Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты: академик рамн с. К. Терновой

Разрыв атеросклеротической бляшки с образованием окклюзирующего тромба в просвете коронарной артерии является наиболее частой причиной ОКС, поэтому идентификация бляшки до развития острой клинической картины остается одной из самых актуальных проблем кардиологии.

Эпидемиологических исследований последних лет демонстрируют положительную тенденцию снижения внутрибольничной смертности больных ИБС – более 70% пациентов, госпитализированных с ОИМ, переживают острую фазу заболевания в условиях стационара [180, 326]. Основным критерием успешного лечения этой категории больных является время. Инструментальная диагностика занимает далеко не последнее место в алгоритме обследования больных ИБС, поэтому выбор метода должен основываться на полном понимании его потенциальных возможностей как для стратификации риска развития ОКС, так и для своевременного выявления и оценки прогноза ОИМ.


1.1 Основы патогенеза атеросклеротического повреждения артерий

1.1.1 История изучения атеросклероза и атеросклеротической бляшки

Атеросклероз является основной причиной развития ИБС, поэтому его часто называют «чумой» XXI века. Однако, атеросклероз и его клинические проявления известны еще с древнейших времен. Признаки повреждения сосудистой стенки были обнаружены у египетских мумий, датируемых 1580 годом до н.э. [275]. Гиппократ (460-377 гг. до н.э.) описал случай внезапной смерти, развившейся, вероятнее всего, вследствие ОИМ. В 1852 году молодой австрийский физиолог Чермак (Czermak) изучив под микроскопом препараты аорты двух египетских мумий, обнаружил депозиты кальция на внутренней стенке нисходящей части дуги аорты.

Самое раннее описание атеросклеротического повреждения сосудов принадлежит Леонардо да Винчи: «Сосуды у пожилых людей заключены в толстую оболочку, которая ограничивает течение крови. <... > артерии и вены, расположенные межу печенью и селезенкой, с возрастом приобретают столь толстую оболочку, что она мешает прохождению крови» [156].

Можно считать, что впервые термин «артериосклероз» применил в начале XIX века немецкий патофизиолог Йоханес Лобштайн (Lobstein), описывая склеротические изменения сосудистой стенки в монографии «Учебник по патофизиологической анатомии». Термин «атеросклероз» был предложен гораздо позже немецким ученым Феликсом Маршаном (Marchand), описавшем в 1904 году участок повреждения сосудистой стенки с наличием выраженного липидного компонента.

В начале XIX века Карл Рокитанский (Rokitansky) и Рудольф Вирхов (Vichow), изучая строение АСБ, выявили ее основные компоненты: кристаллы холестерина, пенистые клетки (макрофаги с высоким содержанием липидов) и участки некроза. Вирхов сравнил разрыв АСБ со вскрывшимся абсцессом: «атероматозная язва представляет собой ямку на внутренней стенке сосуда, которая прободает всю толщу интимы, и компоненты атеромы выдавливаются на поверхность». В то время превалировали две теории атеросклероза. Рокитанский предложил теорию «инкрустации», согласно которой на внутренней поверхности артериальной стенки формируется муральный тромб с последующим внедрением фибрина в сосудистую стенку. Рудольф Вирхов был яростным критиком этой теории. Изучая под микроскопом сосудистую стенку, он обнаружил участки утолщения интимы, расположенные в субэндотелиальном слое, которые, по его мнению, не могли образоваться из компонентов, расположенных на поверхности эндотелия.

В 1815 году Йзеф Ходгзон (Hodgson) опубликовал монографию, в которой он доказывал, что главная роль в развитии атеросклероза принадлежит воспалению. Кроме этого Ходзон предположил, что воспалительные процессы происходят в интиме [24]. Вирхов также описывал атеросклероз как «реакцию на повреждение», протекающую по признакам воспаления.

В 1907 году немецкий патолог Карл Ашофф (Aschoff) обнаружил, что липидный компонент на поврежденной артериальной стенке содержит большое количество эфиров холестерина [34]. В 1913 году русский ученый Н.Н. Аничков показал, что скармливание кроликам пищи, богатой животными жирами и холестерином, приводит к развитию атеросклероза аорты и ее ветвей [32]. Эти исследования способствовали появлению липидной теории, и воспалительный фактор развития атеросклероза был предан забвению. Спустя более 60 лет, в 1976 году, Руссель Росс (Ross) предложил модификацию оригинальной теории Вирхова, согласно которой в ответ на разнообразные метаболические, механические, химические или инфекционные повреждения возникает местное воспаление и нарушение проницаемости эндотелия. Такое же воспаление могут инициировать высокие гемодинамические нагрузки (которые вызывают износ и разрушение интимы), токсины, иммунные комплексы, вирусы. В 1993 году на основании результатов новых исследований Росс особо подчеркнул роль перекисного окисления липидов в развитии атеросклероза и в 1999 году назвал атеросклероз воспалительным заболеванием [274].

