Клиническая оценка развития гиперпаратиреоза у больных хронической болезнью почек 5 стадии

Кафедра факультетской терапии

Допускается к защите

Заведующий кафедрой факультетской терапии

д.м.н., проф. Шишкин Александр Николаевич

_____________________________________

« »________________2016 г.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РАЗВИТИЯ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 5 СТАДИИ

Выполнила студентка 608 группы

Мусаева Дюрдана Тахировна

Научный руководитель:

д.м.н., проф. Александр Николаевич Шишкин
Санкт-Петербург

2016

ВГПТ-вторичный гиперпаратиреоз

ВОЗ- Всемирная организация здравоохранения

ЗПТ-заместительная почечная терапия

ИАГ- индекс адекватности гемодиализа

иАПФ-ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

МПК-минеральная плотность кости

ОПСС- общее периферическое сопротивление сосудов

ПОД-почечная остеодистрофия

ПТГ-паратиреоидный гормон

ПТЭ-паратиреоидэктомия

ПЩЗ-паращитовидная железа

СКФ-скорость клубочковой фильтрации

УЗИ- ультразвуковое исследование

ФКО-фосфорно-кальциевый обмен

ФРФ-23- фактор роста фибробластов 23

ХБП-хроническая болезнь почек

ЩФ-щелочная фосфатаза

Согласно зарубежной статистике, при ХБП III-V стадий ВГПТ встречается у 31% пациентов; у 30% пациентов, получающих лечение программным гемодиализом и у 19% пациентов, находящихся на лечении перитонеальным диализом [KDIGO,2015]. Отечественные данные несколько отличаются от зарубежных. Так, около половины больных, проходящих лечение программным гемодиализом и перитонеальным диализом в центрах Московской области, страдают ВГПТ, и у 6-21% из них обнаруживается крайне тяжелый ВГПТ [Ветчинниковой О.Н. и соавт.,2014].

Согласно общепринятому определению [KDIGO, 2011] костно-минеральные нарушения при ХБП всегда системные и манифестируют одним из трех признаков или их комбинациями:

• 
  изменения обмена фосфора, кальция, паратиреоидного гормона или витамина D;
  
• 
  сосудистая, а также тканевая кальцификация;
  
• 
  патология метаболизма костной ткани- её объема, минерализации, роста или прочности.
  

Нарушение структуры костной ткани неизбежно ведет к развитию патологических переломов, длительному их заживлению и увеличению частоты возникновения осложнений. Кальцификация сердечно-сосудистой системы представляет реальную угрозу для жизни пациентов и осуществляет свой вклад в статистику смертности по нескольким причинам. Во-первых, частота встречаемости внекостной кальцификации, а именно кальцификации коронарных артерий, у пациентов, получающих ЗПТ, составляет до 92 % против 5-13% в общей популяции. Поражение клапанного аппарата у данных больных встречается также чаще, чем у исследуемых, не получающих диализную терапию: аортального клапана- у 52% против 4,3% , митрального -44,5% против 10% [Kalpakian, et al.,2007]. Во-вторых, вероятный риск смертности у пациентов с ХБП при уровне паратиреидного гормона более 600 пг/мл составляет 17,5%, в то время как при анемии (Hb<110 г/л) и неэффективном диализе (при коэффициенте снижения мочевины сыворотки<65%) данный риск составляет 11,3%и 5,1% соответственно (рис.1) [Block, at al.2004]. Высокий риск смертности, скорее всего, связан с сосудистой кальцификацией, нежели с внутрикостными изменениями.

1. 
   постоянным ростом числа пациентов, страдающих ХБП и получающих лечение программным гемодиализом;
   
2. 
   неизбежным развитием нарушений фосфорно-кальциевого обмена разной степени выраженности у пациентов с ХБП;
   
3. 
   высоким риском смертности в результате развития сердечно-сосудистых и легочных осложнений;
   
4. 
   взаимопотенциирующим влиянием ВГПТ и ХБП;
   
5. 
   возникновением переломов не cтолько из-за воздействия внешних факторов, сколько из-за потери костной массы.
   

Рис.1 Вклад осложнений гемодиализа в смертность больных, получающих заместительную почечную терапию.

-оценить корреляцию между продолжительностью гемодиализной терапии и степенью тяжести нарушений фосфорно-кальциевого гомеостаза;

-выявить связь между заболеваниями почек, приводящих к ХБП и тяжестью развивающегося на его фоне ВГПТ;

-проследить динамику изменений биохимических маркеров при разных степенях тяжести ВГПТ;

- определить риски возникновения патологических переломов при ВГПТ.

