Оптимизация медикаментозного лечения острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа 14. 00. 03 эндокринология 14. 00. 06 кардиология

На правах рукописи

14.00.03 – эндокринология

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования (Кубанский государственный медицинский университет) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Канорский Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук профессор

Шестакова Марина Владимировна

Вербовая Нелли Ильинична

доктор медицинских наук профессор

Бондарь Ирина Аркадьевна

…………………………………………………………………………………….С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Сахарный диабет (СД) на наших глазах перерастает из обычного эндокринного заболевания в глобальную проблему здравоохранения. Распространенность СД удваивается каждые 10-15 лет и, по прогнозам специалистов к 2030 году каждый 15-20-й житель нашей планеты будет иметь эту патологию, что позволяет говорить об "эпидемии СД" (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006; American Diabetes Association, 2006).

Причиной смерти более 3/4 больных СД 2 типа являются макрососудистые осложнения - ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, гангрена нижних конечностей. Около половины фатальных исходов у больных СД 2 типа обусловлены развитием инфаркта миокарда (ИМ). В последние годы в экономически развитых странах наблюдается снижение смертности от ИБС, однако при этом роль СД 2 типа в качестве причины ИМ и фатальной коронарной катастрофы быстро увеличивается (G.Booth et al., 2006; J.Fang, M.Alderman, 2006).

Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне СД ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами без диабета. Причинами этого явления служат нередко атипичное безболевое начало ИМ, большая частота угрожающих жизни осложнений, менее интенсивное лечение ОКС у больных СД, наблюдаемое в реальной клинической практике (K.Franklin et al., 2004; G.Brogan et al., 2006; S.Marso et al., 2006). Отдаленный прогноз после перенесенного ОКС у пациентов с СД также значительно хуже, что указывает на необходимость разработки и проведения более эффективной терапии этого контингента больных, как в период госпитализации, так и после нее (A.Svensson et al., 2005; M.Dellborg et al., 2006; P.Peterson et al., 2006).

1. 
   Определить влияние различных уровней гликемии на течение и отдаленный прогноз ОКС у больных СД 2 типа.
   
2. 
   Сравнить прогностическое влияние интенсивного гликемического контроля гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином у больных с ОКС, осложнившими течение СД 2 типа.
   
3. 
   Оценить частоту нарушений углеводного обмена у больных без СД в анамнезе в остром периоде ИМ и после выписки из стационара.
   
4. 
   Установить влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации в сравнении с атенололом на функцию левого желудочка (ЛЖ), клинический и метаболический статус больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
   
5. 
   Сопоставить эффективность отдельных бета-адреноблокаторов (метопролола CR, бисопролола, карведилола, атенолола) и ингибиторов АПФ (каптоприла, периндоприла) при лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии (НС).
   
6. 
   Определить оптимальную тактику медикаментозной терапии больных СД 2 типа при развитии ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST.
   

1. 
   Достижение оптимального метаболического контроля при лечении ОКС у больных СД 2 типа ассоциируется с лучшим ближайшим и отдаленным прогнозом.
   
2. 
   Комбинированная терапия эналаприлом и бисопрололом превосходит монотерапию в положительном влиянии на функцию ЛЖ, клиническое и функциональное состояние, качество жизни и частоту госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
   
3. 
   Длительная терапия больных СД 2 типа комбинацией бисопролола с периндоприлом обеспечивает улучшение функции ЛЖ, метаболически нейтральна, улучшает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторных госпитализаций по поводу НС по сравнению с лечением атенололом.
   

В открытое проспективное рандомизированное исследование было включено 1733 больных СД 2 типа (674 мужчины и 749 женщин) в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст 63,43,7 года), находившихся на лечении в кардиологическом отделении № 1 МУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Наличие СД констатировали в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (Report of the Expert Committee…, 1998).

В работе приняли участие 619 пациентов с НС, 1114 - с первичным ИМ. Непосредственно при поступлении в стационар первоначально устанавливался "рабочий диагноз" ОКС без подъемов сегмента ST или с подъемами сегмента ST, который уточнялся при дальнейшем наблюдении и по результатам определения биохимических маркеров некроза миокарда.

Больные с НС. В 512 (82,7%) случаях диагностировалась прогрессирующая стенокардия напряжения. У остальных 107 (17,3%) пациентов имела место впервые возникшая тяжелая стенокардия III-IV функциональных классов, появившаяся в предшествующий месяц (L.Campeau, 1976; M.Bertrand et al., 2000). В соответствии с критериями C.Hamm и E.Braunwald (2000) все больные на момент включения в исследование имели первичную НС (развивается без экстракардиальных факторов) I В класса (прогрессирующая или впервые возникшая стенокардия без стенокардии покоя).

