Диагностика, лечение и профилактика лекарственной аллергии
Скачать 217.5 Kb.
|
| ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА
ЛЕКАРСТВЕННОЙ АЛЛЕРГИИ Методические рекомендации ВВЕДЕНИЕ Распространенность аллергических заболеваний достаточно высока (до 20% населения) и продолжает расти во всем мире. Серьезной проблемой для врача-лечебника являются нежелательные реакции на прием или введение медикаментов. Реакции организма на лекарственные препараты, как впрочем, и на другие гаптены в условиях контакта с разными химическими веществами в быту и на производстве, крайне разнообразны. Как отмечает Е.А Северова (1977), сама природа побочного действия лекарств сложна и взаимосвязана с разнообразной структурой химического вещества, а также с состоянием реактивности организма. Существующие в настоящее время классификации осложнений лекарственной терапии чаще всего основаны на патогенетических принципах, терминология отдельных положений их постоянно меняется. Приведенный в таблице 1 перечень осложнений от приема лекарственных препаратов включает варианты реакций, различные по патогенезу и клиническим проявлениям. При высокой частоте лекарственных осложнений (до 30% от числа госпитализированных больных), доля собственно лекарственной аллергии достаточно скромная и составляет в среднем около 10%. Очень важно поэтому уметь правильно поставить диагноз, отличать аллергические осложнения от неаллергических и не отказывать больным в лечении в тех случаях, когда можно обойтись изменением дозы, способа назначения или комбинации лекарственных препаратов. Диагностика лекарственной аллергии осуществляется с учетом: 1. аллергологического анамнеза, 2. клинических проявлений, 3. аллергологического обследования (in vivo, in vitro). АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ При сборе аллергологического анамнеза врач должен выяснить наличие семейной и персональной отягощенности по аллергическим заболеваниям, а также наличие у больного не только лекарственной, но и других видов аллергии, что также предрасполагает к реакциям на лекарства. Вопросы, которые помогают оценить аллергологический анамнез (семейный и персональный):
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Аллергические реакции на лекарственные вещества обычно наблюдаются через 5 – 7 дней от начала их назначения (так называемый период сенсибилизации). Различают 4 типа аллергических реакций (классификация Gell & Coombs, 1968), которые сведены в табл. 2. Аллергические реакции могут развиваться бурно, быстро (немедленный, реагиновый, Ig-E-зависимый, I тип), отсроченно (в течение 7-9 часов – II-III тип) или медленно (в течение 2-3 дней - клеточный, замедленный, IV тип), поражая самые разные системы и органы (табл.2, 3). Самыми грозными осложнениями, несомненно, можно назвать анафилактический шок (1 тип реакций, немедленный), а также ряд полисистемных поражений – синдром Лайела, Стивенса-Джонсона (2 тип реакций, цитотоксический), сывороточная болезнь (3 тип, иммунокомплексный). В некоторых случаях лекарственная аллергия имитирует ухудшение основного заболевания (например, утяжеление и учащение приступов удушья у больных бронхиальной астмой). В таких случаях заподозрить неблагоприятное, неадекватное действие лекарственной терапии можно, учитывая нарастающую эозинофилию периферической крови или мокроты, или присоединение других проявлений аллергических реакций (крапивница, дерматит, реакция типа феномена Артюса на месте введения лекарства – уплотнение, гиперемия, болезненность, зуд). Табл.1 Виды осложнений от приема медикаментов
Наиболее частым клиническим синдромом является поражение кожи, которое может носить разнообразный характер (табл. 2, 5) и составляет до 70% случаев аллергических реакций на лекарства. Табл.2 Типы аллергических реакций ( Gell, Coombs, 1968)
* - участие системы комплемента ** - участие иммуноглобулинов
Табл.4 Дифференциальные признаки аллергических и неаллергических реакций на медикаменты
ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ - самый частый симптом при аллергии к лекарствам (в 70%), при этом лекарственные сыпи отличаются полиморфизмом (табл.5). КРАПИВНИЦА И ОТЕКИ КВИНКЕ чаще бывают следствием приема пенициллина, сульфаниламидов, препаратов пиразолонового ряда, инсулина и других белковых препаратов. Крапивница может быть единственным проявлением аллергии или сочетаться с другими проявлениями (при иммунокомплексной патологии). В этих случаях крапивнице сопутствует лихорадка, лимфаденопатия, артралгии, у 20% больных - нефрит.