История изучения патологии паращитовидных желез
Изучение функции и строения паращитовидных желез началось сравнительно недавно- Sundstrem [Sundstrem I., 1880] шведский анатом из города Упсалы, впервые описал верхние наружные паращитовидные железы. Чуть позднее немецкий анатом F. Reklinghauzen [ Reklinghauzen F.D., 1891], изучая на аутопсийном материале изменения костной системы, выявил специфическое поражение, которое назвал «фиброзно-кистозный генерализованный остеит». В том же году E. Gley [Gley E., 1891] выявил взаимосвязь между паратиреоидэктомией у собак и возникновением внезапных судорог, приведших к летальному исходу. В дальнейшем E. Gley установил факт наличия «дополнительных паращитовидных желёзок» у кролика. Однако после серии успешных опытов ученых долгое время сохранялось ложное представление о функции паращитовидных желез: считалось, что выделяемые ими вещества обладают специфическим подавляющим действием против бактериальных спазмогенных токсинов. Но в начале XX века Эрдгейму и соавт. удалось обнаружить частично обратимое нарушение минерализации костей и зубов у крыс после удаления паращитовидных желез. Через несколько лет U. McQollum и C.Fegtlin [McQollum U.G., Fegtlin K, 1909] установили связь между паратиреоидэктомией и уровнем кальция в крови. Следующим этапом изучения структуры и функции паращитовидной железы стало открытие отечественным эндокринологом А.В. Русаковом связи между «фиброзно-кистозным генерализованным оститом» и гиперфункцией паращитовидных желез. Немногим позже ученый описал и ключевое звено патогенеза гиперпаратиреоза- образование в костях остеобластокластом, ведующих активную резорбцию костной ткани. Основываясь на данных открытий предшествовавших ученых, А.Хэм в 1940 году показал, что гипокальциемия провоцирует гиперплазию паращитовидных желез. А Х.Д.Найел и его соавторы [Nayel H.D., at al, 1970] расшифровали строение паратиреокринина, доказав, что данный гормон является главным продуктом паращитовидной железы.

Связь между хронической болезнью почек и развитием вторичного гиперпаратиреоза впервые обозначил Fuller Albright [ Albright F.,1934]. Позднее S. Stanbury [Stanbury S.W., 1960] выполнил первую субтотальную ПТЭ по поводу вторичного гиперпаратиреоза. Методику тотальной ПТЭ в 1967 году разработал C. Ogg [Ogg C.S., 1967]. Третий хирургический метод лечения крайне тяжелого гиперпаратиреоза- тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией ткани паращитовидной железы в 1968 впервые была описана A. Alveryd [Alveryd A.S., at al.,1968]. Позднее, в 1975 году, S. Wells [Wells S.A., 1975] выступил популяризатором и активным сподвижником внедрения хирургических методов лечения ВГПТ в клинику.

Разработка медикаментозных методов лечения вторичного гиперпаратиреоза началась в конце XX века. Усовершенствование созданного немецким врачом Георгом Хаасом в 1924 году метода экстракорпорального очищения крови и внедрение его в широкую медицинскую практику в 1970-х годах позволило увеличить продолжительность жизни пациентов, страдающих ХБП. Так, значительно уменьшилось число пациентов, умирающих в ранние сроки после развития терминальной почечной недостаточности от уремической комы, сердечной недостаточности вследствие уремического перикардита и других непосредственных исходов снижения почечной функции. Если до этого в клинической практике наиболее часто встречалась крайне тяжелая форма ВГПТ, то после внедрения методов заместительной почечной терапии увеличилось число пациентов с ВГПТ легкой и среднетяжелой степени. Началом эпохи препаратов для консервативного лечения вторичного гиперпаратиреоза стало использование производных витамина D. Данная терапия была разработана K.Invest [Invest K.,1980] и применяется в нефрологической практике с 1984 года до сих пор. Впоследствии, более детальное изучение патофизиологических механизмов развития ВГПТ привело к внедрению фосфатсвязывающих препаратов, одним из первых представителей которых является кальция карбонат. 90-е годы XX века характеризуются появлением новых препаратов данной группы, таких как кальция ацетат и карбонат лантана. В связи с большим количеством побочных эффектов гиперкальциемических препаратов, а именно: чрезмерное повышение концентрации кальция в сыворотке, связывание в кишечнике железа наряду с кальцием, а также желудочно-кишечные расстройства, разработка консервативных методов лечения не прекращалась. В начале 2000-х годов появилась новая группа препаратов-кальцимиметиков, повышающих чувстительность рецепторов паращитовидных желез. Первым широко используемым представителем данного класса лекарственных средств стал Цинакалцет, который активно применяется за рубежом с 2004 года, в отечественных клиниках - с 2008 года под торговым названием “Мимпара”.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о гиперпаратиреозе

