Состояние портально-печеночного кровотока при хронических диффузных заболеваниях печени (межорганные и гемодинамические взаимоотношения) 14. 00. 05 «Внутренние болезни»

НИКУШКИНА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

СОСТОЯНИЕ ПОРТАЛЬНО-ПЕЧЕНОЧНОГО КРОВОТОКА

ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

(МЕЖОРГАННЫЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ)

14.00.05 – «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

доктора медицинских наук

Москва – 2007
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Калинин Александр Викторович

доктор медицинских наук, профессор Никитин Игорь Геннадьевич

Ведущая организация:

Защита состоится «___»_______________________2007 года

в ______часов на заседании диссертационного совета

Д.084.08.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473 г. Москва, ул. Делегатская, 20/1)

доктор медицинских наук, профессор М.В. Балуда

Значительные успехи достигнуты и в клинической фармакологии ряда хронических диффузных болезней печени: разработаны принципиально новые подходы к лечению хронических вирусных гепатитов [Lock A., McMahon B. 2002;], алкогольных и неалкогольных стеатогепатитов, аутоиммунных поражений печеночной паренхимы [Буеверов А.О., 2002; 2003; Надинская М.Ю., 2004; Mendez C., et al., 2005], разработаны эффективные методы этиотропной терапии, пересмотрены показания и схемы патогенетической терапии основных синдромов, позволяющих проводить эффективную профилактику осложнений, облегчающих течение болезни, улучшающих качество жизни больных [Ивашкин В.Т., 2004; Подымова С.Д., 2005; Malik A.H., Lee W.M., 2000].

Вместе с тем, несмотря на существенное продвижение вперед, многие вопросы патогенеза, клиники и лечения хронических диффузных поражений печени (ХДЗП) требуют дальнейшей теоретической проработки и переведения исследований в чисто практическую плоскость – совершенствование неинвазивных методов диагностики и разработки эффективных методов терапии, в частности такого важного с практической точки зрения синдрома, как портальная гипертензия, который наблюдается в разных степенях на определенных стадиях течения всех без исключения заболеваний печени, не зависимо от этиологии процесса.

Развитие синдрома портальной гипертензии тесно связано с хронизацией процессов повреждения печени, системными, эволюционно устоявшимися структурными изменениями ткани печени, в первую очередь развития фиброза печени, возникающего и прогрессирующего на фоне некровоспалительных явлений в печеночной паренхиме [Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., 2004; Ассела Т., и соавт., 2003]. Немаловажное значение имеет синдром портальной гипертензии и в развитии другого, не менее опасного симптомокомплекса - печеночной энцефалопатии, чреватого развитием печеночной недостаточности.

Много споров возникает при обсуждении клинического значения синдрома портальной гипертензии. Ряд экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о нарушениях портально-печеночного кровотока, возникающих уже на ранних стадиях развития острого или хронического патологического процесса в печени, которые часто предшествуют изменению функционального состояния органа, занимая одно из ведущих мест в патогенезе заболевания [Андреев Н.Г., 1991; Каплан Н.С., 1992; Логинов А.С., 1994].

Большое значение в настоящее время приобретает изучение межорганных связей и взаимодействий при ряде заболеваний и выработке на основе этого рациональных методов диагностики и оптимальных способов лечения больных [Панфилов Б.К. 1986; Маев И.В., 1989; Самсонов А.А., 1996; Мерзликин Л.А., 1997]. Имеются работы, подтверждающие изменения сердечно-сосудистой системы при заболеваниях печени [Маев И.В., 1989; Мерзликин Л.А., 1997; Papper H., Underfried S., 1970; Bergofsky E.H., 1994; Hall J.S., 1986]. В то же время в доступной литературе отсутствует достаточное количество информации об особенностях центральной и печеночной гемодинамики у больных с разными формами диффузных заболеваний печени (хронические вирусные, алкогольные гепатиты, их смешанные формы, цирроз печени). Остаются малоизученными изменения портально-печеночного кровотока и микрогемоциркуляции у больных хроническими вирусными и алкогольными гепатитами, циррозами.

Недостаточно сведений о наличии и степени корреляционных взаимоотношений между синдромом портальной гипертензии на ранних стадиях ее развития и латентной печеночной энцефалопатии, в том числе на фоне лечения заболеваний печени.