Первое сообщение о разрыве АСБ опубликовал в 1844 году патологоанатом Торвальдсен (Thorvaldsen), описав результаты аутопсии левой коронарной артерии внезапно умершего известного датского скульптора. В 1910 году русские ученые В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско [236] описали клинические проявления ОИМ, благодаря чему стало возможным отграничение этого заболевания от стенокардии. В 1912 году Джон Херрик (Herrick) опубликовал статью, в которой он продемонстрировал роль тромботической окклюзии коронарной артерии в развитии клинических проявлений ОИМ [126]. В 1930 - 1940 годы большое количество работ было посвящено изучению роли повреждения АСБ и последующего коронарного тромбоза в развитии коронарных событий и острой коронарной смерти. Фундаментальные исследования в этой области были сделаны Майером Фридманом (Friedman), который изучал срезы коронарные артерии по данным патологоанатомического вскрытия больных, умерших вследствие ОИМ. Фридман детально описал АСБ с наличием окклюзирующего тромба, которые он назвал «интрамуральными атероматозными абсцессами». В структуре таких бляшек присутствовала дегенеративная или некротическая область, состоящая из кристаллов холестерина, липидов, клеточных детритов и большого количества макрофагов. Фридман обнаружил прямую взаимосвязь между окклюзирующим тромбом и «атероматозным абсцессом» в 39 из 40 исследованных артериях и сделал вывод о том, что при разрыве атеромы в кровь поступают содержащиеся в атероме тромбогенные компоненты, способствующие формированию тромба [98]. Описанные Фридманом типы АСБ используются в современной классификации атеросклеротического процесса, предложенной в 1992 году Валентином Фустером (Fuster) [100].

Патогенез атеросклероза сложен. По современным представлениям в основе возникновения атеросклероза лежит взаимодействие многих патогенетических факторов, ведущее, в конечном счете, к образованию фиброзной бляшки (неосложненной и осложненной). Различают три основные стадии формирования АСБ: 1) образование липидных пятен и полосок; 2) образование фиброзной бляшки; 3) формирование осложненной АСБ.

Начальная стадия характеризуется появлением в интиме артерий пятен и полосок, содержащих липиды. Липидные пятна состоят, главным образом, из пенистых клеток, содержащих большое количество липидов и Т-лимфоцитов. В меньшем количестве в них присутствуют также макрофаги и гладкомышечные клетки. Со временем липидные пятна увеличиваются в размерах, сливаются друг с другом и образуют так называемые липидные полоски, слегка возвышающиеся надо поверхностью эндотелия. Они также состоят из макрофагов, лимфоцитов, гладкомышечных и пенистых клеток, содержащих липиды.

По мере прогрессирования патологического процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзной бляшки. Начальные стадии ее образования связаны с накоплением липидов в макрофагах, а затем во внеклеточном пространстве с последующие пролиферацией гладкомышечных клеток и образованием коллагена. Вследствие этих процессов образуется АСБ с ядром, в котором содержатся внеклеточные липиды. Ядро заключено в фиброзную коллагеновую капсулу. Помимо свободного холестерина в ядре содержатся пенистые клетки — богатые липидами макрофаги. Некоторые исследователи связывают формирование некротического ядра бляшки с гибелью макрофагов [116, 179]. Макрофаги разрушаются и их липидное содержимое увеличивает ядро бляшки. По мере созревания соединительной ткани количество клеточных элементов уменьшается, а коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»).

Прогрессирование атероматозного процесса приводит к формированию «осложненной» АСБ. Эта стадия атероматоза характеризуется значительным увеличением липидного ядра (до 30% и более от общего объема бляшки), возникновением кровоизлияний в бляшку, истончением ее фиброзной капсулы и разрушением покрышки с образованием трещин, разрывов и атероматозных язв.

В классификации комитета Американской ассоциации кардиологов, базирующейся на классификации Stary [305], представлены гистологические типы бляшек в различные фазы прогрессирования коронарного атеросклероза. В то же время в клинической практике широко применяются сугубо морфологические термины, характеризущие различные стадии процесса дестабилизации АСБ, такие как эрозированная атерома; атерома, ответственная за повреждение, тонкокапсульная фиброатерома, кальцифицированная атерома, атерома с тромбозом (табл. 1.1). Наиболее четкое описание стадий прогрессирования атеросклеротического повреждения и типов атером предложено в классификации Virmani с соавт. [323].

