Значение фармакокинетических переменных для определения рационального режима дозирования лекарств

Величину концентрации лекарства, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, обозначают как минимальная терапевтическая концентрация. Диапазон концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий носит название терапевтического коридора (терапевтического окна). Отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе определяет терапевтическую широту лекарственного средства; промежуточное значение терапевтического диапазона дает представление о средней терапевтической концентрации.

Чем шире терапевтический коридор лекарственного средства, тем больше возможностей для назначения различных доз без риска появления неблагоприятных реакций. Критерием безопасности лекарства является также терапевтический индекс, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической. Чем он выше, тем безопаснее лекарство. Однако на практике терапевтический индекс применяется редко.

Рациональный режим дозирования основан на предположении, что существует некая целевая концентрация, которая должна обеспечить желаемый терапевтический эффект. Количество лекарства, попадающее в организм, зависит от аккуратности соблюдения режима приема препарата и его всасывания в тонком кишечнике. Если приверженность к лечению больного высока и он соблюдает предписанный режим, то причиной низких концентраций лекарства могут быть нарушения всасывания в тонком кишечнике. Передозировка лекарственного средства может быть обусловлена нарушениями клиренса вследствие нарушения функции печени, почек или сердца.

На биодоступность препарата влияют характер и состав покрытия таблеток и капсул, вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, которые сами по себе индифферентны и не оказывают какого-либо фармакологического действия. Поэтому лекарственные препараты, имеющие одно международное наименование, но выпускаемые различными фармацевтическими компаниями, могут иметь различную биодоступность.

Важно иметь в виду, что вариации в биодоступности определенного препарата одной и той же фирмы-производителя редко связаны с технологическими особенностями. Напротив, в большинстве случаев терапевтические различия действия препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, обусловлены особенностями технологий их производства различными фармацевтическими фирмами. Об этом следует помнить особенно тогда, когда мы переводим больного с одного препарата на аналогичный другой фирмы. Препараты безоговорочно взаимозаменяемы, если они терапевтически биоэквивалентны.

Клиренс — наиболее важный фактор, определяющий динамику концентрации лекарства. Величина клиренса зависит от введенной (принятой) дозы лекарственного средства, функционального состояния почек и печени, системного кровотока. Степень связывания лекарства с белками играет по сравнению с перечисленными факторами влияния несущественную роль, несмотря на привлекательность суждения: если лекарство вытесняется из связи с протеинами, то возрастает концентрация несвязанной фракции и усиливается терапевтический эффект либо токсичность. Однако в организме, который увеличивает скорость элиминации при возрастании концентрации несвязанного лекарственного вещества, все намного сложнее.

При длительной терапии подбор дозы связан с решением двух задач:

1. 
   определить дозу, обеспечивающую клинический эффект и не вызывающую токсического действия;
   
2. 
   подобрать дозу, обеспечивающую стабильность терапевтического
   эффекта.
   

Величина Т1/2 может служить начальным ориентиром для выбора интервала между введениями лекарства лишь в том случае, когда период полувыведения составляет не менее 3 ч. При Т1/2 менее 3 ч вводить препарат так, чтобы междозовый интервал был равен периоду полуэлиминации (т. е. более 8 раз в сутки!) практически невозможно.

Очевидно, что чем короче период полувыведения, тем выраженнее будут колебания равновесной концентрации. Для уменьшения этих колебаний в последнее время все шире используются лекарственные препараты в такой форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата. Это депонируемые инъекционные или медленно высвобождающиеся в кишечнике лекарственные формы, назначаемые для приема внутрь. Как правило, пролонгирование высвобождения действующего лекарственного вещества достигается благодаря созданию таблетированных форм препаратов с покрытиями, растворяющимися с разной скоростью. С этой целью используют хелатообразующие соединения, смолы, пластические матрицы, а также осмотическую регуляцию высвобождения лекарственного вещества. Следует иметь в виду, что для лекарственных форм пролонгированного действия (например, моночинкве-ретард или алтиазема РР) частота приема препарата определяется не периодом полувыведения, а продолжительностью их замедленного высвобождения из лекарственной формы и последующего поступления в кровь.

Период полувыведения лекарства из плазмы необходимо отличать от полупериода его биологического эффекта — времени, за которое фармакологический эффект препарата и его метаболитов уменьшается наполовину. Так, длительность биологического эффекта глюкокортикостероидов значительно превышает время их циркуляции в крови. Это обусловлено тем, что одним из основных фармакодинамических механизмов глюкокортикостероидов является их влияние на экспрессию генов ряда молекул. Естественно, что время, необходимое для того, чтобы процессы генной транскрипции и трансляции пришли в исходное состояние, больше времени элиминации лекарственного средства из организма.

