На правах рукописи

Защита состоится __ ________________200__ года в ____ часов на

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балуда М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Основными звеньями патогенеза при сочетании этих двух патологий являются гипоксия, приводящая к активизации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и развитие системной легочной гипертензии, влияющей на структуру и функцию сердца (А.Н.Климов, 1984, А.Sandford, 1997, Р.С. Карпов, 2004). Таким образом, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в данной ситуации является патогенетически обоснованным. Клиническая эффективность иАПФ доказана крупномасштабными исследованиями (Swedberg K., Pitt B., Polle-Wilson P., Segal R., et al., 1997). Благодаря блокаде АПФ достигается системная вазодилатация без рефлекторной тахикардии, уменьшение ишемии миокарда, пред- и постнагрузки на сердце; обратное развитие гипертрофии миокарда, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Блокада разрушения брадикинина и накопление его в тканях в ряде случаев может приводить к усилению степени бронхообструкции (С.Л. Бабак, Р.А. Григорьянц, А.Г. Чучалин, 1999). ИАПФ уменьшают сопротивление дыхательных путей, опосредовано улучшая гемодинамику малого круга кровообращения. В мировой литературе имеются указания на положительные результаты использования иАПФ при легочной гипертензии (Н.Н. Макарьянц и др., 1997; В.А. Ванин, 2000).

М-холинолитики – это «золотой стандарт» при ХОБЛ из-за их возможности влиять на вагусный холинергический тонус дыхательных путей, занимающий важнейшее место при формировании необратимой обструкции. Отсутствие кардиотропного действия делает ингаляционные холинолитики привлекательными при лечении сочетанной патологии.

Проблема терапии сочетанных патологий, применение селективного антихолинергического препарата тиотропиума бромида в Российском здравоохранении изучено недостаточно и поэтому нуждается в уточнении. Кроме того, нет единого мнения об обоснованности применения иАПФ для лечения ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Указанные обстоятельства послужили предпосылкой для проведения настоящего исследования.

1. Определить особенности течения ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, выявить взаимоотягощяющие факторы ИБС и ХОБЛ.

2. Изучить клиническую эффективность комбинированной терапии иАПФ и антихолинергическими препаратами.

3.Уточнить влияние иАПФ и ингаляционных М-холинолитиков на функциональное состояние миокарда, показатели ремоделирования сердца, внутрисердечной гемодинамики и давления в легочной артерии, а так же на степень выраженности бронхообструкции.

4. Проанализировать качество жизни больных и толерантность к физической нагрузке на фоне проводимой терапии.

5. Провести комплексную оценку показателей суточного мониторирования артериального давления с одновременной регистрацией ЭКГ для оценки состояния системной гемодинамики, вариабельности ритма сердца и коронарного кровотока, а так же их динамику на фоне комбинированной терапии.

6. Изучить липидный спектр, состояние системы гемостаза и реологический профиль крови у исследуемой категории больных на фоне проводимой терапии.

7. Выявить возможные побочные эффекты проводимой терапии.

В работе продемонстрирована эффективность включения в терапию ХСН на фоне ИБС и ХОБЛ иАПФ и М-холинолитиков. Выявлено улучшение клинического состояния, показателей центральной гемодинамики, ФВД, качества жизни пациентов с ХСН II-III ФК, обусловленной ИБС и ХОБЛ среднего и тяжелого течения.

1. 
   Применение эналаприла и ингаляционных М-холинолитиков приводит к улучшению клинического состояния, качества жизни, показателей центральной гемодинамики у больных с ХСН II-III ФК ишемического генеза и ХОБЛ.
   
2. 
   Включение эналаприла в комбинации с М-холинолитиками приводит к улучшению ФВД и снижению легочной гипертензии.
   

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всего было обследовано 69 пациентов, со средним возрастом 65, 1± 3, 6 года из них 43 мужчины (62,3%) и 26 женщин (37, 7%). Средний балл одышки по шкале MRC (Medical Research Council Dyspnea Scale) составил 1,7±0,7. Средний функциональный класс (ФК) ХСН по NYHA – 2,5±0,5. Курильщиками были 62% (42 пациента), средний индекс курящего человека был равен 17± 6,3 пачко-лет. Стенокардия II-III ФК определялась у 31 больного (44,9%), сердечные гликозиды по поводу тахисистолической формы мерцательной аритмии получали 19 пациентов (27,5%), системные кортикостероиды в стабильно малых дозах получали 12 пациентов (17,4%).

Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе, проходившем в стационарных условиях, проводилась терапия, направленная на улучшение клинического состояния, затем пациенты распределялись в 4 группы наблюдения. Больные всех групп получали базисную терапию ХСН с использованием мочегонных, нитратов, дезагрегантов, сердечных гликозидов (в случае наличия у пациентов тахисистолической формы мерцательной аритмии) и ХОБЛ – теофиллины, малые дозы системных кортикостероидов в стабильной дозе по меньшей мере в течение 3-х месяцев, предшествовавших исследованию, муколитиков.

В первую группу вошли 18 пациентов (11 мужчин и 7 женщин – 61 % и 39% соответственно), от 60 до 73 лет, со средним возрастом 66±2,1 лет, 10 больных (55, 5%) были курильщиками со средним индексом курящего человека 16,5±6,5 пачко-лет. Средний балл по шкале одышки составил 1, 7±0,4. Средний класс ХСН был 2, 5±0,5. Пациенты этой группы в дополнение к указанной терапии получали эналаприл в таблетках по 5 -10 мг в средней дозе 7,9±1,7 мг/сут. Сердечные гликозиды получали 3 пациента (16,6%). Системные кортикостероиды получали 3 пациента (16, 6%). Стенокардия II-III ФК зарегистрирована у 8 больных (44, 4%).

Вторая группа, 19 пациентов – 11 мужчин и 8 женщин (57,2% и 42,1%), в возрасте от 59 до 73 лет (средний возраст 63,8±2,7лет), 12 из них (63, %) были курильщиками со средним индексом курящего человека 18,2±3,6 пачко-лет, дополнительно получали эналаприл в таблетках по 5 -10 мг (в средней по группе дозе 8, 4±2, 1 мг в сутки), и тиотропиум бромид 18 мкг ингаляционно однократно в сутки. Средний балл одышки по шкале MRC в этой группе составил 1,8±0,6; средняя степень ХСН 2,6±0,5, сердечные гликозиды получали 6 больных (31,6%), системные кортикостероиды получали 3 пациента (15, 8%). Стенокардия II-III ФК регистрировалась у 10 пациентов, что составило 52,6%.

Третья группа 22 пациента – получали эналаприл в средней дозе 7,9±2, 6 мг и М-холинолитик ипратропиум бромид 4 раза в день по 40 мкг, в суточной дозе 160 мкг. В эту группу вошли 12 мужчин (54,5%) и 10 женщин (45,5%) от 59 до 72 лет, средний возраст 65,4±2,4 года, курильщиками из них являлись 13 больных (59%) – индекс курящего человека составил в среднем 17,7±4,1 пачко-лет. Средний балл одышки был 1,9±0,6, степень ХСН 2,6±0,5. Сердечные гликозиды получали 8 пациентов (36,4%), системные кортикостероиды - 2 человека (9, 1%). Стенокардия II-III ФК регистрировалась у 50% пациентов данной группы (11 человек).

Четвертая группа - 10 пациентов (9 мужчин и 1 женщина), от 60 до 75 лет средний возраст которых составил 65,3±3,4 года, не получала терапии иАПФ из-за непереносимости. В дополнение к указанной базисной терапии ХСН и ХОБЛ пациенты этой группы принимали М-холинолитик ипратропиум бромид в суточной дозе 160 мкг – разделенной на 4 приема, ингаляционно. 7 больных из этой группы были курильщиками с индексом курящего человека 15,7±7,9 пачко-лет, имели среднюю выраженность одышки, равную 1,3±0,5 балла, средний ФК ХСН составил 2,4±0,5. Стенокардию II-III функционального класса имели 4 пациента (40%), системные кортикостероиды получали так же 4 пациента (40%), необходимость в приеме сердечных гликозидов возникла у 1 больного (10%).