Кореподобная (макулопапулезная) сыпь Крапивница и/или отеки Квинке Аллергический контактный дерматит Относительно редкие Фиксированная эритема Многоформная экссудативная эритема Синдром Стивенса-Джонсона Эксфолиативный дерматит Фотоаллергические реакции Редкие Зуд кожи
Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) Узловатая эритема МАКУЛОПАПУЛЕЗНАЯ СЫПЬ трудно дифференцируется с вирусными экзантемами. Эта сыпь может быть зудящей, в виде пятен эритемы или макулопапулезная. Причины: сульфаниламиды, пенициллин, эритромицин, аминогликозиды, препараты золота. Возникает обычно на 7-8 день и сохраняется до недели. Механизм – гиперчувствительность замедленного типа (IV тип). УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА - частый спутник саркоидоза, туберкулеза, ревматизма, микозов, но она же составляет 3- 4% кожных реакций на лекарства. Причины: сульфаниламиды, контрацептивы, тетрациклины, новокаин, барбитураты, реже другие антибиотики, иод, бром. Начало реакции нередко приходится на 2-3 неделю после начала лечения. Локализация - дистальные отделы конечностей, лицо. Диаметр элементов - 0,5-3см, кожа над ними гиперемирована. Узелки м.б. единичными и групповыми. Они симметричны, горячие на ощупь, болезненные при пальпации. Зуда чаще нет, обычно - жжение в местах поражений. После отмены препарата узловатая эритема исчезает в пределах 1-2 недель, иногда оставаясь до месяца. На местах узелков могут сохраняться пигментация, шелушение. МНОГОФОРМНАЯ ЭКССУДАТИВНАЯ ЭРИТЕМА - м.б. идиопатической, инфекционной (герпес симплекс 1 типа или у детей – стафилококковая инфекция в виде "скальпированной кожи". Но буллы в последнем случае интраэпителиальные, и заболевание протекает легче). Лекарственная многоформная экссудативная эритема может возникать на фоне приема сульфаниламидов, пенициллина, барбитуратов, антиконвульсантов, фенотиазинов. Начало - острое, с лихорадкой, артралгиями, поражением желудочно-кишечного тракта. Элементы сыпи разнообразны по виду - макулы, папулы, везикулы, буллы. Зуда обычно нет. Вариант этого поражения - синдром Стивенса-Джонсона - с поражением кожи (до 10%) и практически всех слизистых оболочек. Причины - сульфаниламиды пролонгированные, НПП, барбитураты, тетрациклин, пенициллин, фенотиазин. Высыпания чаще на лице, голенях, предплечьях, в области половых органов. Болеют чаще молодые мужчины. Начало - чаще острое, но м.б. продрома - 2-4 недели. Течение заболевания тяжелое, с болями в горле, афтами во рту и на языке, конъюнктивитом, уретритом, вагинитом, баланопоститом. Тяжесть определяется степенью вовлечения слизистых оболочек. Осложнения - пневмония, гломерулонефрит, миокардит, слепота. Синдром Лайела - (токсико-аллергический некроэпидермолиз, «синдром обожженной кожи») с поражением >10% кожи. Динамика изменений кожи выглядит следующим образом; эритема – булла - десквамация - репарация. Пузыри появляются уже через 5-6 часов от начала заболевания, вялые, легко повреждаются при соприкосновении с окружающими предметами и одеждой, легко инфицируются. Синдром Никольского положителен. Гибнут больные (30-70%) из-за электролитных нарушений, сепсиса. ФИКСИРОВАННЫЕ ДЕРМАТИТЫ - чаще всего связаны с приемом фенолфталеина, барбитуратов, тетрациклина, сульфаниламидов, препаратов пиразолонового ряда. После повторного приема этих лекарств у больных появляются интенсивно окрашенные пятна гиперемии с инфильтрацией и четкими контурами диаметром до 2-7 см. Всякий раз пятна появляются на одних и тех же местах. Элементы обычно единичные, реже - множественные, могут принимать характер везикул и булл, нередко сопровождаются вовлечением слизистых оболочек (афты в полости рта, половых органов). Срок разрешения элементов - 12-14 дней, нередко с сохраняющейся пигментацией. ЭРИТЕМА 9 ДНЯ (ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЛИХОРАДКА) - м.