосудов, ИМ может явиться следствием артериитов (гранулематозный, люэтический, при ревматоидном артрите или системной красной волчанке), травм артерий, пролиферации интимы артериальной стенки (амилоидоз, болезнь
Фабри), эмболии коронарных артерий, тромбозом in situ при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, а также результатом аномалий развития венечных артерий (Cheitlin M., 1975).

20
По международной классификации болезней (МКБ-10), переход на которую в России осуществлен с 01.01.1999 г. в соответствии с Приказом Министерства
Здравоохранения РФ № 3 от 12.01.98 г., ишемическая болезнь сердца относится к
IX классу «Болезни системы кровообращения». Нестабильная стенокардия (I 20.0) включает впервые возникшую стенокардию напряжения и прогрессирующую стенокардию. Важно отметить, что вазоспастическая форма заболевания
(вариантная, Принцметала) имеет обособленный код заболевания (I 20.1), несмотря на рассмотрение данного патогенетического варианта ангинозных болей в рамках нестабильной стенокардии в ранних публикациях (Braunwald E. et al.,
1994). Классификация разделяет инфаркты миокарда на острый (I 21) с указанием локализации трансмурального повреждения на переднюю (I 21.0), нижнюю (I
21.1), другую (I 21.2) и неуточненную (I 21.3) локализацию, а также субэндокардиальный (I 21.4) ИМ. Основным критерием отнесения к группе
«острого инфаркта миокарда» является давность заболевания 28 дней и менее, что не всегда совпадает с представлениями о стадийности течения ИМ. В рубрике
«повторный инфаркт миокарда» (I 22.0) кодируются ИМ развившиеся в срок более чем через 28 суток после ранее перенесенного. При невозможности уточнения давности перенесенного инфаркта миокарда, постинфарктном кардиосклерозе, рекомендовано кодировать заболевание как «другие формы хронической ИБС» (I 25.8). В настоящее время происходит корректировка МКБ с плановой датой публикации 11 пересмотра в 2017 году.
Первые диагностические критерии инфаркта миокарда, предложенные
Всемирной организацией здравоохранения в 1971 году, включали необходимость определения не менее двух из трех признаков, к которым относились: типичная клиническая картина заболевания, характерные изменения на ЭКГ и динамика кардиоспецифических биохимических маркеров некроза миокарда. Что позволило
C.R. Conti и соавт. (1971) выделить группу больных ИБС с изменением стереотипа ангинозных болей не отвечающим критериях ИМ и впервые использовать термин «нестабильная стенокардия» для описания данного клинического состояния. N.O. Fowler (1971) дополнил представления о

21 нестабильности коронарного кровотока описав раннюю постинфарктную стенокардию. Изданные впоследствии рекомендации по диагностике и лечению нестабильной стенокардии (Braunwald E. et al., 1994) включили в данное понятие следующие клинические проявления: стенокардия IV функционального класса
(Ф.К.) в течение 1 недели после ее появления; впервые возникшая стенокардия III или IV функционального класса по Канадской классификации в течение 2-х месяцев после первого приступа; увеличении класса стенокардии до III или IV
Ф.К. по Канадской классификации; вариантная стенокардия; инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ; ранняя постинфарктная стенокардия. С последующей корректировкой данных представлений, в изданной E. Braunwald (1998) классификации, путем исключения инфаркта миокарда без зубца Q на ЭКГ и уменьшения временного критерия нарастания выраженности ангинозных болей до одного месяца.
Смещение акцентов в диагностике острого коронарного синдрома на выявление девиации сегмента ST и внедрение кардиоспецифических ферментов в клиническую практику сделало затруднительным использование перечисленных выше критериев. С пересмотром определения инфаркта миокарда в 2007 году, также было дано новое определение нестабильной стенокардии, как состояния, при котором отмечается нарастание выраженности, появление новых или изменение стереотипа ранее имевших место клинических признаков ишемии миокарда в сочетании с изменениями на ЭКГ, при нормальных уровнях и отсутствии динамики концентрации биомаркеров некроза миокарда в плазме крови (Thygesen K. et al. 2007).
Задачей классификации ИМ по сути является описание различных вариантов ишемического некроза мышцы сердца. При этом из множества факторов развития болезни у разных лиц следует выбрать наиболее важные – влияющие на прогноз и определяющие лечебную тактику. В этой связи, наибольшего внимания заслуживает выделение острого коронарного синдрома
(ОКС) для бригад скорой медицинской помощи (СМП). При формулировке предварительного и окончательного диагноза в стационаре ценность

