Количественные вариации реакции на лекарственное средство

Наиболее часто встречаются и практически наиболее важны количественные вариации реакции на лекарства.

Больной по отношению к лекарству может быть гипореактивен или гиперреактивен. Это проявляется в снижении или повышении эффекта данной дозы препарата по сравнению с тем, который наблюдается у большинства пациентов. Часто при длительном назначении лекарства реактивность организма на лекарственное вещество постепенно снижается, появляется относительная толерантность. Быстрое развитие нечувствительности к лекарству обусловлено тахифилаксией.

В основе вариабельности реактивности на лекарства лежат четыре

• 
  изменение концентрации лекарства в зоне рецептора;
  
• 
  вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора;
  
• 
  изменение плотности или функции рецепторов;
  
• 
  изменение пострецепторных реакций, инициированных связыванием лекарства с рецептором.
  

Опасная реакция может возникнуть после прекращения введения лекарства-агониста. В этом случае число рецепторов, которое уменьшилось по механизму отрицательной обратной связи оказывается слишком малым для того, чтобы эндогенный лиганд оказал достаточное собственное стимулирующее воздействие. Так, отмена агониста альфа-2-адренорецепторов клофелина, снижающего артериальное давление, может привести к гипертензивному кризу вследствие down-регуляции альфа-2-адренорецепторов.

Вариации реактивности в большинстве случаев обусловлены более чем одним механизмом. Клиническое значение количественных вариаций реакции на лекарства заключается в том, что индивидуальная вариабельность реакции на лекарство нередко ставит врача в положение, когда он вынужден изменить его дозировку либо поменять препарат.

Характеристиками фармакокинетики лекарственных средств являются:

• 
  всасывание;
  
• 
  распределение;
  
• 
  биотрансформация (метаболизм);
  
• 
  элиминация (выведение).
  

При энтеральном пути введения лекарственное средство всасывается в кровь и доставляется к месту действия, проходя через различные барьеры. Этими барьерами являются ткани, образующие стенку кишечника, и стенки капилляров кишечника. Парентеральное введение лекарств не связано с прохождением этих барьеров.

После попадания лекарства в кровь свободная (не связанная с белком) фракция лекарственного вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь лекарство поступает в наиболее кровоснабжаемые органы — сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы.

Чтобы проникнуть в центральную нервную систему, лекарству необходимо преодолеть еще один «барьер» — гематоэнцефалический. Гематоэнцефалический барьер образуют клетки нейроглии (от греч. glia — клей), которые своими телами и отростками заполняют пространства между нейронами и эндотелием капилляров мозга. Гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях способны преодолеть лишь липофильные молекулы.

Одновременно с процессом накопления лекарства в организме идут процессы биотрансформации и экскреции лекарственного вещества и его метаболитов, что в конечном итоге приводит к удалению лекарства из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень.

Неизмененное лекарство и его метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Процессы, происходящие с лекарственными средствами в организме, могут быть количественно описаны с помощью ряда характеристик. Наиболее важные из которых:

• 
  (системная) биодоступность;
  
• 
  объем распределения;
  
• 
  клиренс;
  
• 
  период полувыведения (Т ½);
  
• 
  равновесная (стационарная) концентрация.
  

Пресистемная элиминация, или «эффект первого прохождения через печень», определяется биотрансформацией лекарства под действием ферментов печени при его первом прохождении через портальную систему в печень.

После перорального приема лекарственного средства метаболизму может подвергнуться значительная часть поступившего количества препарата. Иногда системного кровотока достигают лишь 520% от принятой внутрь дозы лекарства. Вместе с тем регулярный прием лекарственных средств, обладающих выраженным эффектом первого прохождения, дает более высокие равновесные концентрации, чем можно было бы ожидать на основании данных, полученных в исследованиях с однократным приемом препарата. Это объясняется постепенным насыщением ферментов, участвующих в метаболизме первого прохождения.

Барьером, существенно ограничивающим поступление лекарств, является слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, а также его функциональное состояние. На скорость и полноту всасывания может влиять изменение перистальтики: ее усиление уменьшает всасывание лекарственных средств, а ослабление увеличивает.

Скорость и полнота всасывания лекарства зависят от вида лекарственной формы. Быстрее всего всасываются растворы, далее следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества (лекарственные формы пролонгированного действия получают с помощью различных технологий, обеспечивающих контролируемое длительное высвобождение лекарственного вещества).