б. иммунной (иммунокомплексный, III тип реакций) и неиммунной. Проявления - диффузная или крупнопятнистая эритема на коже туловища, реже – на лице, конечностях, а также лихорадка, артралгии, гиперестезии. Причины: сульфаниламиды, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, фенобарбитал, хинидин. После отмены «виновных» препаратов температура нормализуется через 1-2 дня. Первый эпизод обычно начинается на 8-9 день лечения, повторный прием может привести к гипертермии уже в первые сутки. Механизм этого осложнения до конца неясен, лечат при необходимости глюкокортикостероидами. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ВАСКУЛИТ - проявление иммунокомплексной патологии (3 тип аллергических реакций). Причины: антибиотики (бициллин), барбитураты, новокаин, димедрол, препараты пиразолонового ряда, фенотиазины, мепробамат, пропранолол, сульфаниламиды, тетрациклин. Проявления - от единичных до обильных, сливных. Часто это - петехии или геморрагическая пурпура (пальпируемая) - эритематозно-папулезная, неясно очерченная сыпь +/- уртикарии; м.б. некротические изменения в пораженной коже. Высыпания чаще - на разгибательных поверхностях, симметричные (поясница, нижние конечности). Типична триада - кожные высыпания в сочетании с артралгиями и лихорадкой (возможны также слабость, миалгии, одышка, головная боль, периферические невриты, почечный синдром). Васкулит может проявляться и уртикарными элементами (за счет образования анафилотоксинов в ходе активации комплемента). ЭКСФОЛИАТИВНЫЙ ДЕРМАТИТ (ЭРИТРОДЕРМИЯ) может возникнуть самостоятельно или осложнить имеющийся дерматит (если вовремя не прекратить прием лекарства-аллергена). Чаще встречается у пожилых. Начинается обычно с макулопапулезной сыпи, затем напоминает коревую, скарлатинозную сыпь, с выраженной сухостью кожи, шелушением, образованием трещин и эрозий. Частые спутники – трофические нарушения с выпадением волос, изменениями ногтей, лихорадкой, лимфаденопатией, эозинофилией. Патогенез неизвестен. Наиболее частыми причинами являются: пенициллин, барбитураты, соли золота, мышьяка, сульфаниламиды, аллопуринол, проктолол, каптоприл, изониазид, кетокеназол. КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ - может возникнуть от неомицина, местных анестетиков, антигистаминных, производных парааминобензойной кислоты, сульфаниламидов, глюкокортикостероидов. В первые 6-48 часов в коже - скопления базофилов (кожная базофильная гиперчувствительность), позже - гиперемия, зуд, папулы - еще позже - отечность, везикулы, буллы (гистологически: инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, базофилами в сочетании с спонгиозом (межклеточный отек, везикулы). В случае хронизации – лихенификация (акантоз, паракератоз). Следует отметить, что ряд лекарственных препаратов наряду с истинными аллергическими способны индуцировать ложноаллергические реакции (чаще всего реагиноподобного типа, включая анафилактоидные реакции табл.8). Это может быть обусловлено способностью некоторых веществ вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов неспецифическим путем без участия иммунной системы (гистаминолиберация). Подобными свойствами обладают такие препараты, как йодсодержащие и рентгенконтрастные вещества, маннитол, тетрациклин, декстраны, сывороточный альбумин, индометацин, аспирин, кодеин, карбахолин, морфин, промедол. Такие ложноаллергические реакции чаще возникают у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, нейроэндокринными нарушениями, а также при употреблении некоторых продуктов - с высоким содержанием гистамина или тирамина (тунец, копченая сельдь, сардины, земляника, вяленая ветчина, шпинат, пивные дрожжи, сыр чеддер, пищевые добавки – красители