Тиотромпиум бромид (Спирива, Boehringer Ingelheim) назначался в стационарных условиях в дозе 18 мкг в сутки без предшествующего периода титрования. Ипратропиум бромид (Атровент, Boehringer Ingelheim) так же назначался стационарно без периода титрования ингаляционно по 2 ингаляции 4 раза в день в суточной дозе 160 мкг (в одной ингаляции соответственно 20 мкг препарата). Подбор дозы иАПФ проводился в стационарных условиях методом титрования. Начальная доза эналаприла (Берлиприл, «Берлин-Хеми/Менарини, Фарма Гмбх», Италия- Германия) составляла 2,5 мг (в случае исходной артериальной гипотонии начальная доза была снижена до 1,25 мг). Больной наблюдался в стационаре не менее недели от начала этапа титрования дозы. В дальнейшем, при стабильном состоянии, пациенты выписывались и наблюдались амбулаторно. В процессе титрования достигалась наибольшая переносимая доза, при этом целевой была доза 10 мг (5 мг 2 раза в день). Больные наблюдались в течение 4-х месяцев.

Всем больным проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование. Оценка клинической эффективности терапии проводилась по динамике симптомов ХСН и ХОБЛ, с определением наличия и степени выраженности застойных явлений по малому и большому кругам кровообращения, явлений бронхообструкции. Ключевыми моментами в оценке клинического состояния были определение ФК ХСН по NYHA, степени выраженности одышки по MRC, степени выраженности ХОБЛ. Толерантность к физической нагрузке изучалась с помощью пробы с 6-минутной ходьбой. Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием опросников Миннесотского Университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)) для больных с ХСН, и Респираторного опросника Госпиталя Св.Георгия (ST-George Respiratory Questionnaire (SGRQ)). Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния миокарда, степени легочной гипертензии оценивалось с помощью ЭХОКГ с применением допплерографии по стандартной методике. Исследование ФВД проводилось на спирометре открытого типа. Для оценки профиля артериального давления (АД) и выявления эпизодов ишемии миокарда применялось суточное мониторирование АД (СМАД) с одновременной регистрацией ЭКГ. Определялись реологические свойства крови, показатели тромбоцитарного гемостаза, липидный спектр крови. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ "STATISTICA 5.1" (StatSoft, США). Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Маnn - Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. За величину значимости различий принято 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая эффективность различных схем комплексной терапии ХСН ишемического генеза и ХОБЛ. У больных всех четырех групп на фоне комплексной терапии отмечалось улучшение клинического течения заболевания, качества жизни, что выражалось в уменьшении ФК ХСН, степени выраженности одышки, увеличении толерантности к физической нагрузке и улучшении качества жизни (динамика изучаемых показателей представлена в таблице 1).


Таблица 1.

Клиническая эффективность применения различных схем терапии у больных с ХСН II-III ФК (Δ,%)

Показатель	1 группа (n=18)	2 группа (n=19)	3 группа (n=22)	4 группа (n=10)
Средняя величина ФК ХСН	-18**	-23,1*	-21,2***	-8,4
Средняя величина одышки	-6*	-27,8***	-15,8*	-15,4
Проба с 6-минутной ходьбой, метры	+24,7*	+32,1*	+26,7*	+15,4
Средний балл качества жизни по MLHFQ	-28,7*	-33,9*	-30,7*	-6,2
Средний балл качества жизни по SGRQ	-15,3*	-27,8*#	-22,6*	-11,6

***р0,001; ** р0,01; * р0,05 - достоверность различий относительно исходных показателей.

# р0,05 – достоверность различий в сравнении с 3 группой наблюдения.

При этом следует отметить, что в первых трех группах наблюдения, пациенты которых получали в составе комплексной терапии иАПФ, отмечалось более выраженное улучшение всех клинических показателей, по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию ХСН, что объясняется положительным влиянием иАПФ и в частности, эналаприла, на исследуемые параметры. Максимальные позитивные изменения наблюдались у пациентов, получавших тиотропиум бромид в комбинации с эналаприлом, что объясняется улучшением бронхиальной проходимости за счет снижения холинергического тонуса дыхательных путей и уменьшения вследствие этого гипоксии, что благоприятно сказывается и на состоянии сердечно-сосудистой системы. Уменьшение одышки, в большей степени выраженное у пациентов 2 и 3 групп помимо уменьшения симптомов ХСН связано и со способностью антихолинергических препаратов увеличивать инспираторную емкость легких, причем максимальное и достоверное уменьшение выраженности одышки характерно для пациентов, получавших селективный тиотропиум бромид.

