И доказательной медицины

в качестве учебного пособия для слушателей системы

последипломного медицинского образования

Издание второе стереотипное

Минск, РУП «Промпечать»

2007

УДК 615.03 (075.8)

Х 18

Рецензенты: 2-я каф. внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета (зав. каф. — д-р мед. наук, проф. Н.Ф. Сорока); директор ГП «Республиканский центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», канд. фарм. наук Г.В. Годовальников

Х 18 Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины: пособие / А.В. Хапалюк.  Мн.: Промпечать, 2007.  74 с.

ISBN 9854622517.

Излагаются принципы классификации лекарственных средств, правила проведения клинических испытаний, основные вопросы фармакодинамики и фармакокинетики лекарств. Особое значение отводится вопросам эффективности и безопасности фармакотерапии. В доступной форме представлены концепция медицинской практики, основанной на доказательствах, и методы фармакоэкономического анализа.

Предназначено для последипломного образования врачей терапевтических специальностей.
УДК 615.03

ББК 52.81

ISBN 978-9856538-53-0  Хапалюк А.В., 2007

 Оформление.РУП «Промпечать», 2007

Доисторический человек, несомненно, знал о лечебных и токсических эффектах многих растений. Письменные источники Египта, Вавилона, Китая содержат большой перечень веществ растительного и животного происхождения, применявшихся в качестве лекарств. Однако в течение многих тысячелетий поиск, изготовление и применение лекарственных препаратов проводились эмпирически. Большинство из них не только не приносило пользу, но и вредило больному.

В IХ веке арабы предприняли первую попытку систематизации и стандартизации использовавшихся в то время лекарственных средств. С этой целью были составлены специальные книги, которые являются прообразом современной фармакопеи. Однако спорадические усилия ввести рациональные методы в медицину были неэффективными, так как в те времена не было понимания важности наблюдения и эксперимента для объяснения биологических процессов, к которым относится болезнь.

Когда в конце ХVII столетия пришло понимание значимости наблюдения и эксперимента для изучения болезней, врачи начали привлекать эти методы для объяснения действия традиционных лекарств, используемых в практике. Так появилось учение о применении лекарств в медицине, или фармакотерапия. Но изучению механизма действия лекарств препятствовало отсутствие способов получения активных действующих начал из лекарственного сырья и методов проверки гипотез о действии лекарств. Лишь после появления методов экстракции и экспериментальной физиологии стала развиваться фармакология — наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами, которая впоследствии сформировалась как отдельная самостоятельная дисциплина.

Парадоксально, но достижения фармакологии с конца ХIХ и до середины ХХ века сопровождались под давлением производителей ненаучным продвижением многих практически бесполезных «патентованных лекарств». Это привело к «лекарственному взрыву».

Значительное увеличение количества новых лекарств вызвало потребность резкого повышения требований к испытанию фармакологических средств. Возникла необходимость разработки принципов и методов всестороннего научного изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. Так появилась клиническая фармакология — наука, занимающаяся изучением лекарственных средств применительно к человеку (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 1971). Десятилетием позже рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе дала следующее определение клинической фармакологии, раскрывающее суть этой дисциплины:

В разных странах положение клинической фармакологии в структуре научных дисциплин неодинаково. В некоторых из них она выделена в самостоятельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи, в других клиническая фармакология как отдельная специальность не существует. Однако очевидно, что каждый врач, применяющий в своей практике лекарства, должен хорошо знать основы клинической фармакологии.

Дидактически клиническую фармакологию можно представить в виде двух основных частей. Первая — это базисная фармакология, которая исследует фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. Вторая — терапевтическая оценка действия лекарственных средств на организм человека — определяет влияние конкретного лекарственного средства на выживаемость, качество жизни, изучает степень опасности неблагоприятных побочных реакций.

Терапевтическая оценка лекарственного средства предусматривает также анализ его экономической эффективности.

Мы должны исходить из того, что болезнь — это динамичный процесс, который с течением времени меняется без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону.

Течение заболевания без врачебного вмешательства определяют как естественное. Если на динамику болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания. Целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни.

В реальной медицинской практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, не всякая медицинская помощь в конечном итоге оказывается эффективной. В то же время тактика оказания медицинской помощи может быть различной, а клинические исходы при этом могут не отличаться.

Из совокупного опыта клинической медицины и клинической эпидемиологии пришло понимание, что оценивать лечение лучше всего по конечным исходам. Так появилась «доказательная медицина».

Термин «доказательная медицина» предложен в 1990 г. канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто. По-английски он звучит как «evidence based medicine», поэтому более правильный смысловой перевод этого термина на русский язык — «медицина, основанная на доказательствах».

Термин «медицина, основанная на доказательствах», был введен для обозначения медицинской практики, базирующейся на данных хорошо организованных клинических исследований. Под ним понимают добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов доказательных клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Врач, использующий в своей практической работе принципы доказательной медицины, всегда сопоставляет индивидуальные клинические знания и личный опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях.