Для большинства лекарств характерно замедление всасывания под действием пищи. Замедление всасывания не всегда сопровождается уменьшением общего количества лекарственного вещества, попадающего в системное кровообращение, а приводит лишь к увеличению времени достижения максимальной концентрации лекарства в крови. Тем не менее, поскольку терапевтический эффект зависит от концентрации лекарства в крови, замедление всасывания может привести к ослаблению эффекта, особенно в случае назначения препарата с небольшим периодом полувыведения (например, фуросемида). Следовательно, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарства в крови, лучше принимать препарат до еды. В остальных случаях целесообразнее назначать препараты после еды.

Недостатками перорального применения лекарств при необходимости получения системного эффекта являются медленное развитие терапевтического действия, большие индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания, подверженность влиянию пищи и других лекарственных средств, раздражающее действие самих лекарств на слизистую оболочку желудка.

При сублингвальном применении лекарственное средство не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его пресистемной биотрансформации.

Ректально вводят суппозитории (свечи) и жидкости с помощью клизм. Ректальное введение лекарств позволяет избежать раздражения слизистой оболочки желудка и обеспечивает попадание лекарственного вещества в системный кровоток через нижние геморроидальные вены, минуя печень. Однако следует иметь в виду, что свечи могут перемещаться вверх по прямой кишке в область, в которой преобладает венозный отток в печень через верхнюю геморроидальную вену. Это означает, что полностью исключить возможность прохождения лекарства через печень при его ректальном введении нельзя: лишь 50% лекарственного вещества может избежать эффекта первого прохождения.

Большинство лекарственных средств широко распространяется в организме. Некоторые растворяются в плазме, другие связываются с белками (альбуминами), третьи – с тканевыми структурами. Связывание лекарств с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как лекарственный препарат проходит через мембраны лишь в несвязанном виде. Лекарственное вещество, находящееся в комплексе с белком, не обладает специфической активностью. Как правило, свободная и связанная фракции препарата находятся в динамическом равновесии.

На прохождение лекарства через мембраны влияют молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах, возраст пациента, состояние его печени, почек, сердечно-сосудистой системы. В результате лекарства в организме распределяются неравномерно. Характеристикой распределения препарата является объем распределения.

Объем распределения это кажущийся (гипотетический) объем жидкости, необходимый для того, чтобы равномерно распределить все количество введенного лекарственного средства в той концентрации, которая определяется в плазме крови в конце внутривенного введения определенной дозы (D) лекарственного вещества при условии его мгновенного распределения по органам и тканям. Рассчитывается объем распределения (Vd) как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd=D/C. Объем распределения показывает, насколько активно лекарство распределяется в органах и тканях. Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат значительно проникает в биологические жидкости и ткани. Большой объем распределения характерен прежде всего для жирорастворимых веществ. Если препарат активно связывается с жировой тканью, объем распределения может достигать несколько сотен литров, что намного превышает реальный объем жидкостей организма. Лекарственные средства с очень высоким объемом распределения характеризуются значительно более высокими концентрациями в тканях вне сосудов, чем внутри сосудистого русла. С другой стороны, препараты, которые полностью задерживаются внутри сосудистого русла, имеют минимально возможный показатель объема распределения, равный объему плазмы. При равномерном распределении вещества в организме объем распределения равен объему жидкости в организме.

Основные пути элиминаци лекарственных средств — метаболизм (биотрансформация) и экскреция.

Метаболизм. Под метаболизмом лекарственных средств, или биотрансформацией, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), легко выводящиеся из организма.

Человек постоянно подвергается воздействию множества химических веществ, называемых ксенобиотиками. Они попадают с пищей, всасываются через легкие. Ксенобиотики, какой бы структурой ни обладали, встречают на своем пути в организме фермент, переводящий их в состояние, удобное для использования в качестве энергетического либо пластического материала или для выведения из организма.

Поскольку большинство лекарств представляют собой для организма чужеродные химические вещества, последний реагирует на лекарственное средство как на любое инородное химическое вещество.

Почти все метаболические превращения лекарственных средств происходят на участке между всасыванием лекарства в системный кровоток и его почечной элиминацией.

Лекарственные средства можно разделить на 2 большие группы:

• 
  преимущественно метаболизируемые в печени и
  
• 
  экскретируемые в неизмененном виде (с мочой, калом).
  

