Методическая разработка для ординаторов, обучающихся по специальности «аллергология и иммунология» Тема разработки: Первичные иммунодефициты

обучающихся по специальности «аллергология и иммунология»

1. 
   Тема разработки: Первичные иммунодефициты.
   

1. 
   Значение данной темы. Кроме аллергических заболеваний самым распространенным синдромом в клинической иммунологии является иммунодефицитное состояние (ИДС).
   

1. 
   Цель изучения темы: методы исследования системы иммунитета, принципы диагностики и лечения ИДС в терапевтической практике.
   

а) клинические проявления иммунной недостаточности;

б) основные лабораторные показатели оценки иммунного статуса;

в) клинические проявления первичных ИДС;

ж) принципы и методы лечения первичных ИДС.

Врач-ординатор должен уметь:

а) собрать и проанализировать данные иммунологического и аллергологического анамнеза;

б) оценить результаты лабораторных данных аллергологического обследования;

в) определить показания к направлению больного к аллергологу-иммунологу.

4. 
   Самоподготовка к занятию:
   

Изучить теоретические вопрос диагностики и лечения первичных ИДС.

принципы диагностики и лечения первичных иммунодефицитов.

Лекционный материал по теме: Первичные иммунодефициты.

Принципы диагностики и дифференциальной диагностики первичных иммунодефицитов.
Вопросы для повторения и изучения при подготовке к занятию:

1. 
   Первичные иммунодефициты: классификация, принципы лечения.
   
2. 
   Первичные дефекты развития Т-клеточного звена. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
   
3. 
   Первичные дефекты развития гуморального иммунитета. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
   
4. 
   Комбинированные иммунодефициты. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
   
5. 
   Другие первичные нарушения иммунной системы. Клинические проявления. Диагностика. Принципы ведения больных.
   
6. 
   Минорные иммунологические дефекты. Клинические проявления. Принципы коррегирующей терапии.
   

Выделяют первичные, обусловленные врожденными (генетическими) дефектами (ПИД), и вторичные ИДС, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых.

Первичные иммунодефициты (ПИД) – врожденные нарушения, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно – клеточного, гуморального, фагоцитоза или системы комплемента.

ПИД заслуживают особого внимания именно в клиническом аспекте. ПИД образно называют "учителями" иммунологов. С иммунологической точки зрения любой ПИД характеризуется тем или иным молекулярным дефектом. При этом врач-иммунолог имеет возможность проследить, какие клинические проявления соответствуют данному молекулярному дефекту иммунной системы. Систематизация таких знаний раскрывает диагностические и терапевтические возможности относительно больных с вторичными иммунными нарушениями.

ИДС возникают по причине молекулярных дефектов, которые могут нарушать следующие иммунные функции:

• 
  рецепторные взаимодействия;
  
• 
  ферментативные реакции;
  
• 
  функцию мембранных каналов с поражением процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания (мембраны митохондрий);
  
• 
  функцию мембранных каналов с нарушением процессов активации и сократительной активности белков (внешняя мембрана);
  
• 
  процессы перекисного окисления липидов, образования медиаторов воспалительной реакции и вторичных внутриклеточных мессенджеров;
  
• 
  процессы синтеза белков и репарации ДНК;
  
• 
  интенсивность деления и дифференцировки иммунокомпетентных клеток;
  
• 
  процессы апоптоза.
  

Большинство грубых ПИД являются относительно редкими заболеваниями, частота их встречаемости соответствует 1 случаю на 25000-100000 человек. Исключение составляет врожденный дефицит IgA, распространенность которого составляет 1 на 500-700 человек. Причем если большинство грубых ПИД являются состояниями, несовместимыми с жизнью, то врожденный дефицит IgA может ничем клинически не проявляться. Но частота этого дефекта значительно выше среди больных хроническими бронхолегочными заболеваниями. Так, по нашим данным, при скрининговом обследовании 50-60 больных пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Перми, где сосредоточены наиболее сложные в диагностике и лечении случаи, мы практически всегда выявляли селективный дефицит IgA.