В эту группу не включали больных со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ, а также повышенным уровнем МВ-фракции креатинфосфокиназы и/или сердечных тропонинов, у которых в соответствии с современными представлениями диагностируется ИМ (J.Alpert et al., 2000), а также пациенты с тяжелыми заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, в том числе с пороками сердца, кардиомиопатиями, перенесенным ИМ, ХСН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, постоянной формой фибрилляции предсердий, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степеней, синдромом слабости синусового узла, больные СД 1 типа, лица в возрасте 75 лет и старше. Из анализа исключали пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

Наиболее распространенной сопутствующей патологией у обследованных являлась гипертоническая болезнь III стадии (Профилактика, диагностика и лечение…, 2004), выявлявшаяся в 315 (50,9%) случаях. У всех больных имелись клинические признаки ХСН: у 546 (88,2%) - II, у 73 (11,8%) - III функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца.

Больные с ИМ. По локализации перенесенного ИМ больные распределялись следующим образом: ИМ передней стенки ЛЖ перенесли 786 (70,6%) человек, ИМ задней стенки - 252 (22,6%), другой локализации - 76 (6,8%) пациентов. Стенокардией до развития настоящего ИМ страдали 795 (71,4%) человек. Средняя длительность существования стенокардии - 8,3±4,1 года. У всех больных диагностирована ХСН I-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. В том числе у 45 (4,0%) больных констатировали І, у 157 (14,1%) человек - II, у 516 (46,3%) человек - III и у 396 (35,6%) человек - IV функциональный класс ХСН.

Значительная часть обследованных - 843 (75,7%) имели избыточный вес (индекс массы тела ³25 кг/м²). Абдоминальный тип распределения жировой ткани выявлен у 749 (67,2%) пациентов. Дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений в виде сопутствующей артериальной гипертензии и курения имели 902 (81,0%) и 485 (43,5%) человек соответственно. Средняя длительность существования артериальной гипертензии составляла 10,7±5,2 лет.

Сформированные группы статистически значимо не различались по возрасту, полу, анамнестическим данным, длительности и тяжести течения ХСН и СД.

Средняя продолжительность СД составляла 7,3±4,3 года. Легкое течение СД отмечалось у 366 (32,9%) больных, среднюю степень тяжести имели 718 (64,5%) пациентов.

Критериями включения больных СД 2 типа в исследование считали: наличие острой стадии первичного ИМ с зубцом Q, подтвержденного клинической картиной, данными электрокардиографии, лабораторными показателями (преходящее повышение в сыворотке крови креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции более чем в два раза от верхней границы нормы, повышение уровня сердечных тропонинов) и подписание информированного согласия.

Критериями не включения считали: возраст больных старше 75 лет, СД 1 типа, гемодинамически значимые пороки сердца, постоянную форму фибрилляции предсердий, желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций, острую сердечную недостаточность III-IV класса по Киллипу, отек легких, тромбоэмболию легочной артерии, онкологические заболевания, нефропатию III стадии, ретинопатию III стадии, хроническую почечную недостаточность, слепоту, ампутации конечностей, диабетические комы, злоупотребление алкоголем, абсолютные противопоказания к применению оценивавшихся препаратов.

Все обследованные страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет и перед развитием ОКС получали препараты сульфонилмочевины (47,8%), метформин (3,4%), инсулин (20,5%) или только диетотерапию (28,3%). Пациенты были разделены по уровню гликемии натощак в течение 2-5 дней ОКС без подъемов и 4-8 дней - ОКС с подъемами сегмента ST на четыре группы: 1-я - менее 4,4, 2-я - от 4,4 до 7,8, 3-я - от 7,9 до 11,0 и 4-я - более 11,0 ммоль/л.

Задачей гипогликемизирующей терапии являлось поддержание уровня глюкозы плазмы крови в пределах 8,0-12,0 ммоль/л. В связи с этим в первые дни лечения ОКС 40,2% больных принимали препараты сульфонилмочевины, 39,1% находились на инъекциях простого инсулина, 20,7% не получали сахароснижающих средств. Кроме этого проводилась стандартная терапия ОКС.

В период острых проявлений ишемии миокарда (2-8 суток) регистрировали возникавшие осложнения: острую сердечную недостаточность 2-3 классов, кардиогенный шок (4-й класс), гемодинамически значимые аритмии сердца (желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, фибрилляция предсердий), тромбоэмболия легочной артерии, летальный исход, а также рецидив ОКС. Отмечали смертность пациентов в сроки 3 и 12 месяцев от развития ОКС.

Все пациенты страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Пероральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:

1-я - 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших гликлазид в дозе 80-240 мг/сутки в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30-120 мг/сутки после выписки;

2-я - 84 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75-3,5 мг/сутки;

3-я - 52 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3-х дней пребывания в стационаре с последующим переходом на 2-3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.

В 4-й, 5-й, и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107, 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 типа ОКС без подъемов сегмента ST. Кроме гипогликемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.

Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 месяцев. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, ХСН.