1.1.1 Основные механизмы регуляции фосфорно-кальциевого обмена

В регуляции минерального обмена в организме наибольшую роль играют костная ткань, почки, тонкий кишечник, а также паращитовидные железы [Иванов Д.Д., 2011]. Функции и взаимодействие данных органов определяются паратиреоидным гормоном, кальцитриолом, кальцитонином. ПТГ, выделяемый паращитовидными железами, оказывает гиперкальциемическое и гипофосфатемическое действие, а также активирует резорбцию костной ткани [Рожинская Л.Я.,2010 ]. Кальцитонин, образующийся в щитовидной железе, вызывает гиперкальциемию и гипофосфатемию, однако, в отличии от ПТГ, тормозит растворение вещества кости. Кальцитриол- активная форма витамина D, образуется в проксимальных почечных канальцах под действием ПТГгормона, вызывает накопление кальция и фосфора клетками слизистой тонкой кишки и костной ткани [Ермоленко В.М., 2010]. Особенности регуляции ФКО указаны на рисунке №2.

Рис.2 Регуляция фосфорно-кальциевого обмена. Стрелки со сплошной линией- стимулирующий эффект, с прерывистой- тормозящий

Нарушение регуляции минерального обмена может быть вызвано разными заболеваниями. В первую очередь выделяют гиперпаратиреоидизм, связанный с аномальной продукцией паращитовидными железами паратиреоидного гормона.

Гиперпаратиреоз может быть самостоятельным заболеванием, либо носить второстепенный характер на фоне основного заболевания [Щеголев А.А.,2009]. В первом случае, развивается первичный гиперпаратиреоз, определение которого на ранних стадиях при большей врачебной настороженности облегчено даже у больных, не предъявляющих жалоб, так как данное заболевание часто сопровождается патогномоничным сочетанием гиперкальциемии с повышением уровня ПТГ при отсутствии другой патологии. К клиническим проявлениям относят: рецидивирующий нефролитиаз, психические отклонения, пептические язвы, и, в единичных случаях, чрезмерную резорбцию костной ткани. Наиболее частой причиной развития первичного гиперпаратиреоза являются солитарные аденомы, при этом одна паращитовидная железа поражается примерно в 81% случаев, а гиперплазия всех желез встречается у 15% больных [Harrison T.R.,1994] В 4 случаях из 100 гиперпаратиреоз может быть вызван развитием рака околощитовидных желез [Harrison T.R.,1994]. При первичном поражении паращитовидных желез может быть заподозрен врожденный гиперпаратиреоз, который является частью множественной эндокринной неоплазии [Harrison T.R.1994]. Существует 2 основных синдрома полигландулярной эндокринологической патологии, которые включают поражение паращитовидных желез. Заболевание I типа, или синдром Вернера, помимо гиперпаратиреоза включает в себя опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, которые часто приводят к развитию пептических язв вследствие повышения желудочной секреции. При множественной эндокринной неоплазии II типа разиваются феохромоцитома, гиперпаратиреоз и медуллярный рак щитовидной железы. Примечательно, что опухоли различных эндокринных органов при наследственных синдромах часто развиваются с большими временными интервалами, а характер наследования аутосомно-доминантный.

Одним из самых распространенных примеров развития ВГПТ на фоне основного заболевания является ХБП. Нарушение экскреторной функции почек вызывает гиперфосфатемию в следствие уменьшения выделения фосфора почками при скорости клубочковой фильтрации <25 мл/мин [Волгина Г.В., 2014]. Однако наиболее тяжелое течение гиперпаратиреоза наблюдается в терминальной стадии хронической болезни почек, поскольку нарушается образование гиперкальциемического и гипофосфатемического гормона в почках- кальцитриола [Волков М.М., 2014]. Возникающая гипокальциемия, а также гиперфосфатемия стимулирует паращитовидные железы и приводит к гиперпродукции паратиреоидного гормона. Концентрация последнего в крови более 250 пг/мл позволяет расценивать состояние пациентов как гиперпаратиреоз легкой степени тяжести. При отсутствии надлежащего лечения, а также на фоне прогрессирования почечной патологии течение ВГПТ усугубляется и увеличение ПТГ более 600 пг/мл относят к гиперпаратиреозу средней степени тяжести. При продолжающейся стимуляции паращитовидных желез гиперфосфатемией и гипокальциемией возникает необратимая перестройка в одной из желез, которая проявляется крайне тяжелым ВГПТ с повышением уровня ПТГ более 1001 пг/мл [Самохвалова Н.А.,2009 ].