На схеме 1 показана динамика показателей ишемии миокарда при различных схемах комплексной терапии ХСН при ИБС и ХОБЛ.

Уменьшение частоты и длительности эпизодов ишемии в 1-3 группах можно расценивать как проявление антиишемического действия иАПФ. Включение в состав комплексной терапии М-холинолитиков усиливает данный эффект (в большей степени это характерно для тиотропиума бромида). У пациентов, не получавших иАПФ из-за непереносимости и принимавших М-холинолитик ипратропиум бромид, наблюдался минимальный антиишемический эффект, касавшийся только общей длительности периодов ишемии, что, по всей видимости, обусловлено влиянием данной группы препаратов на обеспечение миокарда кислородом опосредованно через улучшение вентиляции легких и уменьшение выраженности гипоксии.

Из приведенной таблицы следует, что терапия эналаприлом способствовала уменьшению размеров левого предсердия (ЛП) и правого желудочка (ПЖ), снижению ИММ, степени легочной гипертензии. В первых трех группах, пациенты которых получали эналаприл в составе комплексной терапии, отмечалось более выраженное и достоверное улучшение гемодинамических параметров, что свидетельствует о способности эналаприла влиять на структурно-функциональное состояние сердца. Добавление в схему терапии антихолинергических препаратов приводило к большим положительным гемодинамическим изменениям, что особенно заметно в группе пациентов, получавших терапию эналаприлом и тиотропиумом бромидом. При этом наиболее выраженная положительная динамика касается СрДЛА и ОПСС, уменьшение которых напрямую связано с уменьшением гипоксии.

Как видно из приведенных схем, однонаправленные положительные изменения ФВД отмечались во всех группах наблюдения. В 1 группе, получавшей в составе комплексной терапии иАПФ эналаприл, регистрировались умеренные изменения параметров ФВД, что может быть обусловлено снижением давления в легочной артерии, уменьшением застойных явлений в малом круге кровообращения, что приводит к улучшению капиллярно-альвеолярных взаимоотношений и повышению эластичности бронхолегочной ткани. При включении в комплексную терапию антихолинергических препаратов (группы 2 - 4), прирост значений ФВД становится более выраженным, особенно это касается ОФВ₁ и МОС₇₅, отражающих наличие хронической обструкции дыхательных путей и, в частности, состояние мелких бронхов, что является проявлением бронхолитического эффекта этой группы препаратов.

Однако ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ₁ не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легкого у пациентов с ХОБЛ.

В первой группе через 4 месяца лечения произошло достоверное (р0,05) уменьшение спонтанной (на 22,4%) и индуцированной АДФ (на 17,5% - до нормальных величин) агрегации тромбоцитов. Вязкость крови уменьшилась на 7,9, 7,6, 19,8% на скоростях сдвига 200 с^-1 , 100 с^-1 и 20 с^-1; изменения носили достоверный характер (р0,05), однако, нормы не достигли. Наблюдались нормализация индекса агрегации эритроцитов (р0,05) и индекса деформируемости эритроцитов (р0,01).

Во второй группе отмечалось достоверное (р0,05) снижение показателей спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (на 25,6 и 18,4%), при этом последняя снизилась до нормальных величин. Показатели вязкости крови снизились, однако ни на одной скорости сдвига не наблюдалось нормализации показателей вязкости. На 200 с^-1 произошло достоверное (р0,001) уменьшение показателей вязкости на 8,5%. На скоростях 100 с^-1 и 20 с^-1 показатели вязкости уменьшились на 8,5% и 23,1% (р0,05).Отмечалась нормализация индекса агрегации эритроцитов (р0,05) и увеличение индекса деформируемости эритроцитов, который, однако, не достиг нормы.