22 представляют европейские и американские рекомендации, а так же широко использующаяся в отечественной клинической практике классификация ИБС
ВКНЦ (1983).
C 2001 года эксперты всероссийского научного общества кардиологов предложили применять термин острый коронарный синдром (ОКС) при выявлении симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, при этом наличие элевации сегмента ST на ЭКГ в первые часы заболевания определяет лечебную стратегию, в том числе показания к проведению тромболитической терапии (ТЛТ). Данная позиция принципиально влияет на прогноз заболевания. Из этих соображений важно использование термина ОКС при формулировке рабочего диагноза при первом контакте с больным вне зависимости от того, развивается заболевание на этапе первичной помощи либо в стационаре. Следует учитывать, что ценность указанного диагноза для лечения конкретного больного соответствует срокам эффективности выполнения ТЛТ и составляет 3 часа для больных, которым может быть выполнена транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) и 12 часов для больных, которым ТБКА не доступна, либо ожидаемое время задержки между первым раздуванием баллона в коронарной артерии и началом ТЛТ превышает 1 час.
Американские рекомендации (O'Gara P.T. et al., 2013) оперируют понятиями острый инфаркт миокарда (ОИМ), включающим ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST. Данная формулировка фактически подменяет понятие
ОКС, информативность же описания сегмента ST, как отмечено выше, сохраняется не более 12 часов. Позднее важен не сам факт подъема сегмента ST, а проводилась ли пациенту манипуляция реваскуляризации миокарда. Следует отметить, что в рекомендациях применяются термины острый ИМ и ИМ с подъемом и без подъема ST. Из логики документа следует, что термины ИМ и
ОИМ тождественны. В реальной клинической практике, на основании национальных согласительных документов (Оганов Р.Г. и др., 2006; Руда М.Я и др., 2007), диагноз ОИМ устанавливается при поступления пациента в стационар

23 в остром периоде заболевания, а ИМ – в подостром, до формирования постинфарктного кардиосклероза.
Подобное разделение терминов, малопродуктивно, поскольку в диагнозе указывается точная дата развития болезни, лечебная тактика и прогноз зависят именно от этого показателя.
Инфаркт миокарда по классификации всесоюзного кардиологического научного центра Академии медицинских наук (ВКНЦ АМН, 1983) представлен крупноочаговой и мелкоочаговой формами. Основным дифференциально- диагностическим критерием разделения является формирование патологического зубца Q на ЭКГ. Вследствие того, что наличие данных изменений свидетельствует о глубине распространения некроза миокарда, а не его площади методологически правильно говорить о субэндокардиальном (non-Q), и трансмуральном (Q) ИМ.
Развитие интрамурального и изолированного субэпикардиального ИМ теоретически возможно, но на современном диагностическом уровне не имеет практического значения.
Следует заметить, что атеросклеротический кардиосклероз и атеросклероз коронарных артерий, часто выносящиеся в основной диагноз, не включены в данную классификацию. Атеросклероз аорты так же не является формой ИБС, и согласно МКБ-10 выделен в самостоятельную (как правило, сопутствующую ИМ) патологию. Информативность термина «атеросклероз коронарных артерий», сохраняется только при получении данных коронарографии с количественной характеристикой степени стеноза венечных артерий. Сердечная недостаточность, представленная в классификации ВКНЦ, традиционно указывается при формулировке осложнений ИБС, особенно ИМ.
Среди электрокардиографических ЭКГ характеристик ИМ важным является определение локализации поражения: а) инфаркт левого желудочка (ЛЖ) (передний, перегородочный, верхушечный, боковой, заднедиафрагмальный и заднебазальный); б) инфаркт правого желудочка.
Представляется также допустимым использовать термин
«распространенный» ИМ, когда изменения на ЭКГ определяются в двух (для