Выделяют также псевдогиперпаратиреоз, обусловленный выделением ПТГ и сходных субстанций не паращитовидными железами, а опухолевыми тканями при паранеопластических процессах [Harrison T.R., 1994].

1.2 Механизмы развития гиперпаратиреоза при хронической болезни почек.
Отправной точкой в развитии костно-минеральных нарушений при ХБП, как упоминалось выше, служит повышение концентрации фосфора в сыворотке при уменьшении экскретирующей активности почек [Милованова Л.Ю.,2011]. Первые изменения возникают уже при снижении СКФ менее 60 мл/мин., в то время как клинически значимая гиперфосфатемия получает своё развитие при уровне СКФ менее 25 мл./мин [Шилов Е.М.,2010].

Задержка фосфатов в организме- мощный фактор стимуляции выброса ПТГ из околощитовидных желез, а также их гиперплазии, которая в условиях уремии протекает независимо от уровня кальция и кальцитриола [Милованов Ю.С., 2012]. Высвобождаемый в больших концентрациях гормон угнетает процессы восстановления костной ткани. Воздействие ПТГ на остеоциты вызывает торможение синтеза структурных белков, выход гидролитических ферментов в цитоплазматическое пространство клеток. Интерстициальные клетки и остеокласты ПТГ активирует опосредованно, действуя на паракринные факторы, продуцируемые остеобластами [Аурбах,1985]. Совокупность эффектов, оказываемых ПТГ на костную ткань, нарушает процессы восстановления и вызывает её резорбцию с последующим выходом кальция в кровь. В это время щитовидной железой выделяется тиреокальцитонин, предотвращающий развитие гиперкальциемии.

Дальнейшее развитие заболевания ведет к нарастанию резистентности почечной паренхимы к действию ПТГ, а также последующему снижению его фосфатурического эффекта. Экскреция фосфора почками вновь становится недостаточной на фоне продолжающегося всасывания фосфатов в кишечнике, а прогрессирующее снижение СКФ усугубляет данный процесс. [Иванов Д.Д., 2010] Возникает “порочный круг” патогенеза ВГПТ.(рис.2)




Витамина D


Фосфора

ПТГ




Прогрессирование ХБП, падение СКФ

Кальций
ПТГ

Рис.3 Порочный круг патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек

При снижении СКФ менее 15 мл/ мин. дефицит витамина D обретает абсолютный характер: катастрофическое уменьшение действующей паренхимы почек влечет за собой дефицит 1-а-гидроксилазы [Козловская Л.В, 2011]. Вследствие ферментативной недостаточности практически прекращается синтез активной формы витамина D [Иванов Д.Д., 2010]. Прогрессирующее уменьшение концентрации кальцитриола в сыворотке, резистентность КТ-рецепторов на клетках паращитовидных желез к тормозящему действию КТ, а также хроническая гиперстимуляция синтеза ПТГ гиперфосфатемией приводит к пролиферации клеток ПЩЖ и поликлональному росту [Филипцев П.Я.,2009]. Морфологически данное состояние идентифицируется как диффузная гиперплазия ПЩЖ. Дальнейшее снижение количества рецепторов к кальцитриолу в определенных клетках вызывает появление узлов гиперплазии с моноклональным ростом. Возникновение подобных узлов в диффузно измененной паращитовидной железе является критерием третичного гиперпаратиреоза [Карлович В.Н., 2008]. Интересно, что при адекватном медикаментозном лечении возможна регрессия поликлональной гиперплазии ткани паращитовидной железы, но моноклональный опухолевый рост будет продолжаться [Монокшонов К.Ю.,2015]. По этой причине единственным методом лечения, позволяющем избавиться от аденоматозных узлов, является паратиреоидэктомия.

Процессы кальцификации реализуются прямым и непрямым путями [Иванов Д.Д.,2011]. При прямой кальцификации высвобождаемый в больших концентрациях из костей кальций, соединяясь с фосфором, образует ядро апатитного депозита в органах мишенях. Для непрямой кальцификации отправной точкой является развитие гиперпаратиреоидизма, поскольку синтезируемый в ответ на гиперфосфатемию при ХБП паратиреоидный гормон увеличиваает концентрацию внутриклеточного кальция [Щеголев А.А.2009].

Первыми органами-мишенями при кальцификации выступают сосуды [Proudfoot D. at al., 2001]. Поражение начинается с интимы, а затем распространяется на мышечный слой. При выявлении подобных изменений важно дифференцировать поражение сосудов при ВГПТ и при сердечно-сосудистых заболеваниях. При кардиоваскулярных заболеваниях ведущий гистологический признак- атеросклероз, характеризующийся постепенным развитием бляшки, содержашей большое количество атерогенных липопротеидов. Последующее склерозирование затрагивает преимущественно атеросклеротическую бляшку. При ВГПТ же формируется жесткость сосудов за счет артериосклероза, постепенного поражения всей стенки сосуда и потери его эластичности [Roudebush V.A.,2011]. Сравнение поражений артерий при сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушениях ФКО приведено в таблице 1 [Glachell C.M., 2004]. Однако данные состояния являются взаимопотенциирующими, что усложняет определение точного генеза поражения сосудов [Chonchol M., 2008].