и консерванты). АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Тесты in vitro В целом все методы лабораторной диагностики имеют невысокую чувствительность и специфичность. Поэтому они не имеют самостоятельного значения в диагностике лекарственной аллергии, а применяются лишь как вспомогательное средство для подтверждения имеющейся по анамнезу аллергии или для подбора «безопасного» лекарства (см. ниже). Для диагностики реакций 1 типа наиболее достоверным является исследование уровня специфических иммуноглобулинов Е к тем или иным медикаментам (радиоиммунным или иммуноферментным методом), которые могут свидетельствовать об угрозе или наличии аллергических реакций немедленного типа (1 тип). В аллергологических лабораториях республики шире используется тест дегрануляции тучных клеток (РДТК), основанный на моделировании аллергической реакции 1 типа. Используют сыворотку крови больных (содержащую IgЕ), тучные клетки крыс и исследуемые лекарственные аллергены. Если в исследуемой сыворотке есть специфические IgЕ против лекарственного агента, они связываются с аллергеном на поверхности тучной клетки, вызывая ее дегрануляцию. Реакцию оценивают микроскопически по изменению морфологии тучных клеток. Число дегранулировавших клеток сравнивают с контрольными образцами (в которых сыворотку больного смешивали с тучными клетками без добавления аллергенов). Реакция расценивается как положительная, если разница в числе дегранулировавших клеток в опытном и контрольном образцах составляет более 20%. Реакция торможения миграции лейкоцитов in vivo является одновременно лабораторным (подсчет числа лейкоцитов в смывах из полости рта до и после контакта с аллергеном) и провокационным тестом (возможно появление микросимптомов аллергии). Реакция расценивается как положительная, если число лейкоцитов в смывах через 15-30 минут после контакта с аллергеном снижается в 2 или более раз. Для диагностики реакций цитотоксического типа (2 тип) необходимо исследовать содержание специфических IgМ и IgG (радиоиммунным или иммуноферментным методом). В связи с высокой стоимостью подобных диагностических наборов об этом варианте аллергии чаще судят по косвенным признакам: например, определяют титр комплемента по 50% гемолизу эритроцитов (реакция диагностически значима при исследовании на пике клинических проявлений). В ходе цитотоксической реакции белки комплемента расходуются, титр комплемента снижается. В случае аллергической цитопении отмечаются изменения в анализе периферической крови. Реакция спецгемолиза также может помочь в выявлении виновника аллергической реакции цитотоксического типа. Диагностика реакций 3 типа (иммунокомплексных) опирается на особенности патогенеза: повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из лекарств-аллергенов и иммуноглобулинов (существуют методики исследования состава иммунных комплексов, а также гистохимического выявления отложений иммунных комплексов в тканях). Косвенным признаком иммунокомплексной реакции является снижение титра комплемента (он активируется и расходуется в ходе реакции 3 типа). Диагностика реакций 4 типа (замедленных) состоит в определении наличия сенсибилизированных лимфоцитов (реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) в присутствии тех или иных аллергенов), исследование продукции цитокинов лимфоцитами после контакта с вероятным аллергеном. Тесты in vivo «Золотым стандартом» для подтверждения лекарственной аллергии мог бы стать пробный прием небольшой дозы медикамента. Но в связи с высокой потенциальной опасностью этого теста им практически не пользуются. Диагностика лекарственнной аллергии на пациенте с помощью кожных проб, с одной стороны, также несет потенциальную опасность для здоровья (чаще всего виной этому являются погрешности в