Типы поражения сосудистой стенки при атеросклерозе (адаптировано из Virmani и соавт. [323])

Разрыв бляшки с образованием тромба – наиболее частый вид повреждения, лежащий в основе развития ОИМ и острой коронарной смерти [91], реже внутрикоронарный тромбоз развивается на поверхности нестабильных бляшек с признаками эрозии или включениями кальцинатов (рис.1.1).

атеросклеротическая бляшка

В исследовании Farb А. с соав. [93] у 28 из 50 больных, умерших внезапно вследствие коронарного тромбоза, были обнаружены атеромы с разрывом покрышки, у 22 (44%) больных определялись атеромы с эрозией покрышки и повышенным содержанием протеингликанов и гладкомышечных клеток. Авторы пришли к заключению, что изъязвленные бляшки чаше встречаются у лиц молодого возраста и женщин, вызывают менее выраженное сужение просвета, менее кальцинированы и содержат меньшее количество макрофагов и Т-лимфоцитов, чем бляшки с разрывом покрышки. Толщина фиброзной покрышки около места надрыва составляет 23±19 мкм, на остальном протяжении толщина покрышки не превышает 64 мкм.

Термин «нестабильная бляшка» применим в отношении бляшки с высоким риском разрыва – эрозией или надрывом, приводящим к последующему тромбозу [192]. Одним из основных отличительных признаков такой бляшки является истонченная фиброзная капсула (менее 65 мкм), инфильтрированная макрофагами и Т лимфоцитами, преимущественно в области краев, и с уменьшенным количеством гладкомышечных клеток и коллагена. К другим гистологическим признакам относится некротическое ядро, неоваскуляризация, ремоделирование артерии, наличие активированных Т лимфоцитов, а также большее, чем в стабильных АСБ, содержание липидов – холестерина и его эфиров (липидный пул занимает более 40% объема бляшки) [192, 202]. Истончение покрышки бляшки преимущественно в области границ в сочетании с ее механическим повреждением, также наиболее выраженным по краям бляшки, приводит в конечном итоге к надрыву капсулы и ее разрыву. Надрыв бляшки приводит к повреждению эндотелия сосуда, активируя тем самым тромбоцитарную адгезию и агрегацию, выработку протромботических и провоспалительных цитокинов, металлопротеиназ, разрушающих коллагеновые волокна истонченной покрышки, вазоконстрикцию, запуск каскада гиперкоагуляции. Так происходит трансформация стабильной АСБ в нестабильную, что часто сочетается с тромбообразованием, приводя в конечном итоге к ОКС [202, 334]. Бляшки с разрывом покрышки имеют большое некротическое ядро, занимающее 34-50% ее площади, что значительно превышает размеры липидных ядер в изъязвленных или фиброкальцинированных бляшках, стенозирующих более 75% просвета коронарных артерий [170, 305].

В отличие от бляшек с надрывом, бляшки с эрозиями обогащены протеогликанами и гладкомышечными клетками, но содержат меньшее количество клеток воспаления [334]. Большинство из них не содержат некротического ядра.

По гистологической структуре наиболее близка к нестабильной бляшке фиброатерома [169, 344]. Этот гистологический тип наблюдается при третьей фазе прогрессирования коронарного атеросклероза по классификации Американской Ассоциации кардиологов [101]. Несмотря на схожую с нестабильными бляшками морфологическую структуру, тонкокапсульная фиброатерома имеет ряд отличий. Это, как правило, меньшее по размерам, чем у бляшки с разрывом, некротическое ядро, а также меньшее содержание макрофагов в покрышке и кальцинатов [169, 324]. Однако следует учитывать, что вероятность развития ОКС определяется не только наличием нестабильных АСБ, но также состоянием свертывающей системы крови (гиперкоагуляцией) и подверженностью миокарда ишемии [202].

Бляшки бывают концентрическими, вызывающими фиксированную степень стеноза коронарной артерии, и эксцентрическими, при которых степень стенозирования может варьировать. Общепризнанно, что при ОКС эксцентрические стенозы встречаются чаще.

На основании обобщенных гистологических исследований описаны два основных механизма разрыва АСБ. Первый механизм обусловлен физическими факторами, под действием которых происходит разрыв наиболее тонкого, инфильтрированного макрофагами участка покрышки, для эксцентрично расположенных бляшек таким местом чаще всего является граница между бляшкой и прилегающей сосудистой стенкой – так называемая «плечевая область» [91]. Плечевые области покрышки бляшки в наибольшей степени подвергаются нагрузке при спазме и дилатации артерий. Патологоанатомическое сравнение покрышек интактных и лопнувших бляшек позволило установить, что склонность к разрыву зависит от хронического напряжения артериальной стенки или так называемой «усталости покрышки», локализации, консистенции и размеров ядра, а также геометрии бляшки и физических характеристик потока крови [78, 102, 152, 323]. Второй механизм обусловлен активацией внутриклеточные и ферментные процессов в бляшке [78, 152]. Анализ атерэктомического материала больных с ОКС показал наличие в бляшке инфильтрированных участков богатых макрофагами и моноцитами. Макрофаги способны разрушать экстрацеллюлярный матрикс за счет фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов таких как активаторы плазминогена, металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, стромелизины), действие которых ослабляет фиброзную покрышку бляшки и способствует ее разрыву. На культуре макрофагов, полученных из человеческих моноцитов, было показано, что разрушение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки связано с повышенной активностью интерстициальной коллагеназы и желатиназы [78, 152].

