Современная антиоксидантная терапия

В.М. Подобед

Организм человека нуждается в кислороде для активного функционирования его органов. В митохондриях несколько процентов молекулярного кислорода не превращаются в воду, а формируют свободные радикалы с высокой степенью активности. Формирование свободных радикалов – важный защитный механизм, лежащий в основе неспецифического иммунитета: так, фагоцитоз приводит к многократному увеличению содержания свободных радикалов в фагоцитирующих клетках с одновременным повышением потребления кислорода в 20 и более раз.

В то же время избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации; реперфузионные поражения) и преждевременного старения.

Человеческий организм обладает собственными естественными механизмами борьбы с избытком свободных радикалов. В эту сложную антиоксидантную систему входят ферменты, витамины и низкомолекулярные соединения. К основным ферментам, обеспечивающим антиоксидантную защиту, относятся: супероксиддисмутаза, каталаза и пероксидаза. С помощью них организм человека связывает и расщепляет молекулы перекиси водорода и молекулярного кислорода. Глутатион-пероксидаза состоит из четырёх субъединиц, каждая из которых содержит по молекуле селена. Нехватка последнего в организме приводит к ослаблению естественных механизмов антиоксидантной защиты.

Некоторые микронутриенты обладают антиоксидантным действием и способны вмешиваться в механизмы защиты от продукции метаболитов активного кислорода: это витамины Е, С и бета-каротин, а также некоторые олигоэлементы (цинк, селен). Данные вещества постоянно присутствуют в организме и являются составной частью естественной антиоксидантной системы. Классическими антиоксидантами являются витамин Е, витамин А и каротиноиды. Из других жирорастворимых агентов антиоксидантной активностью обладают стероидные гормоны, билирубин; из водорастворимых – церрулоплазмин, трансферин, альбумин, SH-группы белков.

Однако в наш техногенный век на организм обрушивается такое количество ксенобиотиков (чужеродных веществ), что он не может самостоятельно справиться с нейтрализацией всех избыточных свободных радикалов. Появляется дисбаланс между производителями радикалов и антиоксидантами – развивается оксидативный стресс. Таким образом, естественная антиоксиданная система человека нуждается в постоянном поступлении в организм веществ с целью поддержания достаточной эффективности своей работы.

1. Антирадикальные средства:

1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон), ликопин.

1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).

2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.

3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит) , антигипоксанты .

Исследования в этой области пока немногочисленны. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола.

В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).

В исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП.

Наиболее презентабельное свидетельство роли антиоксидантов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний получено при проведении мультицентрового исследования EURAMIC, в котором у лиц 10 Европейских стран была проведена оценка отношения между их антиоксидантным статусом и заболеваемостью острым инфарктом миокарда. Из всех изученных показателей только уровень ликопина был доказан как защитный фактор. В The Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study высокий уровень сывороточного ликопина ассоциируется со сниженным риском острого коронарного синдрома и инсульта. В ROTTERDAM Study доказало, что ликопин препятствует развитию и прогрессированию атеросклероза.

Доминирующим каротиноидом, обнаруженным в крови, различных тканях (таких как печень, почки, надпочечные железы, яичники) и в самой предстательной железе является ликопин. Ликопин отнесён в группу антиоксидантов благодаря своей структуре и механизму действия: молекула ликопина содержит 13 двойных связей, способных взаимодействовать со свободными радикалами. Как и β-каротин, ликопин является предшественником витамина А. Однако антиоксидантная активность ликопина в два с половиной раза выше, чем у последнего.

Проведенный метаанализ 72 эпидемиологических исследований отношения потребления томатов и онкологической заболеваемости установил, что в 57 исследованиях выявлена обратная ассоциативная связь между уровнем сывороточного ликопина и риском онкологических заболеваний. 35 из 57 из полученных ассоциаций были статистически достоверны..

Таким образом, основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований. Антиоксиданты способны блокировать синтез простагландинов и лейкотриенов, то есть передатчиков сигналов воспалительного процесса, причем наиболее сильно этот эффект проявляется при острых состояниях: при панкреатите, перитоните, артритах.

Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций.

Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона до его функционально неактивной формы. Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди). Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.

Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше 11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг b-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.

Ликопин показан в качестве вспомогательного средства при лечении следующих заболеваний: идиопатическое мужское бесплодие, хронический простатит, преэклампсия и задержка внутриутробного развития, мастопатия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, лейкоплакия, возрастная дегенерация желтого пятна, катаракта. Как и прочие антиоксиданты ликопин показан при иммунодефицитных состояниях на фоне хронических инфекций и для уменьшения отрицательного влияния неблагоприятных факторов внешней среды.

Всё вышесказанное свидетельствует о том, что антиоксидантная терапия в клинике внутренних болезней может использоваться на основании патофизиологически установленных эффектов отдельных препаратов, но не как терапия, основанная на доказательствах.

Зактрова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС // Терапевтический архив.- 1996.- №9.- С.37-40.

Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология.- Т.18, №2.- С.115-118.

Lycopene and myocardial infarction risk in the EURAMIC Study. Kohlimeier L., Kark JD., Gomez-Gracia E. at all. Am О Epidemiol 1997 Oct 15; 146(8):618-26.