Клинико-диагностические аспекты дисбиоза влагалища и терапия бактериального вагиноза у женщин в ранние сроки беременности 14. 01. 01 Акушерство и гинекология

УСОВА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Самара - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

доктор медицинских наук, профессор Мельников Владимир Александрович

доктор медицинских наук, профессор Целкович Людмила Савельевна

доктор медицинских наук Флорова Марина Александровна
Ведущее учреждение

ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

доктор медицинских наук, профессор Е.С. Гасилина

Среди воспалительных заболеваний бактериального происхождения, возникающих во время беременности, значительное место занимают состояния, обусловленные нарушениями нормальной микрофлоры влагалищного биотопа [Серов В.Н., 2004; Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г., 2005; Анкирская А.С., 2005; Мельников В.А и соавт., 2009].

При неблагоприятных внешних воздействиях, в стрессовых ситуациях, при снижении иммунологической защиты организма, при гормональных нарушениях, гинекологических заболеваниях и беременности в половых путях могут происходить качественные и количественные изменения микрофлоры. Уменьшение во влагалище количества бактерий, принадлежащих к нормальной микрофлоре, приводит к снижению защитных барьеров во влагалище и к избыточному размножению условно-патогенных микроорганизмов [Линева О.И., Павлов В.В., 1998; Целкович Л.С., Рогачева В.С., 1998; Кира Е.Ф. 2001; Балтер Р.Б., 2004; Сидорова И.С. и соавт., 2008; Hiller S.L., 1995; Lovell D.R. et al., 1997].

Подавление нормальной микрофлоры влагалища у беременных женщин ведет к разнообразной патологии, в том числе и к преждевременным родам. Увеличивается частота бактериального вагиноза (БВ) и урогенитального кандидоза (УГК), неспецифических вагинитов (НВ), что приводит к развитию дисбиоза влагалищного биотопа [Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 2003; Радзинский В.Е., Оразмурадова А.А., 2005; Сидельникова В.М., Антонова А.Г., 2006].

Повышенный научный и практический интерес к данной проблеме обусловлен не только широким распространением БВ и УГК, но и тем, что они относятся к установленным факторам риска, а в ряде случаев являются непосредственной причиной развития тяжелой инфекционной патологии женских половых органов, плода и новорожденного. Клиническое значение БВ и УГК определяется тем, что они увеличивают риск развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, преждевременное отхождение околоплодных вод, хориоамнионит, внутриутробное инфицирование плода [Сидорова и соавт., 2005; Радзинский В.Е. и соавт., 2009].

В послеродовом периоде нарушения в балансе микрофлоры влагалища могут стать причиной серьезных инфекционных осложнений у родильниц: метроэндометрита, перитонита, сепсиса. Кроме того, микроорганизмы родовых путей рожениц являются одним из главных факторов колонизации организма новорожденных [Шатунова Е.П. и соавт., 2005; Арутюнян К.Н., 2008; Миннигулова Г.М., 2009].

Несмотря на значительные успехи в фармакологии и клинической микробиологии, вопросы лечения бактериальных дисбиозов в первом триместре беременности продолжают оставаться актуальными [Мельников В.А. и соавт. ,2008].

Проведено большое количество исследований, анализирующих эффективность различных методов лечения БВ и возможности их применения у беременных. Результаты неоднозначны и существенно отличаются, но все-таки многие авторы отмечают, что лечение приводит к снижению гестационных осложнений.

Кроме того, известно, что формирование микрофлоры у новорожденных в первые часы жизни происходит за счет микрофлоры родовых путей матери. Если заселение кишечника ребенка будет происходить патогенными микроорганизмами, то во многом будет нарушена колонизационная резистентность, что, скорее всего, приведет к нарушению функции кишечника и снизит адаптационные возможности новорожденного и ухудшит его состояние здоровья [Анкирская А.С. и соавт., 1991; Абезиванова М.П., 2003; Миннигулова Г.М., 2009].

Безусловно, своевременное выявление БВ и проведение санации влагалища может предотвращать осложненное течение беременности. При этом до сих пор актуальным остается вопрос выбора препарата, особенно в первом триместре беременности. Большинство схем терапии БВ содержат метронидазол, отсутствие фетотоксического эффекта которого в ранние сроки беременности не доказано. Применение метронидазола в первом триместре беременности, согласно требованиям Российской Фармакопеи, противопоказано [Акопян Т.Э., 1996].

В доступной нам литературе содержатся ограниченные данные о лечении БВ в I триместре беременности, что связано с недостаточной информацией об отсутствии тератогенного действия этиотропных препаратов на эмбрион.

Таким образом, актуальным остается поиск методов профилактики и лечения дисбиозов влагалища, и в частности бактериального вагиноза, у женщин в первом триместре беременности, когда ограничены возможности применения антибактериальной терапии.

1. 
   Провести анализ состояния биоценоза влагалища у женщин в прегравидарном периоде и I триместре беременности.
   
2. 
   Изучить нозологические формы дисбиоза влагалища у женщин в I триместре беременности.
   
3. 
   Изучить влияние нарушенного биоценоза влагалища на течение первого триместра беременности.
   
4. 
   Выявить факторы риска нарушений баланса вагинальной микрофлоры в ранние сроки беременности.
   
5. 
   Провести рандомизированное исследование для изучения терапевтической и профилактической эффективности применения пребиотика из растительных моносахаридов для лечения бактериального вагиноза в первом триместре беременности.
   

