Оптимизация диагностики и тактики ведения женщин с хронической ановуляцией различного генеза 14. 01. 01 А кушерство и гинекология

Основные положения, выносимые на защиту

1. 
   Патологические изменения в репродуктивной системе, вызванные метаболическими и гормональными нарушениями, являются ведущими в формировании хронической ановуляции. Выделение когорты пациенток с макропролактинемией расширяет диагностический поиск причин хронической ановуляции и оптимизирует адекватность проводимой терапии.
   
2. 
   Частая встречаемость метаболических нарушений, обусловленных инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, является прогностически неблагоприятной для реализации репродуктивной функции у пациенток с хронической ановуляцией.
   
3. 
   Разработка и внедрение дифференцированных подходов к лечению бесплодия с учетом клинических данных, метаболических и эндокринных изменений позволяет повысить эффективность стимуляции овуляции.
   

Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедре акушерства и гинекологии №2 Самарского государственного медицинского университета.

В основу настоящего исследования положена оптимизация методов диагностики причин, приведших к формированию хронической ановуляции и тактики восстановления репродуктивной функции у данной категории женщин с учетом метаболических нарушений.

Для установления особенностей развития хронической ановуляции различного генеза было выполнено динамическое обследование 158 пациенток, из которых 92 страдали хронической ановуляцией и инсулинорезистентностью (основная группа), и 66 – хронической ановуляцией без инсулинорезистентности (контрольная группа). Пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, семейному и социальному положению, образовательному уровню, времени начала половой жизни, паритету беременности. Исследования проводились за период с января 2004 по январь 2009 года.

Диагноз хронической ановуляции ставился по монофазному характеру базальной температуры, отсутствию овуляторного пика ЛГ по мочевым тестам, по показателям снижения концентрации прогестерона во вторую фазу цикла, динамической ультразвуковой фолликулометрии и/или при отсутствии секреторной трансформации эндометрия по данным биопсии.

При сборе анамнестических данных мы учитывали: 1) отягощенность преморбидного фона, инфекционные заболевания, травмы, операции, резкие колебания веса; 2) особенности становления и характер нарушения менструальной функции, время появления избыточного оволосения; 3) особенности репродуктивной функции; 4) при объективном исследовании обращали внимание на признаки эндокринно-обменных расстройств (наличие, степень и тип ожирения, наличие стрий, нигроидного акантоза, гирсутизма, акне), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) и отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ); 5)наличие и степень выраженности галактореи; 6) при гинекологическом исследовании, кроме оценки наружных и внутренних половых органов, определяли признаки андрогенизации.

В процессе работы анализировали результаты ультразвукового исследования органов малого таза и надпочечников, гистеросальпингографии для уточнения состояния полости матки и труб. По показаниям выполнялось диагностическое выскабливание или биопсия эндометрия при гистероскопии, при лапароскопии – каутеризация яичников, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, разделение спаек и т.д. Соскобы и биоптаты подвергались морфологическому исследованию.

Состояние тиреоидной системы определяли по концентрации тиреотропного гормона и свободного тироксина в сыворотке крови. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем оценивали по уровню в сыворотке крови лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролактина, эстрадиола, свободного тестостерона, кортизола, дегидроэпиандростендиона сульфата (ДГЭА-С) и 17-гидроксипрогестерона, взятых в первую фазу цикла (на 5-7-й день), а также по уровню прогестерона, взятого во вторую фазу (на 20-22-й день), и по расчету индекса ЛГ/ФСГ. При определении повышенного уровня пролактина проводилось повторное исследование с определением макропролактина.

Характер метаболических изменений оценивался по концентрации инсулина, глюкозы, С-пептида, гликированного гемоглобина в сыворотке крови натощак, с расчетом индексов НОМА и Caro, а также по результатам перорального двухчасового глюкозотолерантного теста (забор крови осуществлялся натощак, через 1 и через 2 часа после приема 75 г глюкозы).