Таблица №1. Отличительные особенности патологических изменений в сосудах при атеросклерозе и нарушении фосфорно-кальциевого обмена.

Выделяют несколько наиболее частых локализаций сосудистой кальцификации. Поражение легочной артерии часто приводит к развитию застойных явлений в малом круге кровообращения, также возможно появление очагов кальцификации в легких [Hsu C.H., 2007]. Второе “излюбленное” место отложения фосфатов кальция –мелкие периферические сосуды [Drueke T.B., 2006]. Подобное изменения в строении артерий ведут к некрозу костей и тканей.

Следующие по срокам возникновения жизнеугрожающие изменения наблюдаются в сердечной мышце [Drueke T.B., 2006]. С одной стороны, артериосклероз коронарных сосудов значительно ухудшает питание миокарда [Rostand S.G.at al., 2010], а с другой стороны, отложение солей кальция в сердечной мышце неизбежно ведёт к нарушению структуры и снижению инотропной функции сердца [Akmal M. at al., 2005]. Остеобластные клетки под влиянием повышенных концентраций ПТГ появляются в миокарде, а воздействие сигнальных молекул, таких как ФРФ-23 и матричных белков Gla, вызывает депозицию кристаллов кальция [Sharon M.Moe at.al., 2011].

Наряду с эктопической кальцификацией часто обнаруживают гиперплазию околощитовидных желез, которая является их реакцией на постоянную гиперфосфатемию и гипокальциемию в сыворотке больных с ХБП [Ермоленко В.М.,2011].

Причиной кальцификации сосудов и мягких тканей является разряжение костной ткани под воздействием паратиреотропного гормона с последующим выходом кальция в кровь. Возникающая остеодистрофия напрямую зависит от уровня ПТГ: при ПТГ<150 пг/ мл в костной ткани замедляются процессы обмена, а при уровне ПТГ>300 пг/мл- ускоряются [Иванов Д.Д.,2010]. Показатели обмена, минерализации и объема костной ткани получают после гистоморфометрии биоптата гребня подвздошной кости [Moe S., at al., 2006]. Согласно этим данным, определяют тип ПОД (таблица 2). Система оценки результатов костной биопсии была впервые использована American Society for Bone and Mineral Research.

При болезнях костей с низким обменом (остеомаляция, адинамическая костная болезнь), наблюдается нарушение образования матрикса кости, снижение её минерализации. Микроскопичеcки выявляют уменьшенное число остеокластов и остеобластов, а также низкую активность последних [Cannata-Andina J.B., 2000]. Такое поражение часто возникает при неконтролируемом назначении препаратов кальция, а также чрезмерном подавлении секреции ПТГ посредством кальцитриола [Герасимчук К.Ю.,2015].

Высокий уровень ПТГ при вторичном гиперпаратиреозе стимулирует остеобласты, которые формируют неупорядоченный остеоид, фиброз и кисты [ Sharon M.Moe at al., 2011]. Неправильная структура костной ткани с истончением кортикальной пластинки делает кость более чувствительной к воздействию физических факторов, увеличивая риски возникновения патологических переломов.
Таблица №2.Определение формы почечной остеодистрофии исходя из обмена, минерализации и объема костной ткани

Форма почечной остеодистрофии	Обмен	Минерализация	Объем
Фиброзный остеит	Повышен	Нормальная	Повышен или снижен в зависимости от длительности ПОД
Умеренный гиперпаратиреоз	Нормальный	Нормальная	Повышен или снижен в зависимости от длительности ПОД
Адинамическая костная болезнь	Снижен	Нормальная	Низкий
Смешанная остеодистрофия	Повышен	Аномальная	Средний
Остеомаляция	Снижен	Аномальная	Низкий или средний

1.4 Клинические проявления ВГПТ

Развитие клинически выраженного ВГПТ проявляет себя плейотропным расстройством функции многих органов и систем.

Наиболее частым проявлением нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП является, по данным KDIGO (2011), поражение опорно-двигательного аппарата. Характерны боли в костях, переломы, острая ложная подагра, спонтанные разрывы сухожилий, смещение эпифизов, а также кальцифицированные артриты. Специфическое поражение периферических нервов вызывает слабость проксимальной мускулатуры, быструю утомляемость и атрофию мышц [Ветчинникова О.Н.,2013].