Впервые изучены варианты нарушения микробиоценоза влагалищного биотопа в ранние сроки беременности.

Предложен и зарегистрирован способ лечения дисбиоза влагалища в I первом триместре беременности путём применения пребиотика из растительных моносахаридов.

Впервые проведены клинические исследования эффективности монотерапии бактериального вагиноза женщин в первом триместре беременности пребиотиком из растительных моносахаридов.

Доказано, что у женщин, страдающих бактериальным вагинозом, применение селективного пребиотика из растительных моносахаридов позволяет эффективно восстанавливать дефицит молочнокислой флоры влагалища.
Практическая значимость

В ранние сроки беременности возникают нарушения биоценоза влагалища связанные как с самой беременностью, так и с прегравидарным состоянием микробиоценоза влагалищного биотопа женщины, которые проявляются в основном развитием бактериального вагиноза и кандидозного вульвовагинита.

Для практики врача акушера-гинеколога важно, что санация влагалища антисептическими препаратами типа «Повидон-йод» не приводит к восстановлению индивидуального биоценоза влагалищного биотопа и требует применение аллогенных биопрепаратов, восстанавливающих молочнокислую флору влагалища. В свою очередь аллогенные пробиотики являются генетически не детерминированными препаратами, которые не дают стойкий положительный эффект в восстановлении индивидуального биоценоза влагалища, чем и обусловлены рецидивы заболевания.

Практическое значение имеет применение пребиотика из растительных моносахаридов в качестве монотерапии бактериального вагиноза, что даёт стойкий положительный эффект в формировании индивидуального биоценоза влагалища уже к концу курса лечения, который продолжается на протяжении всей беременности.

Использование пребиотика из растительных моносахаридов имеет для лечения бактериального вагиноза явное преимущество перед антисептическими препаратами типа «Повидон-йод», доказанное проведенным рандомизированным исследованием.
Положения, выносимые на защиту

1. 
   Клиническая картина дисбиоза влагалища в ранние сроки беременности может проявляться бактериальным вагинозом, кандидозным вульвовагинитом или специфическим вагинитом, которые влияют на течение беременности в первом триместре беременности.
   
2. 
   Формирование биоценоза влагалища в первом триместре беременности зависит от прегравидарного состояния микробиоценоза влагалищного биотопа женщины и влияния самой беременности на влагалищный биотоп.
   
3. 
   Применение антисептических препаратов для лечения бактериального вагиноза приводит к дисбалансу в биоценозе влагалища непосредственно после курсовой терапии, что приводит к значительному удлинению восстановления биоценоза влагалища.
   
4. 
   Использование пребиотика из растительных моносахаридов в качестве монотерапии бактериального вагиноза даёт стойкий положительный эффект в формировании индивидуального биоценоза влагалища уже к концу курса лечения, который продолжается на протяжении всей беременности.
   

Результаты исследования внедрены в работу отделения вспомогательных репродуктивных технологий ГУЗСО «Клинический центр клеточных технологий» и используются при подготовке студентов, клинических ординаторов, интернов на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава».

Личный вклад автора заключается в проведении наблюдения за исследованными женщинами как в прегравидарном периоде, так и во время гестации с использованием методов диагностики дисбиоза влагалища.
Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения – 2003» г. Самара, Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения – 2004» г. Самара, Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения – 2005» г. Самара, Межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения – 2006» г. Самара, Регионарном научном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и педиатрии «Дитя и Мама, Самара 2006», Всероссийском научно-практическом семинаре «Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии» Москва 2006, VIII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва 2006, I Международном Семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» Москва 2007, Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья и безопасного материнства» Пермь 2007, Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» Екатеринбург 2007.

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, микробиологии с иммунологией, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ИПО СамГМУ.
Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них в центральных журналах, рекомендуемых ВАК РФ – 3. Получено три свидетельства на рационализаторское предложение.

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста без списка литературы и включает в себя введение, обзор литературы, главу результатов собственных исследований и их обсуждения, выводы, практические рекомендации, 13 таблиц, 11 рисунков. Библиография содержит 151 источник, в том числе отечественных 95 и 56 зарубежных авторов.

Проведено проспективное сплошное исследование 158 женщин с трех акушерских участков муниципальной поликлиники № 1 г.Самары в период 2007 – 2008 гг.

Женщин обследовали при взятии их на учет по беременности и в процессе течения её по разработанному нами единому алгоритму, который включал несколько отдельных направлений:

• 
  ретроспективный анализ репродуктивного здоровья женщин в прегравидарный период за 12 месяцев до настоящей беременности (данные 127 амбулаторных карт);
  
• 
  ретроспективный анализ перенесенных женщинами бактериально-вирусных инфекций влагалища в прегравидарном периоде;
  
• 
  проведение тестов Амсела с бактериоскопической оценкой биоценоза влагалища при взятии женщины на учет по беременности;
  
• 
  дифференциальная диагностика БК, УГК и ИППП;
  
• 
  подтверждение клинического диагноза и отбор беременных для рандомизированного исследования;
  
• 
  выявление триггерных механизмов развития дисбиоза влагалища;
  
• 
  этапный контроль эффективности лечения бактериального вагиноза по триместрам беременности.
  

Методы и объем исследования представлены в таблицах 1, 2.