24 задней локализации) и более (передней и боковой локализации) соседних зонах
ЛЖ.
Среди характеристик течения ИМ, практическое значение имеют термины затяжное течение, рецидив ИМ и повторный ИМ, характеризующие появление новых очагов некроза миокарда в сроки более 3, 7 и 28 суток соответственно.
Термин
«острая очаговая ишемическая дистрофия миокарда», использующийся в ряде стационаров при сомнительной клинической картине
ИМ, является патоморфологическим эквивалентом острой стадии инфаркта миокарда и его использование в большинстве случаев не приносит пользы пациентам, особенно при прохождении медико-социальных экспертиз.
С появлением высокочувствительных биохимических маркеров некроза кардиомиоцитов (тропонины, МВ-фракции креатинкиназы) европейское общество кардиологов (ЕОК) предложило новые критерии прижизненной диагностики ОИМ: типичное повышение и постепенное снижение биохимических маркеров некроза миокарда в сочетании с одним из признаков (клиническим, электрокардиографическими, методик визуализации сердца) ишемии миокарда.
Исходя из основной позиции тропонинов (а при их отсутствии КФК-МВ МB- фракции креатинкиназы) экспертами ЕОК предложено выделять 5 типов ИМ
(Thygesen K. et al., 2013). Очевидно, что выделение типов ИМ возможно лишь при доступности биохимических маркеров и при поступлении больного в стационар не позже 10 и 14 суток при использовании тропонинов I и T соответственно.
Не менее важным является вынесение в диагноз осложнений ИМ.
Необходимо отметить, что при вынесении острой сердечной недостаточности (как правило, по классификации T. Killip и соавт. (1967) судить о функциональном классе хронической сердечной недостаточности (ХСН; по классификации NYHA) или стадии ХСН (по В. Х. Василенко – Н. Д. Стражеско – Г. Ф. Лангу) до проведения функционального нагрузочного теста не представляется возможным.
Поэтому лучше воздерживаться от вынесения ХСН в осложнения основного заболевания в остром периоде.

25 1.2
Патогенетическая роль белков теплового шока в развитии и прогрессировании кардиальной патологии
Белки теплового шока – класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры а также других стрессирующих клетку условиях. С момента их открытия в 1962 году итальянским ученым Ф. Ритосса, белок теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (БТШ-70) рассматривают как внутриклеточный цитопротективный шаперон
(«chaperon», в переводе с французского, – компаньонка, дама, сопровождающая девушку на балы), благодаря наличию у него уникальных функциональных возможностей. Описано участие БТШ в контроле за транскрипционными факторами регуляторных протеинов, в том числе антиоксидантной системы
(Ewing J.F. et al.,1995); поддержание третичной и четвертичной структуры белков при стрессорных воздействиях на клетку, регуляцию протеолиза и разборку денатурированных белковых комплексов (Mandal K. et al. 2004; Prohaszka Z. et al.
2007). В дополнение к улучшению общей целостности белка, БТШ 70 непосредственно ингибируют апоптоз (Beere H.M. et al., 2000). Недавние исследования демонстрируют двойственную роль для БТШ-70 и как шаперона и как цитокина, вызывающего мощный противоспалительный эффект в моноцитах
(Gastpar R. et al.,2004).
Выполнено большое количество исследований БТШ и антител к ним у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и различными нозологическими формами в структуре сердечно-сосудистого континуума. Теории, показывающей непрерывное развитие ССЗ – от факторов риска до исхода заболевания на единой патофизиологической базе (нейро- эндокринная дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сердца; Dzau V. et al., 1991). Схематично, опубликованные на сегодняшний день данные, свидетельствующие о возможном участии БТШ-70 в патогенезе ССЗ представлены на рисунке 1.

26

Рисунок 1 – Публикации, свидетельствующие о возможной связи БТШ-70 с нозологическими формами в структуре сердечно-сосудистого континуума
Факторы риска ССЗ.

Каталог: files -> morf -> military -> files
files -> Особенности хирургической тактики у пострадавших с сочетанными проникающими колото-резаными ранениями груди 14. 01. 17 хирургия