Рассмотрим некоторые варианты ПИД с позиции стандартов диагностики и лечения. В «Медицинских стандартах… (2000)» изложение проблем первичных иммунодефицитов соответствует известной классификации, согласно которой выделяют:

1. 
   Т-клеточные иммунодефициты;
   
2. 
   иммунодефициты с преимущественным поражением гуморального иммунитета;
   
3. 
   комбинированные ИДС;
   
4. 
   патология фагоцитоза;
   
5. 
   патология системы комплемента.
   

Стандарты диагностики и лечения ИДС включают:

• 
  шифр в соответствии с классификацией МКБ 10,
  
• 
  описание иммунологических механизмов ИДС,
  
• 
  основные клинические проявления заболевания,
  
• 
  диагностические иммунологические критерии,
  
• 
  обязательные лабораторные исследования,
  
• 
  обязательные инструментальные исследования,
  
• 
  дополнительные инструментальные исследования,
  
• 
  консультации специалистов,
  
• 
  характеристику лечебных мероприятий,
  
• 
  продолжительность стационарного лечения,
  
• 
  требования к результатам лечения.
  

Некоторые ПИД, имеющие достаточное распространение в популяции, получили соответствующие шифры в МКБ 10-го пересмотра (табл. 1).

Для дефектов Т-клеточного звена системы иммунитета характерны инфекционные заболевания, вызванные внутриклеточно паразитирующими микроорганизмами (туберкулез, лепра, бруцеллез и др.), вирусами, грибками, а также пневмоцистоз, токсоплазмоз и повышенная частота онкологических заболеваний. Вместе с тем бактериальные воспалительные процессы также имеют место по причине вторичного нарушения гуморального иммунитета (синдром Ди Джорджа, недостаточность ИЛ-2). Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные ПИД с нарушением Т-клеточного звена

ПИД	Тип насле-дования	Клинические проявления и основные лабораторные критерии
Лимфоци-тарная дисгенезия (синдром Незелофа, 1964)	Аутосомно-рецессивное	Пиодермия, пневмонии, грибковый сепсис, гипоплазия тимуса и л/у, задержка развития, смерть в первые недели жизни; снижение количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов; инфекции, вызванные возбудителями ТВС, листериями, E-coli, Salmonella, Serracia, Herpes virus, Epshtein-Barr virus, Parainfluenzae v., Pneumocystis, Toxoplazma, Cryptosporidia, Candida. Нет кокковой флоры
Синдром Ди Джорджа (1965)		Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез – гипопаратиреоз: снижение сывороточной концентрации Ca2+, судороги; врожденные аномалии крупных сосудов (сердца); снижение Т- и NK клеток, увеличение В-лимфоцитов, нормальное или повышенное содержание Ig; инфекции системы дыхания, мочеполовой системы, кандидоз
Недостаточ-ность ИЛ-2 (S. Tsuchiya и соавт., 1983)		Пневмонии, хроническая диарея. Отсутствие CD4+, снижение РБТЛ, стимулированной ФГА, отсутствие ИЛ-2
Метафизарная хондро-дисплазия Мак-Кьюзика		Короткие конечности, вирусные инфекции. Снижение количества лимфоцитов, угнетение РБТЛ, увеличение NK

В клинической практике необходимо помнить о том, что тимус – центральный орган системы иммунитета, отвечающий за созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, – является производным 3 и 4-го жаберных карманов первичной зародышевой трубки эмбриона человека. Из этих же отделов первичной зародышевой трубки развиваются сердце, бронхолегочный аппарат, щитовидная и паращитовидные железы. Поэтому во многих клинических ситуациях пороки развития сердца и тимуса или легких и тимуса (реже) обнаруживаются у одного и того же больного. Особенно это характерно для синдрома Ди Джорджа – врожденной гипоплазии тимуса.

К сожалению, возможности лечения больных с врожденными грубыми дефектами Т-клеточного звена системы иммунитета и рецидивирующими инфекционными процессами ограничены. Проводят повторные курсы антивирусных, противогрибковых и антибактериальных препаратов и, если дефект самопроизвольно не восстанавливается, – пересадку фетального тимуса.

Вопрос 3. Первичные дефекты развития гуморального иммунитета. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
Для дефектов гуморального звена общими характерными проявлениями считаются бактериальные воспалительные процессы, вызванные кокковой флорой: синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, сепсис; лимфаденопатия, гепатоспленомегалия.

Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления изложены в табл. 3.