В третьей группе агрегационная способность тромбоцитов (спонтанная и индуцированная АДФ) достоверно снизилась на 25,6% и 17,2%, для АДФ индуцированной агрегации достигнув нормы (р0,05). Вязкость крови на скоростях сдвига 200, 100 и 20 с^-1 достоверно снизилась на 7,8%, 8,0% и 21,2%, соответственно (р0,05), однако ни один из показателей не достиг нормальных величин. Индекс агрегации эритроцитов нормализовался, уменьшившись на 8%, индекс деформируемости эритроцитов увеличился на 3,7%.

В четвертой группе уменьшение спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов составило 8,9% и 2,2%, соответственно, не достигнув статистической значимости. Вязкость крови на всех скоростях сдвига уменьшилась, однако статистически достоверные изменения наблюдались только на скоростях 200 и 100 оборотов в секунду (4,7 и 5,3%). Индекс агрегации эритроцитов снизился в среднем на 1,3% (р0,01). Индекс деформируемости эритроцитов увеличился на 3,5%.

Изменения липидного спектра на фоне различных схем комплексной терапии ХСН ишемического генеза и ХОБЛ. У 56 больных (81,2%) были исходно выявлены нарушения липидного спектра в виде повышения уровня общего холестерина плазмы (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), значительного повышения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При этом отмечалось значительное повышение индекса атерогенности (ИА).

Схема 4.

Динамика показателей общего холестерина, ТГ, ЛПВП (Δ, %)на фоне различной комплексной терапии ХСН при ИБС и ХОБЛ

Схема 5.

Динамика показателей ЛПНП, ЛПОНП и ИА (Δ %) на фоне различных схем комплексной терапии ХСН при ИБС и ХОБЛ

На схемах 4 и 5 представлены динамика показателей липидного спектра крови у пациентов с ХСН на фоне ИБС и ХОБЛ при использовании различных схем комплексной терапии.

Таким образом, к концу периода наблюдения ни в одной из групп не выявлено статистически достоверных изменений липидного спектра крови. Учитывая, что всем больным, включённым в исследование, проводилась постоянная диуретическая терапия, которая, как известно, может ухудшать липидный спектр крови, отсутствие достоверных негативных изменений у пациентов 1-3 групп наблюдения, имевших исходно нарушенный липидный спектр, получавших эналаприл в составе комплексной терапии, в нашем исследовании можно считать благоприятным эффектом иАПФ.

Тенденция к негативным изменением липидного спектра крови у пациентов 4 группы наблюдения, не получавших иАПФ из-за непереносимости расценивалась нами, как проявление влияния постоянной диуретической терапии. Сопоставимые характер и степень выраженности изменений липидного профиля в 1-3 группах наблюдения объясняются, по-видимому, отсутствием влияния ингаляционных антихолинергических препаратов на липидный профиль.

1. 
   Сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к взаимному отягощению обеих патологий (нарушение легочной вентиляции и диффузии газов при ХОБЛ и центральной гемодинамики и альвеолярной перфузии при ИБС, приводящие к гипоксии, активизации РААС и развитию системной легочной гипертензии), уменьшению эффективности традиционной терапии, сложностям в подборе лекарственных препаратов.
   
2. 
   Применение иАПФ у пациентов ИБС с развитием ХСН в сочетании с ХОБЛ улучшает их клиническое состояние, достоверно уменьшая ФК ХСН и степень выраженности одышки. Включение тиотропиума бромида позволяет в большей степени уменьшить проявления дыхательной недостаточности (на 27,8% (р0,001)) и улучшить клиническое течение заболевания.
   
3. 
   ИАПФ у пациентов с ХСН II-III ФК при сочетании ИБС и ХОБЛ достоверно уменьшают ИКДО, ИКСО, ИММ, увеличивают ФВ левого желудочка, уменьшают СрДЛА, умеренно улучшают показатели бронхиальной проходимости. Применение тиотропиума бромида ведет к более выраженным позитивным изменениям внутрисердечной гемодинамики и уменьшению СрДЛА (на 16,7% (р0,001 по сравнению с контрольной группой)) и улучшению бронхиальной проходимости.
   