Не все однозначно с терапевтическими мероприятиями при хронических заболеваниях печени. Так, при отсутствии возможности проведения вирусологических и гистологических исследований терапия хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) носит по-прежнему эмпирический характер. Проблемы обусловлены как затруднениями в расшифровке вирусной этиологии процесса, так и факторами экономического и социального характера. Нет ясности и вопросе о показаниях и противопоказаниях к противовирусной терапии при гепатитах и циррозе печени. Это затрудняет проведение прицельного, конкретизированного лечения [Хазанов А.И., 2002; Баркибаева Н.Р. и соавт., 2006].

Много неясного и в вопросе как лечить больных, у которых этиотропное лечение не дает эффекта, сопровождается выраженным побочным действием, вынуждающим прекратить лечение. Очевидно, что в данном случае сохраняет актуальность метаболическая гепатотропная терапия. Нет ясности в вопросе о сочетании с этиотропной терапией патогенетических методов лечения.

Нет данных, как может влиять данная терапия на качество жизни пациентов с хронической диффузной патологией печени и как долго такие больные могут поддерживать полноценный комплайнс, по какой причине его нарушают и каковы последствия.

Таким образом, все вышеизложенное определяет, что дальнейшая разработка и внедрение ранних методов неинвазивной диагностики гемодинамических нарушений для оценки прогноза и эффективности лечения у больных с различными видами хронических гепатитов, при циррозе печени на ранних, латентных, стадиях его развития и разработка эффективных способов консервативной терапии, является чрезвычайно актуальной проблемой современной гепатологии.

Цель и задачи исследования. Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилось уточнение клинических, лабораторных и инструментальных особенностей синдрома портальной гипертензии на ранних стадиях его развития у больных с вирусным, алкогольным и смешанным хроническим гепатитом и циррозом печени на доасцитической стадии, а также оценка эффективности его коррекции в составе комплексного лечения и разработка оптимальных способов поддерживающей терапии.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ особенностей клинических проявлений, лабораторных и инструментальных показателей, течения синдрома портальной гипертензии, гемодинамических нарушений и микрогемоциркуляции у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии.

2. Провести изучение межорганных связей и взаимодействий при хроническом гепатите и циррозе печени, в том числе изменений состояния сердечно-сосудистой системы, а также состояния органов эзофагогастродуоденальной зоны, с целью выявления взаимосвязи патологических процессов протекающих в печени, пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке, в том числе с хеликобактерным поражением желудка и ДПК, для их коррекции в комплексе патогенетической санационной терапии.

3. Провести сравнительный анализ проявлений синдрома печеночной энцефалопатии у больных хроническими гепатитами и циррозом печени с явлениями портальной гипертензии с целью выявления дополнительных информативных показателей тяжести течения диффузных заболеваний печени, на ранних стадиях их течения, используемых для оценки эффективности терапии больных ХДЗП.

3. Дать сравнительный анализ качества жизни у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии на ранних стадиях формирования синдрома портальной гипертензии и латентной стадии печеночной энцефалопатии с целью наиболее объективной оценки физического и психического здоровья пациентов ХДЗП.

5. Разработать оптимальные схемы коррекции гемодинамических нарушений, при синдроме портальной гипертензии у больных ХДЗП.

6. Провести клинико-функциональную оценку эффективности применения для стационарного (курсовое лечение) и амбулаторного лечения (поддерживающая терапия) синдромов портальной гипертензии, эндогенной токсемии (печеночной энцефалопатии), гепатопротекции, медикаментозных комплексов применяемых для патогенетической терапии ХДЗП. Предложить наиболее оптимальный комплекс для длительной поддерживающей патогенетической терапии больных ХДЗП.

7. Провести изучение степени обратимости синдрома портальной гипертензии, в зависимости от его выраженности в корреляции с биохимическими показателями фиброза, на фоне длительной терапии, направленной на коррекцию синдромов портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии и гепатопротекции.

Научная новизна исследования. В рамках данной работы впервые проведено комплексное исследование показателей портально-печеночного кровотока, выраженности синдрома печеночной энцефалопатии, биохимических маркеров поражения паренхимы печени у больных ХДЗП.

Впервые проведен анализ показателей качества жизни у больных хроническими заболеваниями печеночной паренхимы в зависимости от выраженности показателей портально-печеночного кровотока и синдрома печеночной энцефалопатии.

Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи между степенью выраженности гемодинамических показателей портальной гипертензии, нарушениями центральной гемодинамики и микроциркуляции, биохимическими маркерами, включая основной цитокиновый профиль, позволяющие объективно, на основе неинвазивных методик, осуществлять прогноз течения болезни, его обратимость.

Впервые проведено исследование сопутствующего хеликобактерного поражения гастродуоденальной зоны у больных с диффузными заболеваниями печени, сделана оценка его клинического значения у данных больных на основе результатов эрадикационной терапии.

Впервые проведена оценка клинико-биохимической эффективности для коррекции синдрома портальной гипертензии блокатора АТ₁-ангиотензиновых рецепторов лозартана, в том числе в составе комплекса длительной поддерживающей терапии синдромов портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии с анализом субъективных и объективных показателей, в зависимости от поддержки комплайнса, выявлены причины высокой и низкой эффективности предпринимаемых видов лечения.

Практическая значимость. В результате работы показано клинико-патогенетическое значение синдрома портальной гипертензии в течении диффузных заболеваний печеночной паренхимы, в оценке качества жизни и прогноза пациентов. Проведенные исследования показали, что прогрессирующий хронический воспалительно-фиброзный процесс в печеночной паренхиме уже на ранних этапах своего развития вызывает не только изменения портально-печеночной гемодинамики, но и системные нарушения кровотока, как в большом, так и малом кругах кровообращения, системе микрогемоциркуляции, сопровождается латентной печеночной энцефалопатией, которые в свою очередь способствуют дополнительному гипоксическому и токсическому повреждению тканей печени.

Комплексная оценка состояния органной и системной гемодинамики, выраженности синдрома печеночной энцефалопатии, биохимических маркеров воспалительно-фиброзных изменений в печени у больных с диффузными заболеваниями печени, основанная на использовании неинвазивных методов исследования, позволяет своевременно обнаружить возникающие при хронических гепатитах и циррозе печени еще на доасцитической стадии гемодинамические сдвиги, коррелирующие с тяжестью течения болезни.

Неинвазивные методики позволяют проводить объективный мониторинг за состоянием основных констант организма и печени, определяющих течение болезни и прогноз. Оценка изменений в динамике портально-печеночного кровотока у больных с хронической патологией печени позволяет проведение рациональной длительной поддерживающей патогенетической терапии, основы сохранения должного качества жизни пациентов на длительный срок.

Своевременно проведенная эрадикационная терапия H. pylori у больных с сопутствующим хеликобактерным гастродуоденитом, язвенной болезнью, позволяет предупредить возможные осложнения (суммация факторов агрессии реализует возможность деструктивных процессов в гастродуоденальной зоне) и улучшает качество жизни пациентов.

1. 
   хронический гепатит В (HBeAg+ позитиный) и (HBeAg- негативный)
   
2. 
   больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита В (HBeAg+)
   
3. 
   больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита В (HBeAg- )
   
4. 
   цирроз печени на фоне гепатита В (HBeAg+, позитивный) и (HBeAg- негативный)
   
5. 
   цирроз печени на фоне гепатита В (HBeAg+, позитивный) в сочетании с алкогольным поражением печени и (HBeAg-, негативный) в сочетании с алкогольным поражением печени
   
6. 
   хронический гепатит С (ХГС)
   
7. 
   больные хроническим алкогольным гепатитом, инфицированные вирусом гепатита С (ХГС+Ал)
   
8. 
   больные циррозом печени, инфицированные вирусом гепатита С (ЦПС)
   
9. 
   больные алкогольным циррозом печени, инфицированные вирусом гепатита С (ЦПС+Ал)
   
10. 
    хронический алкогольный гепатит (ХАлГ)
    
11. 
    алкогольный цирроз печени (АЦП)
    

• 
  доказанная вирусная (признаки репликации вируса), алкогольная или смешанная этиология заболевания;
  
• 
  доказанные признаки цирроза печени на доасцитической стадии (класс А по Чайлду-Пью);
  

• 
  терминальная стадия алкогольного гепатита (по индексу Маддрея более 32);
  
• 
  декомпенсированный цирроз с признаками асцита;
  

• 
  тяжелая сопутствующая органическая патология, конкурирующая с основным заболеванием (на основании данных анамнеза, физических методов исследования, ЭКГ в покое, холтеровского мониторирования, рентгеновского исследования, эхокардиографии, эзофагогастродуоденоскопии);
  