Таблица 1

Методы исследования женщин с БВ

Клинический этап Акушерское обследование Анонимное анкетирование Ретроспективный анализ амбулаторных карт женщин на предмет изучения гинекологической и соматической заболеваемости в прегравидарном периоде Взятие влагалищного мазка Определение рН влагалищного содержимого Аминотест (реакция с гидроокисью калия) Определение количества влагалищной жидкости Кольпоскопия Изучение психофизиологического статуса Проведение рандомизированного исследования

Лабораторный этап ПЦР диагностика (исследование специфической микрофлоры влагалища с помощью полимеразной цепной реакции); микроскопия влагалищного мазка, окрашенного по Граму; цитологическое исследование влагалищных мазков; определение степени чистоты вагинального содержимого; определение кариопикнотического индекса (КПИ);

Вспомогательные исследования эпидемиологический анамнез; сбор, хранение, математический анализ; фотографическое документирование материалов.

Таблица 2

Однако нами было констатировано преобладание бактериального вагиноза над кандидозным и специфическим вагинитом, что оказалось статистически достоверным (р ≤0,05), что указывает на большую распространенность БВ у женщин в прегравидарном периоде. У 10,7% женщин, страдающих различными вариантами дисбиоза, имело место первичное или вторичное бесплодие. Все женщины в прегравидарном периоде получали этиотропное и патогенетическое лечение.

Анализ триггерных механизмов дисбиоза влагалища у женщин в прегравидарном периоде показал, что они зависят от его конкретных проявлений.

Так среди доминирующих причин, впервые возникшего бактериального вагиноза, была антибактериальная терапия при различных заболеваниях женщины, которая отмечена у 58,3% пациенток. На втором месте – применение гормональных оральных контрацептивов (20,8%) и на третьем месте – активная сексуальная жизнь с частой сменой половых партнеров на фоне гормональной контрацепции (16,7%).

Ведущими причинами развития рецидивирующего бактериального вагиноза были следующие: дисбактериоз кишечника – у 33,3% женщин, отсутствие эффекта формирования «индивидуального биоценоза» влагалища при восстановлении его аллогенными пробиотиками – у 26,7%, не устраненные исходные причины развития бактериального вагиноза – у 20%, отсутствие второго этапа лечения бактериального вагиноза – у 20% женщин.

Основные причины, впервые возникшего кандидозного вагинита у женщин в предгравидарном периоде, зафиксированы следующие: массивная антибактериальная терапия (27,2%) и бесконтрольное применение антибиотиков (36,4%), лечение бактериального вагиноза метронидазолом (18,2%)

Анализ данных амбулаторных карт и анамнеза женщин с рецидивирующим кандидозным вагинитом выявил следующие причины его развития: повторные курсы антибактериальной терапии – у 40%, сахарный диабет I типа – у 20%, дисбактериоз кишечника – у 20%, не выясненные причины – у 20% пациенток.

Специфический вагинит в предгравидарном периоде перенесли 8,6% женщин. У 63,6% пациенток из них он был трихомонадной этиологии, у 36,4% – хламидийной этиологии.

Таким образом, наши исследования выявили, что у женщин в прегравидарном периоде имеется определённое ранжирование влагалищных инфекций: бактериальный вагиноз у 30,7% , урогенитальный кандидоз у 12,6%, специфический вагинит у 8,6% пациенток.

В результате проведенного клинико-микробиологического изучения микрофлоры влагалища у 158 женщин в ранние сроки беременности установлено, что нормоценоз диагностирован у 32,9% , промежуточный тип - у 17,7%, БВ – у 29,8%, кандидозный вагинит – у 16,5%, специфический вагинит – у 3,1% беременных.

При сравнительном анализе состояния биоценоза влагалища у женщин в предгравидарном периоде и в I триместре гестации (рис.1) нами выявлено, что у беременных женщин наблюдается одинаковый процент встречаемости бактериального вагиноза, достоверных различий по этому показателю не получено. Однако, в ранние сроки беременности в 1,3 раза достоверно преобладал вагинальный кандидоз (р ≤ 0,05), тогда как специфический вагинит достоверно уменьшился в 2,7 раза (р≤0,05).

Рис. 1. Сравнительная характеристика состояния влагалищного биотопа у

женщин в прегравидарном периоде и в I триместре беременности.
Таким образом, несмотря на то, что всем женщинам в прегравидарном периоде было проведено этиотропное и патогенетическое лечение дисбиоза влагалища, в I триместре беременности у женщин наступает дисбиотическое состояние влагалищного биотопа. Последнее положение не противоречит данным других авторов, которые также указывают на нарушение микробиоценоза влагалища во время беременности [Акопян, Т.Э., 1996; Кира, Е.Ф., 1999, 2006; Сидорова, И.С., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2009].

Данное обстоятельство послужило нам основанием для тщательного изучения триггерных механизмов развития дисбиоза влагалища у женщин в I триместре беременности и сравнения их с прегравидарным периодом.

На основании сравнительного анализа было установлено, что в период ранней гестации причины развития дисбиоза влагалища разительно отличаются от причин развития его у женщин в прегравидарном периоде.
Дисбиоз влагалища развился у 78 (49,4%) беременных в I триместре гестации, из 158 пациенток взятых на учет.

Из 47 беременных с бактериальным вагинозом последний был выявлен впервые у 26 пациенток, что составило 55,3%. В этой группе, выявить конкретные причины заболевания у этих женщин не удалось. У 10 (21,3%) беременных первый эпизод бактериального вагиноза был в предгравидарном периоде, по поводу которого всем было проведено успешное лечение. У 11 (23,4%) беременных в предгравидарном периоде был рецидивирующий бактериальный вагиноз, по поводу которого пациенткам проводилось постоянное лечение, и который у 7 женщин был причиной как первичного (3 женщины), так и вторичного бесплодия.

