Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений (Экспериментально-клиническое исследование) 14. 00. 27 хирургия

На правах рукописи

Маль Сергей Владимирович

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Доктор медицинских наук, профессор Любых Евгений Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Чернов Виктор Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Селезнёв Юрий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Бордуновский Виктор Николаевич

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «____»____________2007г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.082.04 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете. (344022, г. Ростов на Дону пер. Нахичеванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «____»_______________2007г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук И.П. Чумбуридзе

Острый панкреатит является важнейшей проблемой экстренной хирургии. Занимает третье место среди заболеваний, которые составляют острую хирургическую патологию органов брюшной полости и наблюдается от 9% до 12,5 % . Поражает людей преимущественно активного трудоспособного возраста (Шалимов А.А. и соавт., 1994; Данилов В.А. и соавт., 1996;. Бойко В.В. и соавт., 2002).

Летальность при остром панкреатите остается высокой (3,6–32,5%) и составляет 87,6% при развитии осложнений, а именно при панкреонекрозе, особенно в ранние сроки заболевания (Гагушин В.А. 1996; Гальперин Е.И. 1996; Савельев В.С. и соавт., 2000 Beger H. et al., 1990).

До настоящего времени остаются полностью не решенными вопросы патогенеза, диагностики и лечения острого панкреатита, особенно его перехода от острой отечной формы с последующим развитием панкреонекроза. Это имеет большое значение при выборе тактики комплексного консервативного и оперативного лечения (Мартов Ю.Б., Кирковский В.В. и соавт., 2001; Савельев В.С. и соавт., 2002).

Несмотря на значительные достижения фундаментальных медицинских дисциплин за последние годы (биохимии, клинической фармакологии, микробиологии, абдоминальной хирургии и др.), патогенез острого панкреатита остается сложным и до конца не выясненным. Более изучены некоторые его патобиохимические аспекты, в основном роль ферментов и других биологически активных веществ (Владимиров В.Г. и соавт., 1986, Заривчацкий М.Ф. и соавт., 2002; Braganza I. M. et al., 1986; Farion M. M. et al., 1987).

В литературе как в отечественной, так и в зарубежной, в месте с тем существуют противоречивые данные, которые приводят к неоднозначной лечебной тактике как консервативной, так и оперативной (Зайцев В.Т. и соавт,. 1991; Савельев В.С. и соавт., 2000; Hollender L. F. et al., 1983; Ranson J. H. 1990).

Остаются дискуссионными вопросы об исходных морфологических изменениях, которые происходят в ацинарных клетках поджелудочной железы под воздействием различных видов лечения острого панкреатита, а также его анатомическое и структурное проявление (Пермяков Н.К. и соавт., 1996; Dobrilla G., et al., 1985).

Вопросы хирургической тактики, сроков и объема оперативных вмешательств остаются на сегодняшний день не решенными, а именно: профилактика развития осложнений острого отечного панкреатита и лечения панкреонекроза. Это является причиной большой послеоперационной летальности, которая составляет 60–85% (Зайцев В.Т. и соавт.,1991; Савельев В.С. и соавт.,1997; Даценко Б.М. и соавт., 2002; Armbruster C. et al., 1994).

Дальнейшее совершенствование лечебной тактики при остром панкреатите зависит от изучения характера изменений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса и гомеостаза с целью раннего выявления изменений, которые происходят на клеточном, внутриклеточном, органном и организменном уровнях. Поскольку они в большой мере являются не изученными и ухудшают течение основного патологического процесса - острого панкреатита (Затолокин В.Д. 1998; Толстой А.А. и соавт., 2004; Armbruster C. et al., 1994).

Важнейшим направлением исследуемой проблемы является изучение патогенеза заболевания и его осложнений, разработка новых способов и методов консервативного и оперативного лечения различных форм острого панкреатита с учетом тяжести перехода этого состояния в панкреонекроз с его гнойно-некротическими осложнениями и профилактики поражения внутренних органов (печени, почек и легких). Изучение перечисленных вопросов позволит совершенствовать консервативное и хирургическое лечение, а также индивидуальную тактику у больных острым панкреатитом.