• 
  признаки аутоиммунной, лекарственной, токсической и врожденной, генетически детерминированной патологии печени (болезнь Вильсона-Коновалова, идиопатический гемохроматоз, дефицит α₁- антитрипсина), вторичного поражения печени у больных хроническими заболеваниями билиарного тракта (желчнокаменная болезнь, хронический холецистит, стенозирующий папиллит, язвенная болезнь, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), в том числе, сопровождающиеся внепеченочной обструкцией воротной вены;
  
• 
  первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени, саркоидоз;
  
• 
  синдром Бадда-Киари;
  
• 
  миелопролиферативные заболевания;
  
• 
  все случаи внепеченочной обструкции воротной вены связанные с последствиями травм, хирургических вмешательств, тромбозом воротной вены, опухолевой патологией, врожденными аномалиями развития;
  

В подавляющем большинстве случаев хронические диффузные заболевания печени регистрировались у лиц мужского пола - 92,2% (рис. 2).

Возраст пациентов колебался от 18 до 59 лет (средний возраст 39,7+1,9). Средний возраст больных хроническим гепатитом – 30,51,7 лет, циррозом печени – 37,41,6 лет.

В качестве контрольной группы (КГ) обследовано 30 здоровых лиц со средним возрастом 44,8±4,3 года, не имевших жалоб и какой-либо хронической патологии.

Рис. 2. Частота регистрации диффузных заболеваний печени у лиц мужского и женского пола (%).

Все пациенты были обследованы по стандартному плану клинических процедур, предпринимаемых при подозрении на наличие синдрома портальной гипертензии, в который дополнительно включались лабораторные и инструментальные методы в соответствии с задачами настоящей работы:

тщательный сбор анамнеза (наличие у больного цирроза или хронического гепатита, указание на злоупотребление алкоголем) и классическое физическое исследование больного с верификацией клинических проявлений синдрома портальной гипертензии (осмотр кожных покровов, выявление желтушности, печеночных стигматов, живота, расширенной венозной сети, гепатоспленомегалии, асцита, варикозного расширения вен аноректальной области с дифференциацией от простого геморроя).

• 
  Оценка критериев качества жизни по шкале SF-36.
  

• 
  Лабораторная диагностика.
  

Биохимический анализ крови и мочи по традиционной программе, дополнительно включая: анализ на сывороточное железо, церулоплазмин в сыворотке крови, α1-антитрипсин (последние два показателя у ряда больных, при необходимости), факторы TNFα; TGFß; IL-8; IL-10 (в периферической крови иммуноферментным методом), метаболиты оксида азота - нитриты (NO₂^-) и нитраты (NO₃^-) в моче при помощи реакции Грисса (восстановление NO₃^- в NO₂^- кадмием).

• 
  Проведение тимол-вероналовой пробы;
  
• 
  Вирусологическая диагностика.
  

Признаками хронического вирусного гепатита С являлось: наличие в сыворотке крови anti-HCV и HCV РНК, обнаруживаемые в том числе в фазу репликации. Для качественного обнаружения РНК вируса гепатита С применялась тест-система для верификации РНК HCV (метод обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции НCV). Ряду больных, методом ПЦР-диагностики определяли РНК HCV в плазме крови количественно.

Учитывая, что данное исследование учитывало анализ случаев заболевания вирусным гепатитом С 20-10 летней давности, времени когда в нашей стране, в основном, был распространен генотип вируса 1b, а его определение было недоступно, то в дальнейшее исследование (при возможности определения генотипа) включались только пациенты с указанным генотипом.

Кроме того, с целью дифференциального диагноза проводилось:^* определение анти-HDV, HDV PHK, анти-CMV, CMV ДНК, анти-EBV, EBV-ДНК, анти-ВИЧ, реакция Вассермана, исследование антинуклеарных антител (ANA), антигладкомышечных антител (SMA), антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1), антимитохондриальных антител (АМА), антинейтрофильных цитоплазматических антител р-типа (р-ANCA); исследование нуклеиновых кислот вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса (CMV), вирусов герпеса 1 и 2 типов (HSV).

Вирусологическая диагностика проводилась в лаборатории «Гемотест» г.Москва, методом ИФА диагностики второго поколения и ПЦР – диагностики.

Исключение лекарственного поражения печени проводилось с помощью алгоритма, предложенного Т.Е.Полуниной (2000), складывающегося из двух этапов: первый - анализ данных общеклинических методов исследования и лабораторно-инструментальный скрининг; второй – назначение и анализ специальных лабораторно-нструментальных методов исследования.