Проведенный анализ развития бактериального вагиноза у женщин в ранние сроки беременности позволил выделить следующие тригерные механизмы:

1. 
   Гравидарный фактор нарушения биоценоза влагалища – у 48,1% беременных;
   
2. 
   Рецидивирующий бактериальный вагиноз в предгравидарном периоде – у 33,3% беременных;
   
3. 
   Эпизод бактериального вагиноза в предгравидарном периоде – у 18,5% беременных.
   

Анализ развития кандидозного вагинита у женщин в ранние сроки беременности позволил выделить следующие тригерные механизмы:

1. 
   Гравидарный фактор нарушения биоценоза влагалища – у 56,5% беременных;
   
2. 
   Рецидивирующий кандидозный вагинит в предгравидарном периоде – у 28,3% беременных;
   
3. 
   Бактериальный вагиноз в предгравидарном периоде – у 15,2% беременных.
   

Специфический вагинит в I первом триместре нами выявлен у 5 (3,1%) беременных: у 2-х – трихомонадной этиологии, у 3-х – хламидийной этиологии. Связи с предгравидарным периодом выявлено не было.

Таким образом, сопоставляя полученные нами данные о триггерных механизмах развития дисбиоза влагалища, можно прийти к заключению, что в предгравидарном периоде на организм женщины воздействует множество как экзогенных, так и эндогенных факторов. В ранние сроки беременности ведущей причиной развития дисбиоза влагалища является гравидарный фактор, т.е. сама беременность, который превалирует в развитии как бактериального вагиноза, так и микотического вагинита. Следующая значимая причина – это рецидивирующие нарушения биоценоза влагалища в предгравидарном периоде. Нарушения биоценоза влагалища при инфекциях, передаваемых половым путем занимают небольшой удельный вес.

Изучена клиническая картина дисбиоза влагалища у женщин в первом

триместре беременности, которая имела определенные особенности в момент взятия их для диспансерного наблюдения.

Половина беременных (50,6%) никаких субъективных жалоб на нарушение секреторной функции влагалища не предъявляла. Это были пациентки с нормоценозом и промежуточным типом биоценоза.

Клинические проявления бактериального вагиноза, который развился у 29,8% пациенток в ранние сроки беременности, сопровождались жалобами на бели различной степени интенсивности. По результатам скринирующих тестов Амсела у них были выявлено от 3 до 4 критериев бактериального вагиноза. Значимыми тестами оказались рН влагалищных выделений, который колебался в пределах 4,9 – 6,0 и бактериоскопия, окрашенных по методу Грама вагинальных мазков.

Клинические проявления специфического вагинита, диагностированных в наших исследованиях у 3,1% женщин в I триместре беременности, сопровождались жалобами на некоторое усиление выделений из половых путей, периодический зуд вульвы и влагалища. По результатам скринирующих тестов у них не выявлялись критерии бактериального вагиноза, однако рН влагалищных выделений был в пределах 4,4 – 5,1, а микроскопическая картина мазков, окрашенных по методу Грама, при специфических вагинитах соответствовала дисбиозу влагалища с воспалительным компонентом, т. е. на фоне смешанной флоры в образце отмечается присутствие большого количества эпителиальных клеток и лейкоцитов.

Клинические проявления кандидозного вагинита, имевших место у 29,1% беременных, в значительной степени зависели от варианта бактериально-грибковых ассоциаций. Субъективные жалобы на обильные творожистые выделения и зуд в половых органах предъявляли все пациентки.

По результатам скринирующих тестов у них также не выявлялись критерии бактериального вагиноза, однако рН влагалищных выделений был в пределах 4,8 – 5,6, а микроскопическая картина, нативных мазков и окрашенных по методу Грама, при кандидозных вагинитах соответствовала дисбиозу влагалища и зависила от сформировавшегося варианта бактериально-грибковых ассоциаций

Клиническая картина вагинита при I варианте бактериально-грибковой ассоциации с сохранением лактофлоры (у 23,1% беременных) характеризовалась классическими симптомами кандидозного вагинита: субъективные жалобы на творожистые выделения без запаха, объективные симптомы – творожистые выделения, налеты, гиперемия слизистой влагалища и влагалищной части шейки матки.

Клиническая картина вагинита при II варианте бактериально-грибковой ассоциации на фоне полимикробной микрофлоры, резкого снижения морфологических типов Lactobacillus (вплоть до полного отсутствия), наличия «ключевых клеток» и лейкоцитарной реакции (у 34,6% беременных) характеризовалась признаками бактериального вагиноза у всех обследованных, в отличие от классической картины БВ, имелась воспалительная реакция слизистой влагалища, выделения не имели характерных консистенции и запаха.

Клиническая картина вагинита при III варианте бактериально-грибковой ассоциации при значительном снижении морфологических типов Lactobacillus на фоне умеренной полимикробной микрофлоры и лейкоцитарной реакции (42,3% беременных) определялась усиленной воспалительной реакцией в очагах поражения, выраженным отеком и разрыхлением слизистой влагалища, у 6 пациенток выявлялись эрозивно-язвенные элементы и гнойные налеты на слизистой влагалища и шейки матки, у 5 пациенток отмечалось вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки цервикального канала, у 6 пациенток определялась псевдоэрозия шейки матки.