Если у больного нарушена функция почек, и мы назначаем препарат, выводимый, в основном, почками, алгоритм действий врача можно представить следующим образом:

• 
  вначале следует оценить, насколько дозозависимыми являются побочные эффекты данного лекарственного вещества;
  
• 
  если препарат отличается дозонезависимыми побочными действиями, можно использовать обычную схему терапии;
  
• 
  если препарат характеризуется дозозависимыми побочными эффектами, насыщающую дозу лекарства выбирают обычно равной дозе для пациента с ненарушенной функцией почек, а режим поддерживающего дозирования определяют по скорости клубочковой фильтрации.
  

• 
  для достижения стабильной плазменной концентрации лекарственного вещества необходимо время, равное пяти периодам полувыведения;
  
• 
  Т1/2 лекарств, экскретируемых почками, при почечной недостаточности увеличивается, поэтому исходное снижение дозы препарата может потребовать очень длительного времени для достижения его равновесной концентрации.
  

При назначении лекарств условно выделяют три степени нарушения почечной функции.

II-я — умеренные нарушения: скорость клубочковой фильтрации 10

III-я — тяжелые нарушения: скорость клубочковой фильтрации

Поправку на клиренс можно делать на основании значений креатинина, определяемого по единичному забору крови:

Для женщин полученные значения необходимо умножить на коэффициент 0,9. Ели содержание креатинина в сыворотке измерено в ммоль/л, то знаменатель 22 следует заменить на 250.

Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс лекарственного средства у данного больного и корригировать дозу. Коррекцию дозы проводят обычно в соответствии с инструкцией, предоставляемой фирмой-производителем, и динамикой клинического ответа. Нефротоксические лекарственные средства назначать пациентам с заболеванием почек не следует, так как последствия нефротоксичности могут быть тяжелыми даже при небольшом снижении резерва почек.

На почечную элиминацию лекарственных веществ и их метаболитов можно влиять, изменяя рН мочи. Известно, что в клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме крови, но по мере продвижения по нефрону концентрация препарата повышается. Так как канальцевый эпителий обладает всеми свойствами, присущими липидным мембранам, обратная диффузия лекарств в кровь будет зависеть от их растворимости в жирах. Это, в свою очередь, определяется рН канальцевой мочи и степенью ионизации лекарственного вещества. Большинство лекарственных веществ относится к слабым электролитам, и их структурные группы ионизируются в зависимости от рН окружающей среды. Кислые группы становятся менее ионизированными при кислой реакции окружающей среды, основные группы — при щелочной. Естественно, если моча приобретает большую щелочность, лекарства со свойствами кислот ионизируются и становятся менее растворимыми в жирах и более гидрофильными. В результате их реабсорбция снижается. И, наоборот, препараты со свойствами оснований в щелочной среде становятся менее ионизированными, легче растворяются в жирах, и их реабсорбция увеличивается. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при приеме аскорбиновой кислоты. Напротив, ощелачивание мочи повышает выведение ацетилсалициловой кислоты и барбитуратов. Таким образом, изменяя рН мочи, можно влиять на реабсорбцию лекарственных средств.

Вследствие значительного функционального резерва у печени существенные для клиники изменения в метаболизме лекарственных веществ происходят лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний печени. Степень изменений лекарственного метаболизма при поражении печени предсказать по результатам обычных функциональных проб невозможно. В каждом конкретном случае необходимо внимательное знакомство с инструкцией компании-производителя и наблюдение за клиническим эффектом.

Следует иметь в виду, что при таких заболеваниях печени как цирроз, гепатит нарушается не только энзимная активность микросом гепатоцитов, но и печеночное кровообращение, поэтому обычно одновременно уменьшается печеночный клиренс и повышается биодоступность лекарственных средств, особенно с высокой степенью печеночной экстракции.

Гепатотоксичность может быть дозозависимой или непредсказуемой (идиосинкразической). Лекарства с дозозависимой гепатотоксичностью при исходном поражении печени могут оказывать неблагоприятное воздействие на печень при более низких дозах, нежели при нормальной функции печени. Вероятность идиосинкразической гепатотоксичности у больных с заболеваниями печени также выше.

Коррекция дозы при заболевании печени заключается, как правило, в ее уменьшении. Особенно это важно для лекарств, элиминирующихся из организма через печень. К таким препаратам относятся лидокаин, клофибрат, липофильные бета-адреноблокаторы и др.

Особенности фармакотерапии при нарушении системного кровообращения. При хроническом нарушении системного кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств: абсорбции из желудочно-кишечного тракта, мышцы (при внутримышечном введении), биодоступности, объема распределения, печеночного и почечного клиренсов, периода полувыведения. Эти изменения влияют, в свою очередь, на эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых у больных с сердечной недостаточностью как для лечения самой сердечной недостаточности, так и сопутствующих заболеваний.