• 
  Инструментальная диагностика:
  
• 
  Рентгенологическое исследование брюшной и грудной полостей, КТ, МРТ (для дифференциальной диагностики состояний включенных в список исключаемых из настоящего исследования, в первую очередь заболеваний опухолевой природы, в том числе органов средостения, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гнойного холангита, и др.).
  
• 
  ультразвуковое исследование сердца и брюшной полости, допплер-ультрасонография сосудов портальной зоны, радиоизотопное исследование печени; реографическое исследование печеночного кровотока;
  

Рис. 3. Визуальная картина с оптимальной позиции для исследования сосудов печени и определения скоростных показателей воротного кровотока

• 
  биомикроскопия конъюнктивы глазного яблока с помощью щелевой лампы «ЩЛТ»
  
• 
  эзофагогастродуоденоскопия (лапароскопия) с биопсией и гистологическим исследованием на морфологию слизистой оболочки пищевода, желудка и ДПК, а также на H.pylori (уреазным дыхательным тестом с мочевиной, меченной изотопами углерода ¹³С);
  
• 
  ректосигмоскопия/колоноскопия (при необходимости);
  
• 
  пункционная биопсия печени (выполнялась в сложных диагностических случаях, в том числе для выявления морфологических признаков хронического гепатита, алкогольной болезни печени и их дифференцировки, верификации цирротической трансформации печени).
  

Цирроз печени у больных диагностировался по результатам анализа общего белка и белковых фракций (в исследование не включались пациенты с гамма-фракцией глобулинов более 25%), значений протромбиного индекса (не менее 70%), количества тромбоцитов крови (не менее 180 тыс.), результатам морфологического исследования печени.

Фазу процесса, активность определяли по комплексу клинических, биохимических маркеров (уровень маркеров мезенхимального воспаления, гепато-целлюлярной недостаточности, эндогенной токсемии) и данным морфологического исследования. По данным морфологии также оценивали степень фиброза и наличие трансформации в цирроз - расчет индекса гистологической активности (ИГА) по R. Knodell. Количественную оценку фиброза проводили по Ishak K.G. и соавт. (1995).

Морфологическая характеристика хронического гепатита В: наличие в биоптатах печени дистрофических изменений (преобладание гидропической дистрофии над баллонной), присутствие «матовостекловидных» гепатоцитов – маркеров HBsAg ( рис. 4).

Б-ой К. 49 л. Выраженная лимфомакрофагальная инфильтрация портального тракта, расширение портального поля, ступенчатые некрозы. Окраска гематоксилином и эозином. Х100

Морфологическая характеристика хронического гепатита С: наличие крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, плотной лимфоидной инфильтрации в портальных трактах, иногда с образованием лимфоидных узелков, а также перипортальной зоны. Имеются признаки прогрессирующего фиброза. Ступенчатые некрозы, как правило, выражены слабо, а мостовидные некрозы регистрируются довольно редко. Кроме того, для данной формы гепатита характерно наличие негнойного холангита с лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией стенок желчных протоков (рис. 5).

Рис 5. Гистологическая картина хронического вирусного гепатита С.

Б-ной Л. 42 г. Выраженная клеточная инфильтрация портальных трактов с формированием лимфоидного фолликула.

Морфологическая характеристика алкогольной болезни печени: картина «алкогольного стеатогепатита» (рис 6).

Рис 6. Гистологическая картина алкогольного поражения печени.

Б-ной Ф. 51 г. Жировой гепатоз. Крупновезикулярная и вакуольная дистрофия гепатоцитов. Окраска гематоксилином и эозином. Х100
Гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии, степень выраженности зависит от активности, остроты процесса. В цитоплазме гепатоцитов выявляется гиалин – тельца Мэллори (эозинофильные включения из компонентов цитоскелета). Характерна также разной степени выраженности инфильтрация печеночных долек нейтрофилами, некрозы в очагах инфильтрации, а также, перивенулярный и перисинусоидальный фиброз. Воспалительная инфильтрация и явления фиброзирования отмечаются также и в портальных трактах.

Статистическая обработка данных проводилась традиционным методом вариационной статистики с расчетом t – критерия Стьюдента и оценкой достоверности р (< 0,05). Кроме, того, проводился корреляционный анализ с использованием стандартной компьютерной программы Excel.