Тяжелые морфологические изменения, происходящие в сердечной мышце и коронарная гипоперфузия вследствие поражения питающих артерий становятся причиной развития аритмий, сердечной недостаточности [London G.M.,2003]. Помимо поражения миокарда наблюдаются специфические изменения в эндокардиальных структурах- кальцификация клапанного аппарата сердца. Такое поражение приводит к сердечной недостаточности, легочной гипертензии, гипертрофии левого и правого желудочков [Волгина Г.В. и соавт., 2003]. Повышение ОПСС из-за их специфического поражения и последующего развития ригидности вызывает артериальную гипертонию, при этом, риск развития сердечно-сосудистых осложнений- самый высокий [Blacher J.,2001].

Кальцификация легочной артерии значительно ухудшает качество жизни пациентов, вызывая кашель, одышку, снижение толерантности к физическим нагрузкам и гипоксию, а при отсутствии лечения осложняется правожелудочковой недостаточностью и отёком легких [Hsu S.H.,2007].

Поражение мягких тканей способствует образованию их кальцинатов, а отложение фосфатов кальция в сосуды, питающие ткани, приводит к формированию очагов некроза [Drueke T.B.,2010]. Характерной для таких пациентов является жалоба на кожный зуд, причем одинаково часто он может быть периодическим или постоянным [Мазуренко О.С.,2007].

Кальцификация сосудов головного мозга может вызвать заторможенность, сонливость и снижение памяти, а также энцефалопатию [Волгина Г.В., 2010].

Стимуляция секреции пищеварительных ферментов вызывает язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а так же хронический панкреатит. Характерна резистентность данных состояний к проводимому обычными препаратами лечению [Рожинская Л.Я.,2012].

ВГПТ так же вызывает метаболические и эндокринные нарушения: резистентность к инсулину, повышение фракции атерогенных липопротеидов крови, импотенцию и нарушение менструального цикла [Ветчинникова О.Н.2013].

Возможно поражение органов зрения- кальцификация роговицы и конъюнктивы с последующим снижением остроты зрения или его потерей [Sharon M. Moe, at al.,2011].

При отсутствии медикаментозной коррекции нарушений ФКО течение вторичного гиперпаратиреоза приобретает жизнеугрожающий характер. К осложнениям ВГПТ относят переломы костей, разрывы сухожилий, очаговые изменения миокарда с клинической картиной инфаркта, аритмии [Spiegel E., at al.,2004].

Образование аденомы паращитовидной железы является исходом вторичного гиперпаратиреоза и вызывает, в отличии от последнего, по данным рабочей группы KDIGO (2011), гиперкальциемию. При уровне кальция более 3,5 нмоль/л резко возрастает риск развития гиперкальциемического криза. Эта ургентная ситуация характеризуется появлением жалоб на резкую слабость, уменьшение аппетита, острую боль в животе, полиурию, рвоту, а в последующем- на жажду [London G.M.,2003].На электрокардиограмме выявляют удлинение интервала PQ, аритмии, а также блокады, что требует безотлагательного медицинского вмешательства.

Частота выполнения лабораторных исследований, согласно национальным рекомендациям по минеральным и костным нарушениям при ХБП, зависит от тяжести поражения почечной паренхимы. На третьей стадии хронической болезни почек необходимо оценивать кальций и фосфаты раз в 6-12 месяцев, а ПТГ- в зависимости от его исходных значений и темпов прогрессирования ХБП. На 4 стадии анализируют кальций и фосфаты раз в 3-6 месяцев, в то время как ПТГ должен быть определен раз в 6-12 месяцев. В терминальной стадии поражения почек кальций и фосфаты оцениваются раз в 1-3 месяца, а ПТГ- один раз в 3-6 месяцев [Ермоленко В.М., 2010]. При этом, если пациент получает лечение по поводу ВГПТ или в его анализах обнаруживаются нехарактерные для данного состояния биохимические отклонения, лабораторные исследования проводят чаще для оценки эффективности лечения или для прослеживания динамики отклонений [Герасимчук Р.П.,2015].

Рекомендованные целевые значения кальция, фосфора, а также ПТГ в сыворотке для больных ХБП III-V стадий обозначены в таблице №3 [Ермоленко В.М. и соавт.,2010].