Математическая обработка полученных данных осуществлялась на персональном компьютере IBM PC/AT Pentium IV, в среде Windows XP Home Edition с применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel, Fox Pro, Open Access, Paradox). Статистический анализ клинических данных осуществлялся с использованием программы «Statistica».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для определения причин формирования патологического состояния репродуктивной функции нами был проведен анализ показателей преморбидного фона. Согласно данным генеалогического анамнеза, показатели нарушения менструального цикла у родственников I-II степени родства, невынашивания беременности и бесплодия не имеют достоверных отличий от данных контроля (p>0,05). Однако выявлена высокая частота у родственников пациенток основной группы (p<0,001) общесоматических заболеваний (ожирение, сахарный диабет II типа, сердечно-сосудистые заболевания), что свидетельствует о влиянии генетических факторов не только на патогенез хронической ановуляции, но и на другие механизмы – на гиперинсулинемию. Выявлено также большое число хронических инфекционно-воспалительных заболеваний в препубертатный и пубертатный период, что могло оказать неблагоприятное влияние на процесс становления у обследованных женщин регулирующих гипоталамо-гипофизарных центров и явиться одной из причин расстройства у них менструальной и репродуктивной функций.

При клиническом осмотре выраженный гирсутизм выявлен только у пациенток основной группы (p<0,01), что связано с наличием инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемией. Повышенный уровень инсулина способствует усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в клетках теки и строме яичников, адипоцитах; уменьшению образования половых стероидсвязывающих глобулинов, что приводит к увеличению свободного биологически активного тестостерона.

Рис.1. Характеристика жалоб обследованных больных:

1 – нарушение менструального цикла; 2 – аменорея;

3 – гиперандрогенная дермопатия; 4 – ожирение; 5 – галакторея; 6 – мастодиния

Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ. Превышение показателей ИМТ отмечено у большинства обследованных женщин основной группы (70,7±4,7%), и лишь у 24,2±5,3% контрольной. Из них у 57 (61,9±5,1%) пациенток основной группы отмечено висцеральное распределение жировой ткани – показатель отношения ОТ/ОБ превышал 0,85 и составил в среднем 0,93±0,04. У 60 (65,2±5,0%) женщин основной группы при осмотре выявлен нигроидный акантоз. Следует отметить, что все эти пациентки имели выраженное ожирение (ИМТ от 29 до 41 кг/м²) с висцеральным типом распределения жировой ткани (ОТ/ОБ от 0,86 до 1,2). Стрии на коже регистрировались в 4,5 раза чаще у женщин основной группы (65,2±5,0% и 15,2±4,4% соответственно).

Галакторея при осмотре и пальпации молочных желез наблюдалась у 22,8±4,4% женщин основной группы и 13,6±4,2% контрольной.

Гинекологическое исследование позволило выявить следующие изменения у пациенток обследуемых групп: избыточное оволосение по смешанному типу, гиперплазия малых половых губ, гипоплазия матки, увеличенные яичники.

По данным тестов функциональной диагностики у всех 158 пациенток выявлен монофазный характер базальной температуры, что явилось одним из свидетельств наличия у них хронической ановуляции. Подсчет цервикального числа по Insler показал удовлетворительную эстрогенную насыщенность у большинства пациенток в обеих группах (80,4±4,1% в основной и 83,3±4,6% в контрольной), у остальных пациенток диагностирована гипоэстрогения. Снижение эстрогенной насыщенности наблюдалось у пациенток с вторичной аменореей и у женщин с выраженной олигоменореей. Дополнительно к тестам функциональной диагностики женщины проводили мочевые тесты на овуляцию для определения преовуляторного пика ЛГ в домашних условиях с дневной порцией мочи.

Для понимания механизмов развития нарушений в репродуктивной системе был проведен тщательный анализ показателей менструальной функции у женщин с хронической ановуляцией. Согласно полученным данным, у пациенток с инсулинорезистентностью (основная группа) своевременное менархе наблюдалось лишь в 34,8±5,0% случаев, в контрольной группе – у большинства пациенток – у 55 (83,3±4,6%) (p<0,01). Позднее начало менструации – после 15 лет выявлено лишь у 6,5±2,6% женщин основной группы и 3,0±2,1% в контрольной. Позднее менархе является наиболее неблагоприятным для дальнейшего функционирования репродуктивной системы.