Улучшение результатов лечения больных путём выявления и изучения новых механизмов патогенеза острого панкреатита и его осложнений, и на основании этого – разработка консервативного и сочетанного оперативного лечения данного заболевания с применением антиоксидантов.

1. 
   Изучить морфологические изменения в поджелудочной железе на субклеточном уровне и определить их изменения в зависимости от лечения антиоксидантами и ингибиторами протеаз в эксперименте.
   
2. 
   Установить и определить взаимосвязь морфологических изменений в поджелудочной железе, печени, почках и легких от степени тяжести развития острого панкреатита у больных. Изучить роль ведущего звена перекисного окисления липидов – дыхательного взрыва лейкоцитов в патогенезе острого панкреатита.
   
3. 
   Изучить особенности и разработать новые схемы патогенеза острого панкреатита и его осложнений на основании проводимых исследований на клеточном, субклеточном, органном и организменном уровнях и выделить лечебно–диагностическую тактику.
   
4. 
   Разработать новый способ диагностики различных форм острого панкреатита.
   
5. 
   Дать патогенетическое обоснование предложенным лекарствам (антиоксидантам) в комплексной терапии острого панкреатита и его осложнений.
   
6. 
   Разработать с применением антиоксидантов новые способы консервативного и сочетанного оперативного лечения различных форм острого панкреатита и оценить их эффективность. Определить единый подход и тактику консервативного и оперативного лечения острого панкреатита и его осложнений на основании применения антиоксидантов и провести качественную оценку результатов лечения больных.
   

Обнаружены на клеточном уровне новые механизмы патогенеза острого отечного панкреатита, неинфицированного и инфицированного панкреонекроза и его гнойно-некротических осложнений, которые отражены в соответствующих схемах.

Разработан метод гальванодиагностики (с применением аппарата "Поток–1" и специально сконструированного электрода) различных форм острого панкреатита и его осложнений.

Разработан способ лечения панкреонекроза и его гнойно-некротических осложнений, а также интоксикационного синдрома с помощью сочетанного применения аппарата микроволновой магнитно-инфракрасной лазерной терапии (МИЛТа), инфузионного введения антиоксидантов (винпоцетина, мексидола, трифтазина) и плазмафереза.

На основании проведенных исследований впервые доказано клинико-патогенетическое воздействие применяемых антиоксидантов на клеточные и внутриклеточные структуры поджелудочной железы и отсутствие воздействия на последние ингибиторов протеаз.

Впервые установлено, что применение винпоцетина, а также мексидола и трифтазина способствует устранению нарушений внутриклеточных механизмов обмена в связи с торможением процессов перекисного окисления липидов, особенно его главного компонента – дыхательного взрыва лейкоцитов. При этом происходит устранение угнетения пролиферативных внутриклеточных процессов, которые играют большую роль при возникновении осложнений острого панкреатита – развития панкреонекроза с гнойно-некротическими осложнениями, и профилактике поражения печени, почек, легких.

Впервые открыто участие дыхательного взрыва лейкоцитов в патогенезе острого панкреатита и его осложнений.

В настоящей работе доказана эффективность сочетанного и раздельного применения антиоксидантов при консервативном и хирургическом лечении острого панкреатита и его осложнений. Выявленые новые аспекты патогенеза острого панкреатита положены в основу и тактику его консервативного и оперативного лечения.

Способ диагностики и лечения больных острым панкреатитом внедрен в практику лечебных учреждений г. Курска и области, дорожных, линейных и отделенческих больниц Московской, Южной и Юго-Восточной железных дорог, городских и районных больниц Белгородской, Орловской, Брянской областей. Это осуществлено путем ознакомления практических врачей-хирургов с изданными методическими рекомендациями по материалам настоящей работы. Основные положения диссертационного исследования используются в курсе преподавания общей, факультетской и госпитальной хирургии Курского государственного медицинского университета, Белгородского и Орловского государственных университетов, а также Харьковского государственного медицинского университета и Полтавской медицинской стоматологической академии.

Фрагменты диссертации излагались, обсуждались и докладывались на целом ряде итоговых региональных и международных научных, научно-практических конференций:

• 
  на научных сессиях профессорско-преподавательского состава Курского государственного медицинского университета (Курск, 1999 – 2001);
  
• 
  на конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 1999 – 2002);
  
• 
  на заседаниях Курского и Орловского областных научных обществ хирургов (Курск, Орел, 1999, 2000, 2001);
  
• 
  на международной научно–практической конференции "МОРАГ–ЭКСПО" «Достижения клинической фармакологии» (Москва, 1999);
  
• 
  на заседаниях Курского отделения Петровской Академии наук и искусств (Курск, 1999 – 2001);
  
• 
  на конференции молодых ученых Тверской государственной медицинской академии (Тверь, 1999);
  
• 
  на юбилейной конференции, посвященной 65-летию КГМУ (Курск, 2000);
  
• 
  на конференции «Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии, интенсивной терапии и медицины критических состояний» (Курск, 2000);
  
• 
  на заседании научно-практической конференции Харьковской медицинской академии последипломного образования (Харьков, 2000);
  
• 
  на республиканском съезде хирургов Украины (Харьков, 2000);
  
• 
  на научной конференции профессорско-преподавательского состава Белгородского государственного университета (Белгород, 2000);
  
• 
  на юбилейной конференции фармацевтического факультета Курского государственного медицинского университета (Курск, 2001);
  
• 
  на межвузовской конференции "Актуальные вопросы хирургии" (Челябинск, 2001),
  
• 
  на итоговой научной и научно-практической конференции Орловского государственного университета (Орел, 2001);
  
• 
  на второй международной научно-практической конференции "Здоровье и образование XXI век" (Москва, 2001);
  
• 
  на научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (Челябинск, 2002);
  
• 
  на юбилейной конференции, посвященной Орловской областной клинической больнице (Орел, 2002);
  
• 
  на юбилейной конференции, посвященной 10-летию Орловского ФОМСа (Орел, 2003);
  
• 
  на региональной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, член-корреспондента АМН СССР, профессора Г. Е. Островерхова (Курск, 2004);
  
• 
  на юбилейной конференции, посвященной Северо-Казахстанской областной больнице (Кустанай, 2005).
  

По материалам диссертации опубликовано 77 статей, издано три монографии, методические рекомендации для врачей хирургов и заведующих хирургическими отделениями. Подано две заявки на изобретение.

Диссертационная работа изложена на 256 листах машинописного текста и состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, проиллюстрирована 36 таблицами и 53 рисунками. Библиография включает 344 автора, из них – 227 отечественных и 117 зарубежных.

1. 
   Характер и уровень развития процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса клеточных мембран определяют патогенез развития острого панкреатита и его осложнений.
   
2. 
   Комбинированное применение антиоксидантов в комплексном лечении острого панкреатита предупреждает нарушения функции жизненно важных органов – печени, почек, легких, а также способствует снижению синдрома панкреатогенной интоксикации.
   
3. 
   Патогенетически обоснованное комбинированное и раздельное применение антиоксидантов в лечении острого панкреатита имеет выраженные преимущества перед применением ингибиторов протеаз, способствует профилактике гнойно-некротических осложнений и снижению летальности.
   
4. 
   Патогенетический механизм действия антиоксидантов при лечении острого панкреатита обусловлен влиянием на уровне клеточных и внутриклеточных процессов, в частности, поджелудочной железы, на что не оказывают воздействия ингибиторы протеаз.
   
5. 
   Ключевым моментом в развитии всех форм острого панкреатита на клеточном уровне является дыхательный взрыв лейкоцитов – главный повреждающий компонент перекисного окисления липидов.