Таблица №3 Целевые значения ПТГ, кальция и фосфора при III, IV и V стадиях ХБП

С целью обнаружения костных нарушений у пациентов с 3-5 стадий ХБП рекомендуется выполнение биопсии костной ткани в следующих случаях: при развитии необъяснимых переломов, гиперкальциемии, гипофосфатемии, непрерывных болях в костях, при алюминиевой интоксикации, выраженной эктопической кальцификации, а также перед ПТЭ, когда изменения биохимических показателей не соответствуют выраженности и длительности гиперпаратиреоза [Карлович Н.В. и соавт.,2012]. В вышеперечисленных случаях инвазивность и сложность проведения, а также риски, связанные с выполнением биопсии кости, имеют меньшую значимость по сравнению с информативностью процедуры, поскольку она позволяет оценить скорость обмена, объем и минерализацию кости и установить тип почечной остеодистрофии.

С помощью УЗИ возможно выявление патологически измененных участков ткани паращитовидной железы. Наибольшая эффективность данного метода исследования может быть достигнута, по мнению Ветчинниковой и соавторов, при соблюдении нескольких условий: типичное расположение ПЩЗ, отсутствие заболеваний щитовидной железы, выполнение исследования опытным специалистом, а также при проведении цитологического исследования полученной при биопсии ткани узлового образования.

Мультиспиральная компьютерная томография позволяет визуализировать паращитовидные железы при атипичном их расположении, [Roudebush V.A.,et al.,2011].

Радиоизотопная сциниграфия имеет диагностическую значимость при персистирующейм или рецидивирующем ВГПТ [Земченков А.Ю.,2010].

Для установления наличия или отсутствия кальцификации клапанного аппарата сердца широко используется эхокардиография [Raggi P.,2004].

Костная денситометрия позволяет оценить минеральную плотность ткани, которую сравнивают с идеальными показателями и допустимыми значениями для данного возраста. По проценту снижения плотности кости определяют степень тяжести изменений. Уменьшение костной массы более, чем на 1% и менее, чем на 2,5% является критерием остеопении, более 2,5% -остеопороза. Дополнительным критерием выступают остеопоротические переломы- их наличие в анамнезе указывает на тяжелый остеопороз, который значительно ухудшает прогноз жизни пациентов [Мурадянц А.А.,2015] Денситометрия так же показана всем пациентам с ХБП в период додиализной подготовки для построения дальнейшей лечебной тактики в случае возникновения костно-минеральных нарушений на фоне проводимых сеансов гемодиализа [Мазуренко О.С.,2009].

К основным рентгенологическим признакам остеопороза относят: увеличение рентгенопрозрачности костей, изменение структуры позвонков на рамочную вследствие подчеркнутости замыкательных пластинок, усиление вертикальной и уменьшение поперечной исчерченности позвонков, чередование малоизмененных позвонков с патологически измененными, а также деформации позвонков с обретением ими клиновидной, двояковогнутой, а также копрессионной формы [Ветчинникова О.Н. и соавт.,2013]. Первые изменения чаще происходят в позвоночном столбе, дистальном отделе предплечья, проксимальной части бедренной кости, а затем, по мере прогрессирования костно-минеральных нарушений, выявляются в других костях [Мазуренко О.С.,2006]. Снижение высоты позвонка более, чем на 20% (или 4 мм), позволяет заподозрить перелом позвонка [Мурадянц А.А., 2015].

Важнейшую роль в лечении ВГПТ играет коррекция гиперфосфатемии, поскольку повышение концентрации фосфора в крови является одним из первых факторов, запускающих развитие вторичного гиперпаратиреоза при ХБП [рабочая группа KDIGO,2011]. С целью понижения уровня фосфора в сыворотке пациентам рекомендуется соблюдение гипофосфатной диеты (суточное содержание фосфатов должно колебаться от 800 до 1000 мг [Хорошилов С.Е. и соавт.,2010]), а также приём фосфатсвязывающих препаратов. Выбор препаратов, выводящих из организма избыточный фосфор у пациентов, получающих терапию гемодиализом, зависит от некоторых факторов: наличия отсутствия очагов кальцификации, уровня ПТГ, а также уровня кальция в сыворотке крови пациента [Рожинская Л.Я.,2009]. Назначение алюминий содержащих препаратов не рекомендуется в виду усиления алюминием процессов резорбции костной ткани и прогрессирования почечной остеодистрофии, а также энцефалопатии [Герасимчук К.Ю., 2015]. При неэффективности диеты и применении фосфат-биндеров прибегают к интенсификации диализа путем увеличения площади поверхности диализирующей мембраны, увеличению времени диализа до 6 часов 3 раза в неделю или увеличению частоты сеансов диализа до 6 раз в неделю. У диализных пациентов также возможно использование низкокальциевых (<1,25 ммоль/л) растворов при гиперкальциемии и высококальциевых (>1,4 ммоль/л) при гипокальциемии [Иванов Д.Д.,2011].