Ранний возраст менархе является не только прогнозирующим фактором патологии репродуктивной функции, но и независимым фактором нарастания ИМТ и других осложнений ожирения.

Наиболее частым нарушением менструальной функции у обследованных пациенток является олигоменорея, возникшая с периода менархе, что встречалось достоверно чаще у женщин основной группы. Возникновение заболевания 15 (16,3±3,8%) пациенток основной и 11 (16,7±4,6%) контрольной группы связывали со стрессовым фактором: началом половой жизни, резким изменением массы тела, повышенными учебными нагрузками.

Большинство женщин обеих групп имели нормальную продолжительность менструальных кровотечений – от 2 до 7 дней (p>0,05).

Всем пациенткам обеих групп было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза. Проводилась ультразвуковая фолликулометрия в динамике, с целью подтверждения состояния ановуляции . Согласно полученным данным, у большинства женщин обеих групп – у 108 (68,3±3,7%) выявлено либо 12 фолликулов и более, имеющих диаметр 2–9 мм, либо увеличение овариального объема (>10 см³), увеличение стромальной плотности (p>0,05). Примерно у трети пациенток обнаружена и другая патология – уменьшение размеров матки, наличие миомы матки, аденомиоза, кистозные образования яичников, патологические изменения в эндометрии, признаки спаечного процесса органов малого таза (p>0,05). При проведении ультразвукового исследования предпочтение отдавалось трансвагинальному доступу, особенно у тучных пациенток.

Данные гистеросальпингографии, проведенной для исключения трубно-перитонеального фактора бесплодия, свидетельствуют о наличии менее чем у десятой части женщин обеих групп признаков спаечного процесса без нарушения проходимости маточных труб. Сопутствующая патология органов малого таза диагностирована у 38,0±5,1% женщин основной группы и 37,9±6,0% - контрольной. Следует подчеркнуть, что эндоскопическое исследование проводилось только пациенткам с наличием патологии органов малого таза по данным УЗИ и ГСГ и пациенткам с неэффективной гормональной терапией. При гистероскопии у четверти пациенток обнаружены патологические изменения эндометрия (гиперпластические процессы эндометрия, тонкая слизистая оболочка или атрофия слизистой), (p>0,05). При патоморфологическом исследовании биоптата эндометрия слизистая оболочка была в стадии пролиферации, при этом у трети пациенток аспирационная биопсия производилось на 18-22-й день цикла, а у двух третей – на фоне длительной задержки менструаций – от 2 до 5 месяцев. Отсутствие секреторной трансформации эндометрия явилось еще одним свидетельством ановуляторного характера менструальных циклов у данных больных.

Таблица 1

Данные гормонального обследования пациенток

(% к общему числу пациенток)

Гормональное обследование выявило наличие гиперпролактинемического гипогонадизма у 34,8±4,9% женщин основной группы и лишь у 16,7±4,6% - контрольной (р<0,01), что можно объяснить прямым стимулирующим воздействием пролактина на клетки поджелудочной железы, что приводит к повышению уровня инсулина. Кроме того, пролактин участвует в регуляции жирового обмена, высокие уровни его сопровождаются нарушением пищевого поведения – увеличением потребления пищи.

Уровни ФСГ не выходили за нормальные значения у всех обследованных женщин, тогда как уровень ЛГ был повышен у 57,6±5,1% пациенток основной и 42,4±6,1% контрольной группы, что привело к повышению индекса ЛГ/ФСГ более 2,5 у 60,9±5,1% женщин основной и 25,8±5,4% контрольной группы.

Определение уровня андрогенов выявило повышение уровня ДГЭА-С примерно у пятой части пациенток обеих групп, уровня 17-ОП менее, чем у 10%, что не имело достоверных отличий. Свободный тестостерон был повышен у 82,6±3,9% женщин основной группы и только у 69,7±5,7% контрольной (р<0,05), что можно объяснить внегонадным синтезом тестостерона в жировой ткани.

Инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия рассматриваются многими авторами как ключевой фактор патогенеза хронической ановуляции [Аметов А.С., 2002; Дедов И.И. и соавт., 2007; Манухин И.Б. и соавт., 2006]. Одним из методов диагностики инсулинорезистентности является тест на толерантность к глюкозе. Результаты обследования показали, что в родословной семей пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе имелась высокая частота эндокринно-обменных заболеваний, нарушений менструально-репродуктивной функции. Изменения средних значений имели однотипную направленность независимо от массы тела. Однако в семьях пациенток основной группы установлено статистически значимое повышение уровня сахарного диабета и ожирения (р<0,001). У части женщин основной группы выявлено висцеральное распределение жировой ткани и нигроидного акантоза. Висцеральное ожирение характеризуется накоплением жира преимущественно по передней стенке живота и в мезентерии внутренних органов. Эта жировая ткань более чувствительна к катехоламинам, менее чувствительна к инсулину и имеет более высокую активность липопротеидовой липазы, что способствует ее быстрому липолизу [Чернуха Г.Е. и соавт., 2002; Nestler J. Et al., 1992; Reaven G.M. et al., 1995]. Такое распределение жира ассоциируется с гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе, диабетом и повышением уровня андрогенов.

Уровень глюкозы натощак не выходил за нормальные значения у всех 158 пациенток. При определении уровня инсулина обнаружено, что у всех женщин контрольной группы он был в пределах нормы и составил в среднем 8,7±1,6 ЕД. В основной группе средние значения инсулина составили 23,7±2,2 ЕД, при этом гиперинсулинемия диагностирована у 35 (38,0±5,1%) пациенток. При расчете математической модели оценки гомеостаза (индекса НОМА) и гликемического индекса Саro у всех пациенток основной группы выявлены косвенные признаки инсулинорезистентности (Табл. 2).

Таблица 2

Показатели углеводного обмена

(% к общему числу обследованных женщин)

	Основная группа (92 пациентки)	Контрольная группа (66 пациенток)
Инсулин (мкЕД/мл)	23,7±2,2	8,7±1,6
С-пептид, пмоль/л	1421±331	542±98
Гликированный гемоглобин, %	6,7±0,4	5,2±0,3
Индекс НОМА	4,9±0,5	1,6±0,3
Индекс Caro	0,29±0,02	0,48±0,06
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,7±0,06	4,2±0,08
Глюкоза через 2 часа после нагрузки, ммоль/л	7,6±0,4	5,3±0,3

Для подтверждения нашего предположения было решено провести всем пациенткам глюкозо-толерантный тест, по результатам которого все обследуемые нами женщины были разделены на 2 группы. Состояние инсулинорезистентности диагностировано у 58,2±3,9% из 158 женщин.

Анализ данных исследований, проведенных у больных с нормо– и гиперинсулинемией, позволил нам определить наиболее типичные признаки инсулинорезистентности у обследованных больных. Их использование обеспечивает возможность сузить круг пациенток, которым необходимо проведение ГТТ.

На основании результатов проведенного исследования нами разработан и применен комплекс мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции у женщин с бесплодием на фоне хронической ановуляции. Лечебная тактика включает несколько последовательно выполняемых этапов: подготовительный этап, при котором обеспечивается предварительная коррекция клинико-лабораторных и эндокринологических изменений, затем индукция овуляции кломифена цитратом, третий этап – хирургическая стимуляция овуляции и четвертый этап – стимуляция овуляции прямыми индукторами.

Всем пациенткам с ожирением (70,7±4,7% основной и 24,2±5,3% контрольной) предписывалась редукционная диета, определялись физические нагрузки.

При отсутствии эффекта назначали сибутрамин. Снижения массы тела более чем на 10% удалось добиться у 85,2±3,7% пациенток.

Женщинам с повышенным уровнем пролактина, но исключённой макропролактинемией, назначался каберголин – 34,8±5,0% основной, 17,6±4,7% в контрольной группе.

При диагностированной гиперандрогении с целью подавления повышенного уровня ЛГ, снижения уровня свободных андрогенов и увеличения синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, а также уменьшения объёма яичников применяли КОК с гестагеным компонентом с выраженной антиандрогенной активностью на 3 месяца.

По окончании терапии на последуюшие 3 месяца назначался аналог натурального прогестерона – дидрогестерон.