4. 
   Применение иАПФ у пациентов ХСН ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ позволяет достоверно увеличить толерантность к физической нагрузке и улучшить качество жизни. Тиотропиум бромид в составе комплексной терапии приводит к максимально выраженному улучшению изучаемых показателей.
   
5. 
   ИАПФ высоко достоверно уменьшают длительность и частоту эпизодов ишемии миокарда, нормализуют АД, уменьшают его вариабельность. Применение тиотропиума бромида усиливает антиишемический эффект иАПФ опосредованно за счет улучшения вентиляции легких.
   
6. 
   Комплексная терапия с применением ИАПФ и холинолитиков положительно влияет на показатели тромбоцитарного гемостаза и реологии крови, достоверно улучшая показатели спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов, показатели вязкости крови, вязкоэластические свойства мембран эритроцитов. Изучаемые препараты не оказывают негативного воздействия на исходно измененные показатели липидного спектра крови у данной группы пациентов.
   
7. 
   Применение иАПФ может быть ограничено из-за непереносимости препаратов, что отмечено в 14,5% случаев при сочетанной патологии. Применение ингаляционных М-холинолитиков в составе комплексной терапии в рекомендуемых дозировках не приводит к возникновению побочных эффектов.
   

1. 
   У пациентов ИБС, осложненной ХСН в сочетании с ХОБЛ с целью патогенетического лечения могут применяться иАПФ и ингаляционные М-холинолитики, что приводит к улучшению клинического течения заболеваний: уменьшению функционального класса ХСН, выраженности одышки, улучшению толерантности к физической нагрузке, уменьшению эпизодов ишемии миокарда, улучшению качества жизни.
   
2. 
   У больных ИБС и ХОБЛ при выявлении прогностически опасных эпизодов ишемии миокарда рекомендуется назначать иАПФ, обладающие антиишемическим действием в сочетании с ингаляционными М-холинолитиками.
   
3. 
   При более выраженных нарушениях ФВД у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ рекомендуется применять более эффективный пролонгированный М-холинолитик – тиотропиум бромид.
   
4. 
   Для коррекции системы гемостаза и реологических свойств крови у больных ХСН ишемического генеза и ХОБЛ рекомендуется применять иАПФ в сочетании с М-холинолитиками.
   

1. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И, Коваленко Е.В., Кувырдина Н.О., Чуркина, Н.В., Комиссарова Т.А., Евдокимов В.В., Шахова Н.И. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности II-III функционального класса у больных с хронической обструктивной болезнью легких //Российский кардиологический журнал.- 2005.- №6.- С 45-49.
   
2. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И., Коваленко Е.В., Кувырдина Н.О. Клиническая эффективность иАПФ Берлиприла в лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ХОБЛ //Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2006.-т.5.-№6 (приложение 1).-С.131.
   
3. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Кувырдина Н.О., Чуркина Н.В. Применение Берлиприла, Атровента и Спиривы в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2005.-т.4.-№4 (приложение).-С.110.
   
4. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И, Кувырдина Н.О., Коваленко Е.В., Евдокимов В.В. Возможности применения иАПФ Берлиприла в лечении ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ// сборник научных трудов I конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2006».-М.-2006.- С.46.
   
5. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Кувырдина Н.О. Особенности применения иАПФ Берлиприла в лечении хронической сердечной недостаточности II-III функционального класса у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с ХОБЛ // Сб. тр. VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2005». –М. -2005.-С.81-82.
   
6. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Кувырдина Н.О., Чуркина, Н.В. Влияние Берлиприла на показатели функции внешнего дыхания и центральную гемодинамику при хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких // Актуальные вопросы клинической медицины: Сб. тр. научно-практической конференции, посвященной 50 - летию городской клинической больницы №52 / М.- 2005.- С. 40-41.
   
7. 
   Евдокимова А.Г., Радзевич А.Э., Терещенко О.И, Коваленко Е.В., Кувырдина Н.О., Комиссарова Т.А., Евдокимов В.В., Н.Е. Артамошина, С.В. Ильина. Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на фоне терапии иАПФ Берлиприлом и М-холинолитиками // Современные вопросы лечебной и профилактической медицины: Сб. тр. Научно-практической конференции, посвященной 50-летию клинической больницы №1. –М.-2006.-С.226-231.