Таблица 3. Основные ПИД с нарушением гуморального звена

ПИД	Тип насле-дования	Клинические проявления и основные лабораторные критерии
Болезнь Брутона (1952)	X-сцепленное 14, Xq21-Xq22	Высокая частота развития сепсиса. Высокая частота выявления инфекции, вызванной Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, E. coli, Salmonella, Proteus, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Pseudomonas, Fungi, Giardia lamblia, Poliomyeliti virus, ECHO-19. Относительная резистентность к вирусам краснухи, кори, гепатита. IgG < 200, IgM, IgA < 20 мг%, синтез IgE не нарушен, В-лимфоцитов в крови < 1% (сумма CD19, 20, 21, 22)
Общая вариабельная гипоиммуно-глобулинемия	Аутосомно-рециссив-ное	Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, пиодермия, сепсис, увеличение л/у, селезенки, миндалин. Клинически значимые возбудители: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas, Candida, Lamblia, гельминты. Анемия, возможно, тромбоцитопения, суммарная сывороточная концентрация IgM, IgG, IgA < 300 мг%
Дефицит субклассов IgG		Повышенная частота микробно-воспалительных заболеваний, вызванных: Staph. aureus, Strept. pyogenes, Pneumococcus, Pseudomonas
Селективный дефицит IgA		Синуситы, отиты, бронхиты, бронхоэктазы, пневмонии, диарея, аллергические заболевания. IgA < 5 мг%
Синдром с гипер IgM		Микробно-воспалительные заболевания, холангит, атопический синдром. Дефицит CD40L (CD154). IgG < 200 мг%, IgA < 5 мг%, IgM > 300 мг%
Гипер IgD (периоди-ческая лихорадка)		Холангит, атопический синдром, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени, атопический дерматит, повторные переломы трубчатых костей
Гипер IgE синдром (с-м Джоба)		Рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания, повторные холодные абсцессы кожи и п/к клетчатки, гнойные отиты, деструктивные пневмонии, абсцессы печени. IgE > 1000 МЕ/мл

Большинство больных с врожденными дефектами гуморального иммунитета нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами для внутривенного введения, содержащими антитела (иммуноглобулины). Применяют две схемы введения таких препаратов: схему насыщения и поддерживающую. Схема насыщения предусматривает 2- кратное введение препарата в неделю в дозах 0,1-0,2 г/кг веса больного, в месячной дозе 1,2 г/кг. Если с заместительной целью проводится введение нативной плазмы, дозы составляют 15-20 мл/кг массы тела 2 раза в неделю.

Схема поддерживающей терапии применяется при достижении концентрации иммуноглобулинов G в крови не ниже 400-600 мг%. Внутривенный иммуноглобулиновый препарат вводится 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг массы тела больного; нативная плазма – 15-20 мл/кг массы тела 1 раз в месяц.

Необходимо отметить, что заместительное введение препаратов иммуноглобулинов противопоказано при селективном дефиците IgA по причине высокой вероятности образования антиизотипических антител к донорскому IgA и развития трансфузионных осложнений у реципиента.

В периоды обострения бактериальных инфекций больные нуждаются в длительных курсах антибактериальной терапии. Сроки введения препаратов в 2-3 раза превосходят длительность курсов лечения иммунокомпетентных людей. Терапия без смены препарата, при условии его эффективности, может составлять 10-14 дней и продляется до 21 дня. По показаниям применяют муколитики, антигистаминные препараты, местные антисептики.

Больным, страдающим хроническими бронхолегочными инфекциями, требуются ежедневный вибрационный массаж грудной клетки и постуральный дренаж. При обострениях применяются санационные бронхоскопии (3-5 за одну госпитализацию).

При отдельных нозологических формах проводится посиндромная (антигеморрагическая) терапия. Больным с синдромом гипер-IgE проводится только постоянная (пожизненная) антибактериальная терапия.
Вопрос 4. Комбинированные иммунодефициты. Клинические проявления. Принципы ведения больных.
Эта группа ПИД характеризуется особо тяжелым течением, поскольку поражение Т-клеточного и гуморального звеньев носит сочетанный характер. Вирусные и грибковые поражения сочетаются с бактериальными воспалительными процессами.

Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления приведены в табл. 4.