У пациентов с терминальной стадией ХБП, получающих ПЗТ при неэффективности терапии аналогами витамина D предпочтительнее использование кальцимиметиков. Одним из наиболее широко применяемых кальцимиметиков является цинакальцет, используемый в дозах 30, 60 и 90 мг. Кальцимиметики способны активировать специфические рецепторы в ПЩЗ, уменьшать плазменные уровни кальция и фосфора, что делает их незаменимыми при лечении крайне тяжелого гиперпаратиреоза [Иванов Д.Д.,2011].

Развитие гиперкальциемии и гиперфосфатемии, не поддающихся консервативной терапии, а также крайне тяжелого гиперпаратиреоза предполагает наличие одной или нескольких аденом паращитовидных желез. Вышеперечисленные состояния, а также патологические переломы, спонтанные разрывы сухожилий, кальцифилакция и кальцификация мягких тканей, размеры паращитовидных желез более 1 грамма и отсутствие ответа на консервативную терапию в течение 6-8 недель, являются показаниями для выполнения паратиреоидэктомии [Слепцов И.В.,2014]. Наиболее предпочительна тотальная паратиреоидэктомия, поскольку она значительно снижает риск рецидива в послеоперационном периоде [Карлович Н.В.,2011].

2. Материалы и методы
2.1 Характеристика исследуемого контингента больных
Исследование было выполнено в течение 2015-2016 гг. на базе кафедры Факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета и Международного центра диализа.

Критерии включения пациентов: получение заместительной почечной терапии программным гемодиализом, наличие костно-минеральных нарушений на фоне ЗПТ. Таким образом, были отобраны 40 пациентов, соответствующих данным критериям в возрасте от 27 до 79 лет.

Контингент исследуемых состоял из 22 женщин (55%) и 18 мужчин (45%). Средний возраст составил 52.77±5.65 лет. По тяжести течения вторичного гиперпаратиреоза пациенты были разделены на три основные группы (таблица №4).

Таблица №4. Характеристика групп, выделенных в начале исследования

Критериями исключения из исследования стали следующие заболевания: хронический гепатиты B и C, ВИЧ-инфекция, тяжелая соматическая патология. Из исследования также были исключены пациенты, которым проводилась аллогенная трансплантация почки и в последующем возникло отторжение имплантата, а также пациенты с рецидивирующим вторичным гиперпаратиреозом после проводимого хирургического лечения.

В первую очередь, это характеристика основного заболевания, приведшего к развитию ХБП.

Ретроспективно оценивалась динамика изменения показателей костно-минерального обмена и связь их нарушений с продолжительностью лечения программным гемодиализом. Средняя продолжительность почечно-заместительной терапии пациентов составила 108.8±43.64мес.

Помимо ретроспективного анализа историй болезни, проводился

анализ наиболее частых жалоб: на боли в костях, кожный зуд, ограничение активных движений в суставах, на слабость проксимальной мускулатуры и её атрофию, а также наличие патологических переломов в анамнезе.
2.3 Лабораторная и инструментальная оценка течения вторичного гиперпаратиреоза
Биохимический анализ крови

При оценке биохимического анализа крови учитывались следующие показатели: уровни общего и ионизированного кальция крови, фосфора, произведения CaxP, паратиреоидного гормона, мочевины, креатинина, щелочной фосфатазы, а также индекс адекватности гемодиализе по проценту снижения мочевины.

Проводился анализ денситометрического исследования. Принимая во внимание тот факт, что первыми изменения фосфорно-кальциевого обмена затрагивают позвонки поясничного отдела, проксимального отдела бедренной кости, а также дистальные отделы костей предплечья, изучались показатели минеральной плотности костной ткани именно вышеперечисленных отделов опорного аппарата пациентов.

В настоящее время широко используются рентгеновские денситометры, которые автоматически разделяют области измерений, а также способны рассчитывать T- и Z- баллы, соответственно отображающие отклонения в минеральной плотности костной ткани относительно идеальных показателей и показателей, характерных для возраста исследуемого пациента (рис.5).

Принятые в 1994 году ВОЗ критерии остеопороза позволяют интерпретировать полученные с помощью денситометрии данные (таб. №5).

Таблица №5. Критерии остеопороза [Kanis et al.,1994]

Костная масса	Значения минеральной плотности кости по T-критерию
Норма	-1 и выше
Остеопения	от -1 до -2,5
Остеопороз	-2,5 и ниже
Тяжелый остеопороз	-2,5 и ниже, плюс один или несколько остеопоротических переломов

Ультразвуковое исследование паращитовидных желез

Данные о структуре паращитовидных желез при подозрении на их гиперплазию и развитие третичного гиперпаратиреоза были получены при оценке ультразвукового исследования.