С позиций доказательной медицины врач, прежде чем начать фармакотерапию больного, должен хорошо себе представлять:

1. 
   должен ли он вообще лечить больного и, если да, то
   
2. 
   каких изменений он рассчитывает достигнуть в состоянии пациента.
   

1. 
   быть уверенным в том, что назначаемый препарат является оптимальным для достижения поставленной цели;
   
2. 
   точно представлять себе, что вероятность полезного эффекта препарата выше вероятности нанесения вреда;
   
3. 
   быть уверенным, что может ввести лекарственное средство таким путем, который обеспечит его необходимую концентрацию в нужном месте и на необходимый срок;
   
4. 
   знать, когда и при каких условиях следует прекратить лечение данным препаратом.
   

1. 
   соотносить свой опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях;
   
2. 
   максимально упрощать режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия;
   
3. 
   принимать в расчет соотношение «стоимостьэффективность», особенно при длительной терапии;
   
4. 
   стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства;
   
5. 
   уметь сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению, для чего необходимо объяснить пациенту четкую цель и перспективы лечения (вылечиться, уменьшить проявления заболевания, когда следует ожидать эффект, а при необходимости длительной или пожизненной терапии довести до сознания важность такого лечения, его преимущества и безопасность).
   

Предметом изучения клинической фармакологии является лекарственное средство.

К лекарственным средствам относятся готовые лекарственные средства, лекарственные вещества, иммунобиологические средства (сыворотки, вакцины, кровезаменители, бактериофаги), гомеопатические средства и препараты, содержащие витамины и микроэлементы в лечебных дозировках, лекарственное растительное сырье и сборы из него, а также лекарственные косметические средства.

Как правило, оригинальное лекарственное средство дороже генерического. Почему?

Процесс создания нового лекарственного средства можно представить следующим образом:

1. 
   появление идеи или гипотезы;
   
2. 
   осуществление синтеза или выделение активного вещества;
   
3. 
   проведение доклинических исследований на животных, которые включают изучение:
   

• 
  фармакологии;
  
• 
  токсикологии (острой, подострой и хронической токсичности);
  
• 
  мутагенности;
  
• 
  канцерогенности;
  
• 
  тератогенности;
  
• 
  эмбриотоксичности и фетотоксичности (токсического влияния соответственно на зародыш и плод).
  

При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирма-произво-дитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному.

Поскольку производство генерических лекарственных средств намного проще, а затратность существенно ниже, цена генерического лекарственного средства меньше, нежели цена оригинального.
Различают фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентности.
Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Для врача важно понимать, что оригинальные и качественные генерические лекарства, произведенные на предприятиях экономически развитых стран, в большей степени гарантируют равную биодоступность от серии к серии. Последнее является очень важным для обеспечения стабильного прогнозируемого клинического эффекта у больного, который, постоянно принимая один препарат, приобретает его каждый раз из новой серии.

Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т. е. их биологические доступности после приема в одной и той же молярной дозе различаются статистически незначимо, а концентрация действующего вещества в крови и тканях организма на протяжении всего периода действия одинакова.

Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток.

При оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие критерии:

• 
  максимум концентрации лекарственного вещества в крови;
  
• 
  время достижения максимальной концентрации;
  
• 
  площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества.
  

Однако фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм.

• 
  жидкие;
  
• 
  мягкие;
  
• 
  твердые;
  
• 
  для инъекций.
  

Растворы должны быть прозрачными, не содержать взвешенных частиц или осадка. Используют растворы для наружного и внутреннего применения, а также для инъекций.

Настои чаще всего готовят из листьев, цветов, трав.

Отвары обычно готовятся из более грубых, плотных частей растений: корней и корневищ, коры.

Настои и отвары приготовляют с помощью обработки растительного лекарственного сырья водой при температуре 100ºС в течение определенного времени. В результате из лекарственных растений извлекаются их действующие начала с некоторой примесью балластных веществ. Так как настои и отвары быстро портятся, их готовят непосредственно перед выдачей больному в количестве, необходимом не более чем на 34 дня.

Настойки представляют собой жидкие, прозрачные, более или менее окрашенные спиртовые извлечения из растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления экстрагента.

Экстракты — это концентрированные вытяжки, полученные из лекарственного растительного сырья. В зависимости от консистенции различают экстракты жидкие, густые и сухие. Густые и сухие экстракты могут производиться в виде капсул, таблеток, суппозиториев, порошков.

К настойкам и экстрактам примыкают новогаленовы препараты, отличающиеся тем, что, в отличие от настоек и экстрактов, они практически освобождены от балластных веществ (содержат только сумму действующих начал растения) и пригодны не только для назначения внутрь, но и для парентерального введения. Новогаленовы препараты для инъекций выпускают в ампулах, для внутреннего применения — во флаконах.

Слизи применяют обычно внутрь или ректально в составе микстур для уменьшения раздражающего действия некоторых лекарственных веществ.

Назначают суспензии внутрь и наружно.