технике выполнения), а, с другой стороны, информативность и диагностическая значимость этих тестов не абсолютны (в ряде случаев лекарство при приеме вызывает псевдоаллергические реакции при отрицательных результатах кожного тестирования, или аллергеном является не сам медикамент, а его метаболит, пробы с которым не выполнялись). Все это требует взвешенного отношения к проведению проб с медикаментами на больном с учетом показаний (см. Приложение 1). На пациенте моделируют, как правило, реакции немедленного (1 тип) или замедленного (4 тип) характера. Проводят тесты на коже или слизистых, которые имеют мощную иммунологическую защиту (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, множество тучных клеток). Ответственность за выполнение и интерпретацию кожных тестов несет лечащий врач. Реакции немедленного типа оценивают с помощью подъязычного или кожных тестов (см. Приложение 1). Реакции замедленного типа воспроизводят с помощью аппликационных тестов. Судить о наличии замедленной реакции на лекарство можно и по результатам внутрикожного тестирования (инфильтрат и гиперемия в этих случаях появляются через 24 или 48 часов после введения аллергена). ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ НА ЛЕКАРСТВА Основными принципами лечения являются:
Прекращение приема подозреваемого препарата является первой терапевтической мерой и одновременно диагностическим приемом. В ряде случаев других лечебных мер и не нужно, т.к. в отсутствие «виновного» аллергена клинические проявления достаточно быстро (от нескольких часов до нескольких дней) гаснут, не оставляя каких-либо значимых следов. Если пациент одновременно принимал несколько препаратов, наиболее вероятным виновником аллергической реакции будет тот, который был назначен недавно (длительность периода сенсибилизации в среднем составляет 5-7 дней). Лекарства, которые больной часто и подолгу принимал прежде, редко становятся причиной лекарственной аллергии. Если назначенный и подозреваемый в аллергической реакции медикамент является жизненно необходимым, надо постараться заменить его аналогом, имеющим иную химическую природу. Лечение при этом осуществляют под прикрытием антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. Меры по выведению лекарственного препарата оправданы, особенно в случае использования пролонгированных форм препаратов. Приемы, используемые в этих целях – обильное питье (до 1,5-2,0 литров жидкости в сутки). Обычно используют кипяченую воду, в нее можно добавить щепотку питьевой соды для нейтрализации желудочного сока. Ежедневные очистительные клизмы или прием солевых слабительных способствуют очищению желудочно-кишечного тракта. Если позволяет состояние кожи, в этих же целях 2-3 раза в день принимают душ. Первые 2-3 дня все перечисленные мероприятия проводят на фоне голода, т.к. пища может содержать небольшие количества медикаментов, а также обладать гистаминолиберирующими свойствами, что усилит аллергические проявления. Дальнейшее лечение проводят на фоне гипоаллергенной диеты (табл.6). Симптоматическое лечение в подавляющем большинстве случаев ограничивается приемом антигистаминных препаратов. В дни голода их лучше назначать парентерально, а затем внутрь до полного исчезновения симптомов аллергической реакции. Если лечение продолжается более 10 дней, то для антигистаминных препаратов первого поколения (табл.7) понадобится смена лекарства (эффективность снижается при длительном приеме), второе поколение антагонистов Н1-рецепторов сохраняет активность и при длительном приеме. Если исходные проявления аллергии тяжелые (отек Квинке, анафилактический шок, бронхоспазм, тяжелые поражения кожи), или, несмотря на принятые меры, состояние ухудшается, назначают глюкокортикостероиды (60-90 мг преднизолона парентерально).