Метаболизм лекарств можно представить как процесс, протекающий в две фазы. В I фазе образуются соединения, повышающие гидрофильность лекарственных средств. Новый метаболит может сохранять биологическую активность, присущую введенному лекарству, но, как правило, обладает иной фармакокинетикой. Иногда вследствие появления в измененной молекуле химически активного радикала метаболиты оказываются более токсичными, чем исходные вещества.

Истинными реакциями детоксикации лекарственных средств является
II фаза, так как в результате этой фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения.

Реакции I фазы биотрансформации лекарств обычно несинтетические, реакции II фазы — синтетические.

Несинтетические реакции метаболизма можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматичесого ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарств с одной из полярных (т. е. растворимых в воде) молекул: глюкуроновой кислотой, сульфатами, аминокислотами (глицином, глутатионом, глутамином), метильными группами, ацетил-коэнзимом А, водой. В результате этих реакций образуются растворимые в воде вещества, элиминирующиеся почками или желчью.

Многие ферменты, метаболизирующие лекарства, располагаются на липофильных мембранах эндоплазматического ретикулума печени и других тканей. Когда эти мембраны выделяют путем гомогенизации и фракционирования, они преобразуются в везикулы, называемые микросомами. Микросомы сохраняют характеристики интактных мембран, включая свойство шероховатости рибосомального и гладкости нерибосомального эндоплазматического ретикулума. Шероховатые микросомы ответственны за белковый синтез, гладкие — за окислительный метаболизм лекарств.

В окислительно-восстановительном процессе лекарств ключевую роль играют два микросомальных фермента. Первый из них флавопротеин НАДФ*Н-цитохром Р-450-редуктаза, второй микросомальный фермент — цитохром Р-450, который выполняет роль конечной оксидазы. В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм этого фермента

Таким образом, микросомальное окисление лекарств требует участия цитохрома Р-450, цитохром-Р-450-редуктазы, восстанавливающего агента НАДФ*Н и молекулярного кислорода.

Процесс микросомального окисления лекарств можно представить в виде цепочки следующих превращений: окисленный цитохром Р-450 соединяется с лекарственным субстратом  НАДФ*Н отдает электрон цитохром Р-450-редуктазе  цитохром Р-450-редуктаза восстанавливает окисленный комплекс «цитохром Р-450 – лекарство» и формирует комплекс «активированный кислород  цитохром Р-450  лекарство»  этот комплекс переносит активированный кислород на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта.

Относительное изобилие цитохрома Р-450 по сравнению с редуктазой печени делает процесс восстановления гема цитохрома Р-450 лимитирующей стадией в процессе окисления лекарств в печени.

Наибольшее количество цитохрома Р-450 обнаружено в гепатоцитах, его изоферментов — в легких, почках, надпочечниках, мозговой ткани, желудочно-кишечном тракте, коже. Важнейшие свойства цитохрома Р-450 и его изоферментов — высокая индуктивность и способность биотрансформировать практически все известные химические соединения и связывать молекулярный кислород. Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цитохрома Р-450 путем увеличения скорости его синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаще приводит к ослаблению лечебного действия. Если же метаболиты активнее исходного лекарственного вещества, индукция может вызвать токсические эффекты.

Не столь многочисленными, но весьма важными для метаболизма лекарственных средств являются реакции восстановления и гидролиза.

II фаза метаболизма — присоединение полярной эндогенной молекулы к химически активному радикалу, который лекарственное вещество приобрело в I фазе метаболизма. Часто этим активным радикалом служит гидроксильная группа. Эндогенные молекулы представляют собой продукты промежуточного обмена.

Метаболизм лекарств не всегда является безобидным химическим процессом, ведущим к детоксикации и элиминации веществ. В действительности некоторые вещества в процессе метаболизма могут трансформироваться в активные промежуточные продукты, которые токсичны. Особенно велика вероятность образования токсических веществ, когда механизмы детоксикации перегружены. Например, в норме парацетамол соединяется с глюкуроновой и серной кислотами, что составляет 95% экскретируемых метаболитов. На альтернативный путь цитохром 450-зависимой конъюгации с глютатионом приходится 5%. Когда доза парацетамола значительно увеличивается, возрастает роль цитохром-450-зависимого пути. Гепатотоксичность не выявляется до тех пор, пока количество глютатиона достаточно для конъюгации. При недостатке глютатиона активный промежуточный продукт (N-ацетилбензоиминохинон) соединяется с протеинами гепатоцита, вызывая гепатотоксический эффект.

Способность организма метаболизировать лекарства может изменяться под влиянием всевозможных ксенобиотиков вследствие индукции либо ингибирования соответствующих ферментов.