Влияние хронической сердечной недостаточности на биодоступность лекарственных средств (абсорбцию и эффект первого прохождения). Большая часть абсорбции из желудочно-кишечного тракта происходит в верхнем отделе тощей кишки. При сердечной недостаточности опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной системы и тканевой гипоперфузии. В результате увеличивается время прохождения содержимого, что ведет к замедлению абсорбции и к более низким пиковым концентрациям лекарственных средств в плазме. Кроме того, нарушение всасывания лекарств при застойной сердечной недостаточности обусловлено отчасти отеком слизистой кишечной стенки, снижающим транспортную функцию эпителия.

Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте при сердечной недостаточности, является отек слизистой, сниженный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция. Последняя приводит к снижению портального и мезентериального кровотока, вследствие чего образуется гепатоспланхнический застой. В результате гепатоспланхнического застоя нарушается движение лекарств из просвета кишечника в системную циркуляцию (повышается разделительный кишечный коэффициент ткань/кровь). Итогом является снижение абсорбции поступившей в тонкий кишечник дозы лекарственного средства.

При выраженной сердечной недостаточности снижается мышечный кровоток. Это происходит в результате перераспределения кровотока от мышц и опосредованного симпатической нервной системой вазоконстрикции мышечного сосудистого ложа. Следствие этих процессов — замедление абсорбции лекарств из мест их внутримышечного введения и более позднее начало их действия.

Клиренс лекарственных средств с высоким метаболизмом при первом прохождении зависит в первую очередь от печеночного кровотока.

Общий печеночный кровоток снижается пропорционально снижению сердечного выброса. При застойной сердечной недостаточности наблюдаются застой в синусоидах и гипоперфузия печени. Повышение венозного давления, вызванное сердечной недостаточностью, вызывает перисинусоидальный отек. Гипоперфузия и застой крови в печеночных синусоидах приводят к снижению диффузии кислорода, что вызывает гипоксию и атрофию гепатоцитов. Большинство лекарственных средств жирорастворимы, поэтому перед выведением должны подвергнуться биотрансформации в водорастворимые вещества. Этот процесс осуществляется в гепатоците. Наиболее важными факторами, приводящими к падению печеночной элиминации, являются сниженный печеночный кровоток, уменьшение окислительной активности микросомальных ферментов вследствие гипоксии и снижение метаболизма в результате внутрипеченочного застоя крови.

Таким образом, биотрансформация лекарственных средств с быстрым и полным метаболизмом снижается в результате падения печеночного кровотока, биотрансформация лекарств с медленным метаболизмом — в результате уменьшения печеночного клиренса.

Снижение метаболизма «первого прохождения» может привести к повышению концентраций лекарственных средств, обладающих эффектом первого прохождения. С другой стороны, у лекарств, для которых печеночный метаболизм необходим для превращения в активную форму (например, для таких ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента как эналаприл, периндоприл, квинаприл и др.), нарушение метаболизма «первого прохождения» ведет к снижению их концентрации или замедлению начала их действия.

Влияние хронической сердечной недостаточности на объем распределения и выведение (клиренс) лекарственных средств. При сердечной недостаточности объем распределения, как правило, уменьшен в результате снижения перфузии тканей. Клиническое значение этого явления в том, что при любой дозе лекарственного средства концентрация последнего в плазме может быть выше, чем у пациентов с ненарушенной гемодинамикой. Это означает, что у больных сердечной недостаточностью начальные нагрузочные дозы лекарств должны быть соответственно уменьшены.

Как уже указывалось выше, период полувыведения пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. При сердечной недостаточности снижение клиренса ассоциируется со сниженным объемом распределения, так что период полувыведения в результате может не отличаться от такового у здоровых. Таким образом, при сердечной недостаточности кумуляция лекарств может происходить при неизмененном периоде полувыведения.

Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции.
Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток и активность ферментов нарушены больше, чем функция почек, то более вероятна токсичность тех лекарств, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые элиминируются почками.
Следует иметь в виду, что при сердечной недостаточности вследствие гипоксии может быть изменено функциональное состояние многих рецепторов, поэтому развитие фармакологических эффектов нередко непрогнозируемо. В связи с этим при нарушении системного кровотока особенно важны подбор дозы лекарства и клиническое наблюдение за пациентом.
1.6. Неблагоприятные побочные реакции
на лекарственные средства
Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано прежде всего с тем, что лекарства не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарственные средства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реакции.

Побочный эффект — это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах.

Неблагоприятная побочная реакция — это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным лекарственным средствам следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного препарата. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

Об огромном масштабе проблемы возникновения побочных реакций свидетельствуют статистические данные. Установлено, что в среднем побочные реакции возникают у 1020% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель равен 3040%.

Неблагоприятные побочные реакции как причина госпитализации составляют до 10% во Франции и до 6% в США. От лекарств в США ежегодно умирает около 200 000 человек.

Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа: A, B, C и D.

В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на препарат наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция.

Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление - любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарственное средство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Существует классификация степеней достоверности причинно-следственной связи приема лекарства с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации.

В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов.

Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями.

Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд препаратов может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.).