Анализ значения скринирующих тестов в диагностике дисбиоза влагалища показал, что при всех его нозологических формах рН влагалищной жидкости является интегральным показателем состояния влагалищного биотопа. По данным современных исследований [Мельников В.А., Краснова Н.А. и соавт., 2007; Радзинский В.Е. и соавт., 2009; Чернышова Е.А. 2010] рН влагалищной жидкости представляет собой мониторинговый показатель и изменения его требуют углубленного изучения биоценоза влагалища у конкретной пациентки.

Подводя итог исследованиям биоценоза влагалища и клинической картины дисбиоза у женщин в I триместре беременности, в наших исследованиях при первой явке 6 – 8 недель, можно утверждать, что нормоценоз встречается в 32,9%, промежуточный тип - в 17,7%, бактериальный вагиноз - в 29,8%, микотический вагинит в 16,5% и специфический вагинит - в 3,1% случаев.

Таким образом, подлежат лечению 67,1% беременных в I триместре с нарушением биоценоза влагалища, из них с промежуточным типом биоценоза и бактериальным вагинозом 47,5%, кандидозным вагинитом 16,5% и специфическим вагинитом 3,1% пациенток.

Течение беременности до момента взятия женщин на диспансерный учет изучено анамнестически и по клинико-лабораторным данным.

Средний срок взятия женщины на учет составил 7 ± 1,2 нед. в интервале 5 – 9 недель беременности.

Субъективных жалоб на течение беременности при первом осмотре не предъявляло 64,6% беременных. Ретроспективный анализ течения настоящей беременности до первой явки женщины не выявил отклонений.

Однако при объективном исследовании и проведении скрининговых тестов на состояние влагалищного биотопа (кроме бактериоскопии мазков) было выявлено, что у 32,2% пациентки оказались положительными один – два теста. У всех этих женщин рН влагалищной жидкости оказался в пределах 4,5 – 4,8, а среднее значение 4,67 ± 0,9.

У 34,4% беременных при первой явке были выявлены субъективные и объективные данные на осложненное течение настоящей беременности.

Анализ течения беременности у 158 беременных до взятия на учет выявил, что основными осложнениями течения гестации в этот период явились:

• 
  Дисбиоз влагалища с клиническими и лабораторными проявлениями – 32,9% (52 пациентки);
  
• 
  Дисбиоз влагалища без клинических проявлений, но подтвержденный скрининговыми тестами – 32,3% (51 пациентка);
  
• 
  Ранний гестоз беременных – 16,4% (26 пациенток);
  
• 
  Угроза прерывания беременности – 12% (19 пациенток);
  
• 
  Сочетание раннего гестоза беременных с угрозой прерывания беременности (у 9 пациенток из 19) – 5,7%;
  
• 
  Сочетание раннего гестоза с дисбиозом влагалища – 5,1% (8 пациенток);
  
• 
  Сочетание угрозы прерывания беременности с дисбиозом влагалища – 6,3% (10 пациенток).
  

По-видимому, дисбиотические состояния влагалища в сочетании с другими триггерными механизмами приводят к развитию специфических осложнений беременности в I триместре таких как угроза прерывания беременности, замершая беременность, самопроизвольный аборт, развитие первичной плацентарной недостаточности, возникновение гестационного пиелонефрита.

В отечественной акушерской практике для восстановления нормальной микрофлоры широко используются аллогенные и гетерогенные биопрепараты такие как «Ацилакт», «Лактобактерин», «Бифидобактерин» и другие, созданные на основе штаммов кишечного и растительного происхождения, что не соответствует индивидуальному микробиоценозу женщины, и при введении во влагалище они не могут обеспечить длительного и стойкого приживления.

Несмотря на то, что БВ не относится к острым заболеваниям, лечение его у беременных в I триместре затруднительно. Назначаемая беременным терапия является чрезвычайно ответственным и важным моментом в связи с безопасностью проводимого лечения для будущей матери и плода.

Низкая эффективность традиционных методов лечения БВ в ранние сроки беременности, невозможность применения метронидазола, клиндамицина, высокая частота рецидивов и риск развития дисфункции плаценты, внутриутробного инфицирования плода в этот период диктуют необходимость изыскания альтернативных методов терапии.

Наш выбор метода основан на возможности применения местной терапии с использованием пребиотика из растительных моносахаридов, который является альтернативным «Повидон-йоду» с последующем восстановлением биоценоза влагалища аллогенными пробиотиками в лечении БВ.

Для восстановления нормальной микрофлоры применяются аллогенные и гетерогенные препараты, содержащие чужеродные лактобациллы, созданные на основе штаммов кишечного и растительного происхождения, которые не соответствуют индивидуальному микробиоценозу женщины.

На кафедре акушерства и гинекологии № 1 Самарского государственного медицинского университета был разработан, апробирован и предложен к применению, с целью восстановления микробиоценоза влагалища и монотерапии БВ, селективный пребиотик из растительного гликогена, который способен восстанавливать собственную лактофлору (рационализаторское предложение № 588 от 2 апреля 2008г.).

Учитывая однородное строение гликогена, продуцируемого эпителиальными клетками влагалища и растительного крахмала, последний был нами использован как пребиотик растительного происхождения.

Препарат пребиотика для коррекции дисбиотических изменений во влагалище у больных БВ готовили специалисты лаборатории ГУЗ СО «Клинического центра клеточных технологий» по нашей методике.