Наличие комбинированных иммунодефицитов определяет неблагоприятный прогноз для жизни больных, лечение которых строится на посиндромном принципе с применением антибактериальных, противогрибковых, противовирусных, а также гемостатических и противоанемических препаратов. Изучается эффективность пересадки костного мозга.

Таблица 4. Основные ПИД с комбинированными нарушениями

Известные нозологические формы и их основные клинические и лабораторные проявления изложены в табл. 5.

Таблица 5. Другие ПИД

ПИД	Тип насле-дования	Клинические проявления и основные лабораторные критерии
Нарушение обмена веществ иммунокомпетентных клеток
Недостаточ-ность аденозин-деаминазы (Giblett E.K. et al., 1972)	Аутосомно-рецессивное (20-я пара)	Отставание в развитии, тяжелые респираторные и кишечные инфекции. Накопление деоскиаденозина в клетках, d-АТФ, цАМФ, нарушение процессов метилирования мембранных фосфолипидов Лимфопения, увеличение CD3, CD4, снижение CD8, уменьшение Ig
Недостаточ-ность пурин-нуклеозид-трансферазы (Giblett E.K. et al., 1975)	Аутосомно-доминант-ный	Повторные бактериальные воспалительные процессы дыхательных путей и легких, лимфомы в старшем возрасте. Накопление деоксигуанозина и d-ГТФ подавляет синтез ДНК; резко снижено количество Т-лимфоцитов. Инфекции, вызванные CMV, Herpes v.
Хроническая гранулематоз-ная болезнь (дефицит миелоперок-сидазы)	X-сцепленное и аутосомно-рецессивное (различные генетические дефекты)	Рецидивирующие бактериальные воспалительные заболевания. Инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas, Aspergillus, Candida

Больные с хронической гранулематозной болезнью нуждаются в пожизненной непрерывной антибактериальной и, по показаниям, в противогрибковой терапии. Широко применяются препараты триметоприм-сульфометаксазола. Рекомендуются терапия препаратом рекомбинантного γ-интерферона, пересадка костного мозга.

1. 
   Транзиторная гипоиммуноглобулинемия (поздний иммунологический старт).
   
2. 
   Общая вариабельная гипоиммуноглобулинемия.
   
3. 
   Гипер-IgM, гипер-IgD синдромы, дисгаммаглобулинемия.
   
4. 
   Гипогаммаглобулинемия с недостаточностью гормона роста.
   
5. 
   Селективный дефецит субклассов IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄.
   
6. 
   Селективный дефицит IgA, IgE.
   
7. 
   Дефецит легких каппа-цепей Ig.
   
8. 
   Дисбаланс регуляторных субпопуляций лимфоцитов CD4 и CD8.
   
9. 
   Отсутствие эпитопа CD4.
   
10. 
    Изолированный дефицит отдельных факторов системы комплемента C1r, C1q, C2, C4a.
    
11. 
    Дефекты альтернативного пути активации системы комплемента (C3,C4b-инактиватор).
    
12. 
    Дефицит интерферонов.
    
13. 
    Недостаточность функции EK.
    
14. 
    Дефицит миелопероксидазы.
    
15. 
    Недостаточность опсонизации.
    
16. 
    Дефицит цинка.
    
17. 
    Дефицит связывающего маннозу лектина (СМЛ).
    

1. 
   В виде таблицы изложить основные различия Th1- и Th2-клеток. (Лекционный материал, основная и дополнительная литература, рекомендованная к изучению по теме данного занятия).
   

1. 
   Указать основные функции нейтрофилов и методы их диагностики (А.П. Чехов и др.).
   

1. 
   Составить алгоритм обследования больного, имеющего длительную лихорадку неясного генеза (А.Г. Чучалин, Бобков Основы клинической диагностики…).
   
2. 
   Составить алгоритм обследования больного, имеющего лимфаденопатию.
   
3. 
   Указать названия основных видов растений, цветение которых соответствует весеннее-летнему, летнему и летнее-осеннему периодам.
   
4. 
   Описать методику применения специфической аллерговакцинации.
   

А) Предположительный диагноз?

Б) Какие исследования необходимо провести для подтверждения диагноза?

В) какое лечение можно назначить до получения результатов исследований?