Табл.7 Антигистаминные препараты
*- в скобках указано INN (международное непатентованное название) Отмену проводят постепенно в течение 5-7 дней. Тяжелые проявления лекарственной аллергии (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, рецидивирующее или затяжное течение анафилактического шока и др.) могут потребовать более высоких доз стероидов (до 700-1500 мг преднизолона в сутки) и обязательной госпитализации в отделение интенсивной терапии (в случае синдрома Лайела – в ожоговый центр). Из других методов лечения можно назвать плазмаферез и гемосорбцию – для лечения тяжелых иммунокомплексных поражений и синдрома Лайела; парентеральное введение 5% раствора ε-аминокапроновой кислоты (100 мл внутривенно капельно через день трижды) показано при реакциях цитотоксического типа и в некоторых случаях иммунокомплексных реакций. Наружные формы глюкокортикостероидов (мази, кремы глазные и ушные капли) применяются при поражениях кожи и слизистых. ПРОФИЛАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ АЛЛЕРГИИ Профилактика лекарственной аллергии – трудная и не всегда до конца осуществимая задача. Различают первичную и вторичную профилактику. Первичная профилактика – предупреждение развития аллергических осложнений включает:
Вторичная профилактика необходима для тех, кто страдает аллергией:
Всех пациентов, которым показано медикаментозное лечение, условно разделяют на три группы:
Пациентам с неотягощенным аллергологическим анамнезом (отсутствие реакций на медикаменты и отсутствие аллергических заболеваний) назначать лекарства и принимать их можно без проведения каких-либо тестов (кожных или лабораторных). Пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом (без наличия в анамнезе тяжелых реакций на лекарства), а также имеющим профессиональный контакт с медикаментами перед назначением аллергоопасных лекарств (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, витамины, белковые препараты) проводят подъязычную или кожную скарификационную пробу – см. приложение 1. Курс лечения начинают не ранее, чем через 24 часа после пробы (в экстренных случаях через 2 часа).
Лекарства, с которыми лабораторные тесты дали отрицательный результат, тестируются in vivo с помощью подъязычной или кожных проб в последовательности: капельная – скарификационная – внутрикожная. Лечение подобранным препаратом начинают через 24 часа после последнего теста. Мерой профилактики опасных для жизни (анафилактических) реакций у таких больных является опережающий прием антигистаминных препаратов (за 30 минут до приема основных лекарств) или проведение расширенной программы по экстренной профилактике лекарственной аллергии (см.ниже). Существуют различные программы экстренной профилактики лекарственной аллергии (в случаях, когда необходимо срочное лечение или оперативное вмешательство, а больной не помнит названия медикаментов, вызывавших аллергические реакции).
Использовать можно весь набор приведенных медикаментов или частично (Н1-блокатор или в сочетании с другими средствами) в зависимости от степени риска. Лекарственный анафилактический шок Лекарственный анафилактический шок (в ответ на введение лекарства или неправильно выполненное аллергологическое тестирование) является самым драматическим проявлением лекарственной аллергии, угрожает жизни пациента и поэтому требует быстрых грамотных действий всего медицинского персонала. Механизмы, лежащие в основе шоковой реакции, могут иметь аллергический и неаллергический (псевдоаллергический) характер, что, однако, не влияет ни на тяжесть клинических проявлений, ни на объем и меры помощи. В табл.8 представлены основные механизмы, способные привести к проявлениям анафилактического (аллергического) шока или анафилактоидным (псевдоаллергическим) реакциям. При аллергическом анафилактическом шоке в организме сенсибилизированного человека обнаруживают лимфоциты и иммуноглобулины Е, специфичные к «виновному» препарату. Повторное введение в организм сенсибилизированного человека лекарства приводит к дегрануляции тучных клеток с выбросом гистамина. Через Н1-рецепторы гистамин оказывает влияние на тонус мелких сосудов (гипотония), их проницаемость (ринорея, крапивница), гладкомышечные элементы (бронхоспазм, боли в животе, диарея), чувствительные окончания С-волокон (зуд). Особенности аллергического шока:
Каталог: downloads -> allergology downloads -> Переход белорусской психиатрии на мкб-10: первые итоги downloads -> Курс лекций по психиатрии и наркологии (учебное пособие) downloads -> Министерство здравоохранения республики беларусь allergology -> Специфическая иммунотерапия аллергических заболеваний allergology -> Крапивница, отеки квинке allergology -> Аспириновая бронхиальная астма Скачать 217.5 Kb. Поделитесь с Вашими друзьями:
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||