В результате проведённой терапии беременность наступила у 16,3±3,8% женщин основной и 21,2±5,0% контрольной.

Итак, подготовительный этап лечения можно рассматривать в качестве важного по восстановлению репродуктивной функции у пациенток с хронической ановуляцией.

Данный метод стимуляции овуляции использовался у 70,5±4,7% пациенток основной группы и у 69,7±5,7% контрольной, что привело к наступлению беременности у 9,8±3,1% и 22,7±5,2% соответственно.

Более низкая эффективность КЦ у женщин основной группы объясняется, по-видимому, тем, что инсулинорезистентность негативно влияет на чуствительность к КЦ. Анализ результатов терапии позволил нам сформулировать критерии инсулинрезистентности.

Поскольку КЦ эффективен у молодых женщин с нормальными массой тела, уровнем ЛГ в сыворотке крови, его следует рассматривать как препарат для пробного курса лечения и проводить тщательный мониторинг индуцированного цикла, а в случае неадекватного ответа яичников важно своевременно переходить к использованию других методов стимуляции.

Всем пациенткам с сопутствующей патологией проведена хирургическая коррекция выявленных заболеваний: сальпингоовариолизис, фимбриолизис, коагуляция очагов эндометриоза, консервативная миомэктомия, удаление кист яичников. После коррекции сопутствующей патологии у 12 (13.0±3,5%) пациенток основной и у 6 (9,1±3,5%) контрольной группы наступила беременность. Мы считаем, что пациенткам с выявленной сопутствующей патологией органов малого таза первым этапом восстановления репродуктивной функции должно стать применение лечения хирургическими методами.

Пациенткам с морфологическими признаками ПКЯ – 45 (48,9±5,2%) из основной группы и 27 (40,9±6,0%) из контрольной была сделана операция каутеризация яичников, что привело к наступлению беременности у 16 (17,4±4,0%) женщин основной группы и 7 (10,6±3,8%) контрольной.

Особого внимания заслуживают пациентки, которым хирургическая стимуляция не дала ожидаемого эффекта. Этим женщинам рекомендовано проведение четвёртого этапа терапии.

Беременность наступила у 8 (8,7±3,0%) женщин основной и у 9 (13,6±4,2%) контрольной группы.

В группе пациенток с кломифенрезистентностью назначали препараты рФСГ: 19 (20,6±4,2%) из основной группы и 6 (9,1±3,5%) из контрольной, что привело к наступлению беременности у 6 (6,5±2,6%) женщин основной группы и у 4 (6,1±3,0%) контрольной.

У 3 (3,3±1,9%) женщин основной группы наблюдали развитие СГЯ. В группе контроля случаев развития СГЯ не регистрировалось.

1. 
   Разнообразие механизмов формирования хронической ановуляции и бесплодия предполагает расширение диагностического поиска причин нарушенных гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений и других эндокринных и неэндокринных дисфункций для реализации фертильности.
   
2. 
   Наличие хронической ановуляции следует рассматривать как независимый фактор риска развития инсулинорезистентности и метаболических нарушений вне зависимости от массы тела, что в нашем исследовании встречалось в 58,2% случаев, причем среди них процент женщин с нормальной массой тела составил 17,1%.
   
3. 
   Среди механизмов развития хронической ановуляции нами выявлена гиперпролактинемия в 36,1% случаев. Однако введение в программу диагностического поиска определения макропролактина позволяет выделить группу пациенток, не требующих назначения пролактинснижающих препаратов, и привлечь внимание врача к другим причинам формирования хронической ановуляции, что, по нашим данным, наблюдалось в 8,9%.
   
4. 
   Хирургические методы восстановления овуляторной функции яичников должны проводится на первом этапе у пациенток с сопутствующей патологией органов малого таза, что привело к наступлению беременности в 11,4% случаев.
   
5. 
   Проведение дифференцированной коррекции выявленных гормональных и метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией позволяет улучшить состояние здоровья женщин и повысить эффективность последующей индукции овуляции.
   
6. 
   Разработанная поэтапная программа лечения бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией, с индивидуальным подходом к выбору индукторов овуляции позволили нам добиться наступления желанной беременности у 76,6% женщин.
   