Терапевтическая и профилактическая эффективность собственных штаммов лактобацилл при лечении БВ нами изучена путем проведения рандомизированного исследования, в которое был включено 75 беременных с данным заболеванием. В результате рандомизации 38 женщинам проведено лечение БВ пребиотиком из растительных моносахаридов (I группа) и 37 женщинам препаратом «Повидон-йод» с последующим восстановлением биоценоза влагалища аллогенным препаратом «Ацилакт» (II группа).

Данное исследование продолжалось до окончания беременности. Контрольные осмотры проводились на 17 день, т.е. на 3 день после окончания лечения, во II и III триместрах беременности. Все пациентки были информированы об особенностях проведения клинических исследований.

Терапевтическая эффективность была исследована с применением критериев клинического улучшения, восстановления микробиоценоза влагалища и исчезновением объективных симптомов, сопровождающих эту инфекцию. Профилактическая эффективность определялась по количеству повторных инфекций, которые имели место в течение всего периода наблюдения, т. е. мы применили те показатели, которыми пользуются большинство исследователей этой проблемы (Кира А.Ф., 2001; Буданов П.В., Баев О.Р., 2002; Ван Ликуй, 2006).

При анализе данных динамического наблюдения и клинико-лабораторных исследований результаты, полученные после применения пребиотика из растительных моносахаридов, были существенно выше, чем в группе женщин с использованием «Повидон-йод» и восстановлением биоценоза влагалища чужеродными лактобациллами (табл. 3).

В результате лечения БВ пребиотиком в I-й группе беременных уже непосредственно после лечения значительно улучшились показатели биоценоза влагалища: которые характеризовались у 29 (76,3%) беременных как нормоценоз, у 9 (23,7%) – как промежуточный тип. Во II-ой группе к третьему дню после лечения «Повидон-йодом» у 32 женщин по данным бактериоскопии мазка визуализировались единичные грамположительные палочки и пептострептококки, которые доминировали в поле зрения микроскопа. У 5 беременных лечение оказалось не эффективным: клинически и лабораторно выявлялись симптомы БВ. Преобладание пептострептококков во влагалищном биотопе по данным Николаева А.Я. (1989) указывает на начальные этапы анаэробного гликолиза с последующим включением в этот процесс молочнокислого брожения лактобактерий.

Таблица 3

контрольного исследования статистически значимы (р≤0,05).

Во II триместре стойкий клинический эффект (нормоценоз влагалища) отмечен у 81,6% пациенток, применявших для лечения пребиотик, и у 46,9% - применявших на первом этапе лечения «Повидон-йод» и на втором этапе препарат «Ацилакт».

Ни у одной женщины из I-й группы в мазках не были обнаружены элементы грибов, но отмечен рецидив БВ 3 (7,9%), в то время как во II-й группе у 5 женщин клинически развился микотический вагинит, подтвержденный бактериоскопически и у 4 женщин возник рецидив БВ.

В III триместре беременности в I-й группе женщин несколько снизился клинический эффект: нормоценоз отмечен у 80% и рецидив БВ 4 (11,4%). Во II группе количество беременных с нормоценозом снизилось до 30,4% и до 47,8% увеличилось число женщин с промежуточным типом биоценоза, у 3 (11,4%) беременных отмечен рецидив заболевания и у 2 (8,7%) выявлен кандидозный вагинит.

Динамика восстановления биоценоза влагалища до нормоценоза достоверно различается в зависимости от способа лечения БВ. При использовании пребиотика уже через три дня после окончания лечения у большинства женщин формируется нормоценоз, достигая максимальных цифр во II и III триместрах беременности.

При использовании «Повидон-йода» и препарат «Ацилакт», нормоценоз восстанавливается только у 46,9% беременных лишь во II триместре, а в III триместре достоверно снижается до 30,4%. Темп и объём восстановления во II-й группе женщин достоверно отличался от значений их в I-й группе (р≤0,05).

Другие объективные параметры, такие как бели и запах, влагалищное

рН, аминный тест, количество влагалищной жидкости также имели свою динамику в зависимости от способа восстановления биоценоза влагалища и находились в прямой умеренной связи с показателями биоценоза влагалища (r_xy= + 0,81±0,019 при t_r=6,2).

Мы связываем такие значительные улучшения всех показателей на протяжении всей гестации с тем, что пребиотик из растительного гликогена восстанавливает индивидуальную лактофлору влагалища, которая способна прогрессивно размножаться, конкурировать с условно-патогенными микроорганизмами и тем самым вызывать стойкий нормоценоз влагалища.

Особенно демонстративно изучение профилактической эффективности между двумя способами лечения дисбиоза влагалища отражает показатель количества рецидивов заболеваний, которые имели место в течение всего периода наблюдения (табл. 4).
Таблица 4

Рецидивы заболевания по триместрам беременности в зависимости от способа лечения БВ

Показатель	Через 3 дня после окончания лечения		Во II триместре беременности		В III триместре беременности
	I группа n=38	II группа n=37	I группа n=38	I группа n=32	I группа n=35	II группа n=23
	% М±m	% М±m	% М±m	% М±m	% М±m	% М±m
Рецидив заболевания	0	13,5±1,9	7,9±1,1	28,1±2,6*	11,4±1,6	21,7±2,3*
Всего за III триместра	-	-	-	-	18,4±1,6	51,4±4,1*

* изменения по сравнению с данными между группами на момент

контрольного исследования статистически значимы (р≤0,05).

Как видно из представленных материалов, профилактическая эффективность применения пребиотика достаточно высока. В этой группе за время наблюдения у 7 пациенток был рецидив инфекции (18,4%). В группе с использованием «Повидон-йода» у 19 пациенток был рецидив инфекции (51,4%).

Полученные данные в ходе рандомизированного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности лечения бактериального вагиноза пребиотиком.

На наш взгляд основной механизм действия пребиотика из растительных моносахаридов заключается в ингибиции повышенной генерации аэробной и анаэробной микрофлоры влагалища. Используя гидролизированный растительный гликоген, лактобациллы занимают освободившиеся эпитопы и формируют после лечения высокую колонизационную резистентность влагалищного биотопа.

Применение пребиотика является наиболее безопасным и патогенетически обоснованным: у пациентки формируется, восстанавливается её индивидуальный биоценоз влагалища.

Большинство аллогенных пробиотиков для восстановления биоценоза представлены кишечными штаммами лактобактерий, неспособными продуцировать перекись водорода, длительно существовать во влагалищной среде и формировать колонизационную резистентность, а, следовательно, они не способны формировать индивидуальный биоценоз влагалища.

Для обоснованного определения эффективности различных методов лечения мы так же проанализировали полученные результаты с позиции доказательной медицины. Все расчеты были выполнены по схеме, предложенной Г.П. Котельниковым, А.С. Шпигелем (2000). Далее были рассчитаны следующие показатели (критерий достоверности во всех расчетах принимали как р=0,05):

1. 
   Снижение абсолютного риска (САР). Лечение БВ с помощью пребиотика из растительных моносахаридов (I группа) позволило снизить абсолютный риск развития рецидивов заболевания на 33% по сравнению с лечением общепринятым способам препаратом «Повидон-йод» с последующим назначением «Ацилакта» (II группа).
   
2. 
   Снижение относительного риска (СОР). Относительный риск развития рецидивов заболевания в I группе пациентов снижен на 35,8% по сравнению с II.
   
3. 
   Число больных, которых необходимо лечить для предотвращения неблагоприятного исхода у одного больного (ЧБНЛн). В первой группе этот показатель составил 3,22 пациентов, во второй – 5,56.
   
4. 
   Повышение абсолютной пользы (ПАП). Повышение абсолютной пользы при лечении БВ с помощью пребиотика из растительных моносахаридов составило 49,6% (группа I по сравнению с группой II).
   
5. 
   Повышение относительной пользы (ПОП). Относительная вероятность получения благоприятного исхода во I группе пациентов по сравнению с II составила 38%.
   

Таким образом, применение пребиотика является эффективным методом лечения дисбиоза и восстановления вагинального микробиоценоза у беременных в I триместре беременности.

1. 
   В ранние сроки беременности у 49,4% женщин возникают нарушения микробиоценоза влагалищного биотопа, которые клинически проявляются следующими нозологическими формами: бактериальный вагиноз – у 29,8%, урогенитальный кандидоз – у 16,5%, специфический вагинит – у 3,1% беременных.
   
2. 
   Клиническая картина дисбиоза влагалища зависит от нозологических форм заболевания. Бактериальный вагиноз у 32,2% беременных протекает бессимптомно. Клинические проявления кандидозного вагинита в значительной степени зависят от варианта бактериально-грибковых ассоциаций: I вариант встречается у 23,1% беременных, II вариант встречается у 34,6% беременных, III вариант встречается у 42,3% беременных и у них в 23,6% случаев выявляются эрозивно-язвенные элементы и гнойные налеты на слизистой влагалища и шейки матки. Вагиниты на фоне инфекций, передаваемых половым путем сопровождаются некоторым усилением выделений, периодическим зудом вульвы и влагалища.
   
3. 
   В ранние сроки беременности ведущей причиной развития дисбиоза влагалища является гравидарный фактор в 48,1% случаев, рецидивирующие бактериальный вагиноз в 33,3% случаев и урогенитальный кандидоз в 28,3% случаев в прегравидарном периоде.
   
4. 
   В ранние сроки беременности ведущим осложнением течения её являются дисбиотические заболевания влагалища, которые в 50% случаях протекают бессимптомно и диагностируются по лабораторным тестам.
   
5. 
   Альтернативным и оптимальным вариантом лечения бактериального вагиноза у беременных во I триместре может быть четырнадцатидневный курс терапии пребиотиком из растительных моносахаридов, который уже к концу лечения у 76,3% беременных формирует нормоценоз влагалища, достигая максимальных цифр 81,6% и 80% соответственно во II и III триместрах беременности.
   
6. 
   Высокая эффективность, число рецидивов заболевания 18,4%, и безопасность использования во время беременности позволяют рекомендовать пребиотик из растительных моносахаридов для лечения бактериального вагиноза у беременных во I триместре.
   

1. 
   В ранние сроки беременности необходимо проводить мониторинг за состоянием биоценоза влагалища на предмет выявления дисбиоза и его нозологических форм.
   
2. 
   При взятии женщин на учет по беременности следует учитывать, что в I триместре беременности дисбиотические заболевания влагалища встречаются у 50% беременных, в половине случаев протекают бессимптомно и диагностируются по лабораторным тестам.
   
3. 
   Диагностировать дисбиоз влагалища по скрининговым тестам следует в первый день курации пациентки и с этого же момента нужно начинать его терапию.
   