Термин «индукция ферментов» означает абсолютное увеличение количества фермента под действием определенного вещества. По сути индукция ферментов является механизмом адаптации к воздействию внешних веществ. Яркий пример тому — приспособление организма к алкоголю. Редкий прием алкоголя оказывает в результате опьянения выраженное воздействие на поведение человека, но после регулярного (в течение 23 недель) его употребления прием того же количества этанола может уже не сопровождаться поведенческими реакциями, так как в результате индуцирования печеночных ферментов метаболизм алкоголя происходит быстрее. Для развития индуцирования требуется несколько дней, для его окончания — 23 недели после прекращения воздействия индуктора. Как правило, большинство индукторов ускоряет метаболизм лекарственных веществ.

Последствия ингибирования метаболизма не менее важны, нежели последствия индукции, так как результатом может быть передозировка и развитие неблагоприятных побочных реакций.

Как индукцию, так и ингибирование ферментов, регулирующих метаболизм ксенобиотиков, важно учитывать при взаимодействии лекарственных средств.

Для характеристики процесса элиминации используют такие параметры как клиренс и период полувыведения. Суть лекарственного клиренса схожа с концепцией клиренса в физиологии почек.

Элиминация лекарств может происходить с участием процессов, идущих в почках, печени, легких и других органах. В совокупности относительный клиренс каждого органа образуют общий системный клиренс.

Организм можно представить в виде гомогенной камеры, где между поступлением лекарственного препарата в кровь и выходом из нее установлено стационарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие. В результате концентрация лекарственного средства колеблется в определенных пределах между максимальными и минимальными значениями.

При установлении равновесной концентрации клинический эффект препарата проявляется в полном объеме, а скорость выведения препарата из организма будет постоянна. Эта характеристика носит название константы элиминации. Для каждого лекарственного вещества имеется своя константа скорости элиминации, которая выражается процентом снижения концентрации вещества в крови за единицу времени.

В большинстве случаев процесс элиминации лекарств является ненасыщаемой реакцией. Это значит, что скорость выведения вещества повышается с ростом его концентрации в плазме. Другими словами, чем выше содержание препарата в плазме, тем активнее он выводится. При выведении некоторых лекарств скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом их концентрации, так как достигается насыщение. Когда концентрация препарата превышает возможности элиминации, возможна передозировка. Такой тип элиминации характерен для этанола, ацетилсалициловой кислоты.
Общий клиренс, объем распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

CL=Vd x K_эл.,

где CL — общий клиренс, Vd — объем распределения, K_эл. — константа скорости элиминации.
Константа скорости элиминации лекарственного вещества предопределяет такую практически важную фармакокинетическую характеристику как период полувыведения.

Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства наполовину.

Поскольку время, за которое любая концентрация уменьшается наполовину, всегда одинаково, легко рассчитать, что после прекращения введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полувыведения, после второго периода она снизится еще на 25% (половина от оставшихся 50%), итого — на 75% от исходной. Через три периода полувыведения концентрация препарата снизится на 87,5% от исходной (75% + половина от оставшихся 25%), через четыре периода полувыведения концентрация препарата уменьшится на 94%, а через пять — на 97%. Следовательно, через пять периодов полувыведения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной. Из данной закономерности следует и другое утверждение: при постоянной скорости введения примерно через 45 полупериодов лекарство достигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Как указывалось выше, эта концентрация называется равновесной, или стационарной. Важно иметь в виду, что скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, но величина концентрации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови достигается только при постоянном внутривенном введении. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то равновесная концентрация колеблется вокруг своего среднего уровня. Если интервал между введениями равен одному Т1/2, минимальная концентрация препарата составит 50% от максимальной.

Период полувыведения зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения:

Т1/2 =0,693  Vd/CL (поскольку элиминация лекарств относится к экспоненциональным процессам, время, необходимое для двукратного снижения концентрации, пропорционально натуральному логарифму числа 2, величина которого равна 0,693).

Из данного уравнения следует, что при одновременном уменьшении клиренса и объема распределения могут создаться предпосылки для задержки лекарств при неизменном Т1/2. В частности, при сердечной недостаточности вследствие уменьшения почечного кровотока снижается клиренс препаратов, а в результате ухудшения микроциркуляции — объем распределения. В этой ситуации лекарства могут накапливаться при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. Кумуляция может возникнуть, если интервал между дозами короче, чем 45 периодов полувыведения.