Несмотря на повышенный интерес к изучению этапов прогрессирования атеросклероза, до сих пор нет однозначного понимания механизма разрыва бляшки, хотя большинство исследователей соглашается, что разрыв фиброзной покрышки и выброс в сосудистое русло макрофагов, Т-лимфоцитов и клеточных детритов приводит к формированию тромба на поверхности поврежденной бляшки [193, 323]. В то же время имеются данные о том, что разрыв бляшки не всегда приводит к развитию клинических симптомов острой коронарной недостаточности [58, 93], с другой стороны описаны случаи, когда коронарный тромбоз развивается на поверхности эрозированной бляшки, стенозирующей менее 70% просвета коронарной артерии [93].

В исследованиях in vivo с использованием ВСУЗИ показано, что ремоделирование артерий, ассоциированное с атеросклеротическим поражением, может носить двоякий характер. С одной стороны, существуют варианты этого процесса, при которых площадь наружной эластической мембраны стенки сосуда может увеличиваться за счет ее растяжения, вызванного увеличеним размера липидного ядра [29]. Этот тип ремоделирования принято называть положительным. С другой стороны, в некоторых случаях в области атеромы со стороны адвентиции сосуда формируется «провал» сосудистой стенки, что приводит к уменьшению площади наружной эластической мембраны. Это, так называемый, отрицательный тип васкулярного ремоделирования [214, 243]. Причем в обоих случаях имеет место стенозирование сосуда атеромой. При проведении ВСУЗИ наружная эластическая мембрана обычно хорошо лоцируется, а измерение ее площади в области атеромы дает возможность четко верифицировать характер и тип васкулярного ремоделирования [237]. Необходимо отметить, что достаточно часто (57%) у пациентов с ангиографически интактными коронарными артериями при проведении ВСУЗИ выявляли положительрный вариант васкулярного ремоделирования, тогда как отрицательный тип – значительно реже. По данным Mintz G.S. с соавт. [220] отрицательрный тип васкулярного ремоделирования отмечают приблизительно у 15% пациентов с документированной ИБС. В то же время известно, что позитивное васкулярное ремоделирование чаще наблюдается в проксимальных сегментах крупных и средних коронарных артерий, часто выявляется у пациентов с ОКС и ИМ, ассоциируется с формированием нестабильной атеромы и рассматривается как предиктор неблагоприятного клинического исхода, что повышает диагностическую значимость идентификации подобных изменений [28, 45, 109, 256, 330]. При этом оказалось, что экспансивный вариант ремоделирования часто выявляется на ранних стадиях атерогенеза, ассоциируется с формированием фиброзной атеромы с большим липидным ядром, растягивающим наружную эластическую мембрану [229]. Именно такие атеромы чаще всего и подвергаются эрозированию и разрыву [29]. Напротив, негативный тип ремоделирования чаще всего опосредован атеромой с «жесткой» покрышкой, которая редко подвергается дестабилизации. Двойственность представлений о клинической ценности вариантов ремоделирования артерий при атеросклерозе привели к формированию концепции об ассоциации стабильной атеромы с негативным вариантом ремоделирования, тогда как позитивный вариант ремоделирования, напротив, рассматривается в качестве предиктора высокого риска атеротромботических событий [29, 229].

Совершенствование ангиографического оборудования, многочисленные ангиографические исследования больных с нестабильной стенокардией и ОИМ без ТЛТ и после проведения тромболизиса, а также создание коронароангиоскопических катетеров позволило визуализировать внутреннюю стенку коронарных артерий и подтвердить патогномоничность внутрикоронарного тромбоза при острой коронарной недостаточности in vivo. Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной АСБ с формированием внутрикоронарного тромбоза при ИМ, нестабильной стенокардии и в случае осложнений транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА), привело к формированию понятия ОКС, в патогенезе которого ведущую роль играют нарушение целостности АСБ и тромбоз коронарной артерии [1, 4, 6, 18, 58, 91, 323]. Изучение структуры АСБ и выявление признаков ее нестабильности по данным современных диагностических методик являются важнейшими задачами современной кардиологии.