Г) какое лечение необходимо назначить после получения результатов исследований?
Ответ на задачу:

1. 
   Первичный иммунодефицит. Общая вариабельная иммунная недостаточность: гипогаммаглобулинемия (гипоиммуноглобулинемия IgG). Хронический гнойный бронхит с бронхоэктазами. Хронический гайморит.
   
2. 
   оценка иммунного статуса: определение концентрации иммуноглобулинов А М и G в сыворотке крови; Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, КТ-легких;
   
3. 
   Антибиотики.
   
4. 
   Препараты стандартных иммуноглобулинов для внутривенного введения.
   

Что составляет понятие иммунитет?

1. 
   Способ защиты организма от живых тел и веществ, не входящих в структуру его тканей.
   
2. 
   Способ сохранения жизнедеятельности субъекта при воздействии на него патогенных микроорганизов.
   
3. 
   Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности.
   
4. 
   Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки молекулярной чужеродности.
   

Первичные иммунодефициты возникают по причине нарушений системы иммунитета:

1. 
   врожденного характера;
   
2. 
   приобретенного характера;
   
3. 
   все перечисленное верно;
   
4. 
   Все ответы неправильные.
   

Первичные иммунодефициты заключаются в поражении:

1. 
   Т-клеточного звена системы иммунитета;
   
2. 
   гуморального иммунного ответа;
   
3. 
   фагоцитоза;
   
4. 
   системы комплемента;
   
5. 
   комбинированных нарушениях системы иммунитета;
   
6. 
   все перечисленное верно;
   
7. 
   все перечисленное неверно.
   

Первичные иммунодефициты диагностируются методами выявления:

1. 
   генетических дефектов;
   
2. 
   молекулярных дефектов клеточных рецепторов;
   
3. 
   молекулярных дефектов иммуноглобулинов;
   
4. 
   дефектов цитокинов;
   
5. 
   структурных аномалий органов системы иммунитета;
   
6. 
   клинических проявлений;
   
7. 
   все перечисленное верно.
   

Первичные иммунодефициты чаще проявляются:

1. 
   рецидивирующими инфекционными процессами;
   
2. 
   аллергическими реакциями;
   
3. 
   аутоиммунными заболеваниями;
   
4. 
   лимфопролиферативными заболеваниями;
   
5. 
   сопровождаются увеличением частоты онкологических заболеваний;
   
6. 
   все перечисленное верно;
   
7. 
   все ответы неверные.
   

№ 6.

1. 
   Да
   
2. 
   Нет
   

У больных общей вариабельной иммунной недостаточностью резко снижены следующие показатели:

1. 
   Ig A
   
2. 
   Ig M
   
3. 
   Ig G
   
4. 
   CD3 лимфоциты
   
5. 
   тромбоциты
   
6. 
   IgE
   

Основная литература:

2. 
   Лекционный материал.
   
3. 
   Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брестофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2008.- 568 с.
   
4. 
   Лебедев К.А. Иммунная недостаточность: выявление и лечение / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.- 443 с.
   
5. 
   Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебное пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 174 с.
   

6. 
   Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов.- М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.- 320 с.
   
7. 
   Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с. – (Серия «Национальные руководства»).
   

5. 
   Работа на занятии:
   

А) Организационные вопросы, проверка УИРС - 10 мин.

Б) Опрос врачей-ординаторов по вопросам изучаемой темы – 25 мин.

В) Клинический разбор истории болезни с осмотром больного – 60 мин.

Г) Изучение медицинской документации, результатов иммунологического и аллергологического обследования больного – 35 мин.

Д) Решение ситуационных задач – 30 мин.

Е) Тестирование по теме – 15 мин.

Ж) Подведение итогов занятия – 5 мин.

8. 
   учебная комната,
   
9. 
   палата.
   

10. 
    тематические больные,
    
11. 
    стетоскоп,
    
12. 
    УИРС,
    
13. 
    список вопросов для проверки исходных знаний,
    
14. 
    список тестовых вопросов, ситуационных задач,
    
15. 
    лейкограммы и иммунограммы,
    
16. 
    компьютер (и/или проектор),
    
17. 
    таблицы,
    
18. 
    схемы,
    
19. 
    тематические слайды из лекционного материала.
    

Из них семинары 48, лекции 4, самостоятельная работа 92 часов.

20. 
    тестовый контроль;
    
21. 
    решение тематической задачи;
    
22. 
    зачет.