4. 
   Промежуточный тип биоценоза влагалища в ранние сроки беременности встречается у 20 – 25% беременных. Данный вариант нарушения биоценоза нужно корригировать пробиотиками и пребиотиками, а санация влагалища антисептическими препаратами типа «Повидон-йод» может привести к развитию конкретных нозологических форм дисбиоза влагалища.
   
5. 
   Санация влагалища препаратом «Повидон-йод» с последующим восстановлением биоценоза аллогенными пробиотиками, не формирует индивидуальный биоценоз, что приводит в 50% случаях к рецидиву заболевания.
   
6. 
   Для лечения бактериального вагиноза и коррекции промежуточного типа биоценоза влагалища в качестве монотерапии следует применять пребиотик, который формирует индивидуальный биоценоз влагалища уже в процессе терапии и даёт профилактический эффект на протяжении всего периода гестации, выражающийся в трехкратном уменьшении рецидивов заболевания по сравнению с препаратом «Повидон-йод».
   
7. 
   При диагностике дисбиозов влагалища необходимо учитывать данные бактериоскопии мазков окрашенных по методу Грама. Бактериальный вагиноз характеризуется наличием «ключевых» клеток, резким снижением лактобактерий, появлением анаэробной флоры. Проявления урогенитального кандидоза в значительной степени зависят от варианта бактериально-грибковых ассоциаций: I вариант - наличие спор или мицелия Candida spp. с сохранением лактофлоры на фоне лейкоцитарной реакции, II вариант - наличие спор или мицелия Candida spp. с резким сокращением лактофлоры и наличием «ключевых клеток», III вариант - наличие спор или мицелия Candida spp. с выраженной лейкоцитарной реакцией на фоне умеренной полимикробной микрофлоры. Вагиниты на фоне инфекций, передаваемых половым путем микроскопически характеризуется умеренной лейкоцитарной реакцией на фоне полимикробной микрофлоры.
   

1. 
   Калинкина О.Б. Снижение частоты осложнений беременности при восстановлении биоценоза влагалища у женщин с синдромом поликистозных яичников / Калинкина О.Б., Мельников В.А., Высоцких Т.С., Усова М.А., Калинкина Л.В.// Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». - Казань, 2007. – С. 254-255.
   
2. 
   Мельников В.А. Восстановление нарушенного микробиоценоза влагалища у беременных в I триместре беременности / Мельников В.А., Нурмухаметова Э.Т., Чернышова Е.А., Миронова Н.Г., Усова М.А. // Материалы I Международного семинара «Инфекции в акушерстве и гинекологии». – М., 2007 . – С. 101-102.
   
3. 
   Семенова Н.А. Состояние биоценоза влагалища при беременности. Эффективность ранней коррекции / Семенова Н.А., Павленко Е.В., Усова М.А., Высоцких Т.С., Чернышова Е.А. // Материалы I конференции молодых ученых медико-биологической секции поволжской ассоциации государственных университетов. - Ульяновск, 2007. – С. 173-174.
   
4. 
   Мельников В.А. Бактериальный вагиноз. Новый метод восстановления биотопа влагалища / Мельников В.А., Краснова Н.А., Семенова Н.А., Усова М.А., Тикина А.П., Чернышова Е.А. // Материалы республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». - Екатеринбург, 2007. – С. 230-231.
   
5. 
   Калинкина О.Б. Восстановление биоценоза влагалища у женщин с бесплодием эндокринного генеза в предгравидарном периоде / О.Б. Калинкина, В.А. Мельников, М.А. Усова // Пермский медицинский журнал. - 2007. – Т. 1, № 24. - С. 15-17.
   
6. 
   Мельников В.А. Экология и внутриутробный пациент / Мельников В.А., Краснова Н.А., Калинкина О.Б., Тюмина О.В., Пилягина Е.Е., Усова М.А., Семенова Н.А., Тикина А.П, Нурмухаметова Э.Т., Миннигулова Г.М., Юсупов Д.М., Беккиева М.Х., Ермолаева Е.В. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук «XII конгресс «Экология и здоровье человека». – Самара, 2007. – Т. 1 – С. 58-60.
   
7. 
   Мельников В.А. Основные репродуктивные проблемы молодежи в современных условиях / Мельников В.А., Краснова Н.А., Калинкина О.Б., Тюмина О.В., Пилягина Е.Е., Усова М.А., Семенова Н.А., Миронова Н.Г., Тикина А.П, Щукин В.Ю., Юсупов Д.М., Беккиева М.Х., Чернышова Е.А., Ермолаева Е.В. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук «XIII конгресс «Экология и здоровье человека». – Самара, 2008. – Т. 1 – С. 86-88.
   

1. 
   Удостоверение на рационализаторское предложение №580, принятое ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» от 05.02.08. Способ дифференцированного восстановления биотопа влагалища после антибиотикотерапии / Высоцких Т.С., Семенова Н.А., Усова М.А., Тикина А.П.
   
2. 
   Удостоверение на рационализаторское предложение №587, принятое ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» от 09.04.08. Способ лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с вагинальным кандидозом / Высоцких Т.С., Чернышова Е.А., Усова М.А., Щукин В.Ю., Пилягина Е.Е., Ермолаева Е.В., Беккиева М.Х.
   
3. 
   Удостоверение на рационализаторское предложение №589, принятое ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» от 02.04.08. Способ выращивания культуры влагалищных аутолактобацилл / Мельников В.А., Калинкина О.Б., Краснова Н.А., Высоцких Т.С., Тикина А.П, Миронова Н.Г., Усова М.А.