Оценка распространенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии ИМ и после выписки из стационара. В данный фрагмент работы включено 310 больных (109 мужчин и 201 женщина) в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 65,2  4,6 лет) с ИМ, поступивших в стационар непосредственно после появления его симптомов. В 154 случаях по результатам электрокардиографии констатировали ИМ с зубцом Q, в 156 - без зубца Q. При поступлении оценивали уровень гликемии, в дальнейшем изучали гликемический профиль и определяли гликозилированный гемоглобин А1С, диагностируя СД по общепринятым критериям.

Из исследования исключали больных не только с ранее диагностированным, но и с впервые выявленным СД (n=14), с гликемией от 3,3 до 7,7 ммоль/л (n=152). В зависимости от уровня гликемии во время пребывания в стационаре всех пациентов разделяли на четыре группы: 1-я - от 2,0 до 3,3 ммоль/л, 2-я - от 3,4 до 14,9 ммоль/л, 3-я - от 15,0 до 23,0 ммоль/л, 4-я - от 2,0 до 16,0 ммоль/л. Через 3 месяца после выписки из стационара проводили оральный глюкозотолерантный тест с 75 г чистой глюкозы с целью выявления нарушения толерантности к глюкозе или СД.

Кроме стандартной терапии ИМ больным случайным образом назначали бисопролол в дозе, титровавшейся до 5-10 мг/сутки (1-я группа, n=52), эналаприл – до 10-20 мг/сутки (2-я группа, n=52) или их комбинацию (3-я группа, n=52). Пациенты с НС кроме общепринятого лечения получали метопролол СR – до 100-200 мг/сутки (4-я группа, n=35), бисопролол – до 5-10 мг/сутки (5-я группа, n=35), карведилол – до 25-50 мг/сутки (6-я группа, n=35) или комбинацию бисопролола с периндоприлом (9-я группа, n=35).

Контролем служили пациенты, получавшие атенолол – до 50-100 мг/сутки после ИМ (10-я группа, n=52) или НС (11-я группа, n=35). Лечение выбранными препаратами начинали после стабилизации состояния – на 2-3-й неделе от начала ОКС, при необходимости заменяя, ими первоначально назначенный бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ.

В процессе контролируемой терапии после ИМ регистрировали общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин и СД, частоту госпитализаций по поводу ХСН и повторных ИМ. После эпизода НС отмечали смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту повторных госпитализаций по поводу НС и случаев развития ИМ.

Все исследования, кроме биохимических маркеров некроза миокарда, проводились на 14-21 день ИМ и через 6 месяцев лечения. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных, включало:

Биохимическое исследование крови (липидный спектр, уровень креатинина, глюкоза крови, фруктозамин, гликозилированный гемоглобин А1С, МВ-фракция креатинфосфокиназы, сердечные тропонины).

Запись стандартной ЭКГ в 12 отведениях проводилась на регистраторе "Shiller Cardiovit CH-6340" (Швейцария).

Эхокардиографическое исследование проводили по стандартной методике (Х.Фейгенбаум, 1999) на ультразвуковом аппарате «Combison 420» (Австрия). В М-режиме определяли следующие параметры левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический размер (мм), конечный систолический размер (мм), продольный размер (мм), толщину задней стенки (мм), толщину межжелудочковой перегородки (мм). Конечный диастолический и систолический объемы ЛЖ рассчитывали по методу Simpson (1991), после чего вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (%). Массу миокарда ЛЖ вычисляли по формуле R.Devereux и соавт. (1986). Рассчитывали индекс сферичности (ед) и относительную толщину стенки ЛЖ (%). Конечный диастолический объем, конечный систолический объем и массу миокарда ЛЖ индексировали к площади тела.

Диастолическая функция ЛЖ исследовалась путем регистрации доплеровского трансмитрального диастолического потока. Определяли максимальные скорости раннего (Vе, см/с) и позднего (Vа, см/с) наполнения ЛЖ, их соотношение (Vе/Vа, ед), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (мс). Структуру диастолического наполнения ЛЖ классифицировали в соответствии с традиционными критериями (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996). Псевдонормальный тип трансмитрального диастолического потока идентифицировали с помощью пробы Вальсальвы.

Исследование микроальбуминурии.

Исследование суточной протеинурии.

Исследование глазного дна с расширенным зрачком.

Тест с 6-минутной ходьбой у больных с НС первый нагрузочный тест проводился после стабилизации состояния больного, а у больных ИМ - на 21-28 день от его начала.

Исследование качества жизни.

Оценку клинического статуса.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 12.0. С помощью теста Колмогорова-Смирнова определялась нормальность распределения показателей, что позволило использовать методы параметрической статистики. Полученные данные представлены как средние величины ± стандартное отклонение (М±SD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам – по тесту ². Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,025.

У пациентов, перенесших ОКС без подъемов или с подъемами сегмента ST, независимо от характера гипогликемизирующего лечения наименьшее количество осложнений на стационарном этапе наблюдалось при уровне гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, а наибольшее количество осложнений наблюдалось в группе, имевших гипергликемию >7,8 ммоль/л (табл. 1, 2).