1. 
   Всех пациенток с хронической ановуляцией целесообразно рассматривать с точки зрения возможного наличия у них метаболических нарушений и относить в группу повышенного риска по развитию пролиферативных заболеваний репродуктивной системы, сердечно- сосудистых осложнений и инсулиннезависимого сахарного диабета.
   
2. 
   Проводить диагностику нарушений углеводного обмена всем женщинам с ановуляторным бесплодием независимо от наличия и степени выраженности ожирения необходимо с использованием стандартного теста на толерантность к глюкозе, расчета индексов Саro и НОМА, определения концентрации инсулина, С-пептида и гликированного гемоглобина.
   
3. 
   Включить в программу обследования пациенток с хронической ановуляцией и гиперпролактинемией определение макропролактина для снижения затрат на необоснованные исследования и использование дорогостоящих препаратов. Это также позволит расширить диагностический поиск истинных причин развития ановуляции.
   
4. 
   Рекомендовать применение кломифена цитрата молодым женщинам с недлительным анамнезом заболевания, нормальной массой тела, достаточным овариальным резервом, отсутствием выраженных метаболических нарушений в соответствии с сформулированными критериями кломифенрезистентности.
   
5. 
   Использовать гонадотропины при ановуляторном бесплодии, что является патогенетически оправданным и должно применяться у более широкого контингента пациенток. Назначение рФСГ способствует снижению осложнений в процессе проведения контролируемой индукции овуляции.
   
6. 
   Разработанная нами дифференцированная лечебная тактика для преодоления бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией должна проводиться поэтапно в зависимости от наличия инсулинорезистентности, с использованием имеющихся консервативных и хирургических методов.
   

1. 
   Оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением / Н.В. Сумина, Л.С. Целкович, О.А. Коваленко, Т.Н. Мизонина // Акт. вопр. акуш. и гинек.: Матер. юбил. науч.-практ. конф., посв. 20-летию кафедры акуш. и гинек. ИПО. – Самара, 2003. – С.205-207.
   
2. 
   Диагностика артериальной гипертензии, вызванной беременностью / Н.В. Сумина, Е.Б. Казакова, П.А. Лебедев, Г.В. Знобищева // Самарский медицинский журнал – Самара, 2005. - № 1-2 (23-24). – С. 45-47.
   
3. 
   Изучение практики лечения небеременных женщин с уреаплазменной инфекцией в лечебных учреждениях Самары / Н.В. Сумина, Е.А. Оськина, А.В. Жестков, Л.С. Целкович, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; Том 10(2): приложение 1. – С.31.
   
4. 
   Выбор оптимального агониста дофамина при лечении гиперпролактинемии неопухолевого генеза / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 253-257.
   
5. 
   Дифференцированный подход к терапии гирсутизма / Н.В. Сумина, О.А. Коваленко, Л.С. Целкович // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 313-316.
   
6. 
   Изменение липидных фракций при СПКЯ / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 268-270.
   
7. 
   Критерии кломифенрезистентности у пациенток с хронической ановуляцией / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 272-274.
   
8. 
   Метаболические нарушения в патогенезе СПКЯ / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 265-268.
   
9. 
   Оценка эффективности метаболической терапии при лечении больных с СПКЯ и ожирением / Н.В. Сумина // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 307-309.
   
10. 
    Преимущества рекомбинантных гонадотропинов при стимуляции овуляции у больных с СПКЯ / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 310-312.
    
11. 
    Распространенность скрытых дефектов надпочечниковых систем у больных с СПКЯ / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 250-253.
    
12. 
    Терапия уреаплазмоза с позиций доказательной медицины / Н.В. Сумина, М.В. Калинин, О.А. Коваленко, Т.В. Иванова // «Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин» // Сборник научных трудов, посвящённый 90-летию СамГМУ и 35-летию кафедры акушерства и гинекологии №2 – Самара, 2009. – С. 270-272.
    

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Бумага офсетная. Формат 60х84 1/16.

Печать оперативная. Гарнитура «Times New Roman»

Усл. п.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ №