«Молекулярные аспекты создания лекарственных препаратов»
(кафедра фармакологии)
Основные направления компьютерного поиска новых лекарственных соединений: QSAR, молекулярное моделирование, виртуальный скрининг, направленное конструирование.
Фрагментно-структурные подходы в 2D-QSAR. Языки описания структуры химических соединений для компьютерного прогноза биологической активности. Топологические подходы в 2D-QSAR. Топологические индексы.
Метод Хэнча. Виды липофильных, стерических и электронных параметров. Методы QSAR, основанные на использовании физико-химических параметров.
Аппарат молекулярного моделирования. Основные принципы молекулярной механики и квантовой химии.
3D-QSAR. Метод сходства к эталону. Метод сравнительного анализа молекулярных полей (CoMFA).
Компьютерный отбор биомишеней. Моделирование белков и рецепторов: метод выравнивания аминокислотных последовательностей, моделирование по аналогии. Компьютерное 3D-моделирование лигандов. Поиск центров связывания лиганда с биомишенью. Молекулярный докинг, его разновидности.
Основные методы виртуального скрининга и компьютерного конструирования лекарственных соединений. Правило Липински. Отбор по фармакокинетическим показателям и показателям токсичности (ADMET).
Методы компьютерного поиска новых структур потенциальных биологически активных веществ («lead-generation»). Методы оптимизации структуры в рядах биологически активных соединений («lead-optimization».
Комбинаторные методы в виртуальном скрининге и компьютерном конструировании лекарственных соединений. Фрагментно-ориентированные подходы к компьютерному конструировании лекарственных соединений.
3D-молекулярный дизайн новых лекарственных соединений: основные подходы, общая схема, уровни детализации взаимодействия лигандов с биомишенями.
Информационная технология прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм»: теоретические основы, язык QL, методы и стратегии прогноза. Примеры использования ИТ «Микрокосм».
Доказательная медицина, основные принципы. Типы проводимых исследований. Общие требования к качеству проведения исследований.
Доклинический этап исследований в свете представлений доказательной медицины. Стандарт GLP. Биоэтические нормы исследований.
Иерархия методов экспериментального скрининга фармакологически активных веществ. Использование физических и химических показателей веществ в скрининге. Биохимические и биофизические методы скрининга.
Экспериментальный скрининг на клеточных моделях (на примере противоопухолевой активности). Методы скрининга на изолированных органах (на примере сердечно-сосудистой активности). Скрининг на целых животных.
Основные методические подходы к поиску биологически активных веществ, влияющих на рецепторы.
Методология изучения рецепторной активности веществ на культурах клеток, изолированных мембран и очищенных рецепторных макромолекулах.
Методология изучения рецепторной активности веществ в условиях целостного организма (in vivo).
Реологические свойства крови и их значение в клинической практике. Вязкость крови. Факторы влияющие на вязкость крови. Вискозиметрия и микрореологические исследования. Современные методы анализа клеток системы крови.
Роль система гемостаза для реологических свойств крови. Функция тромбоцитов в различных гемодинамических условиях. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.
Методы изучения новых соединений и известных препаратов, влияющих на тромбоцитарно-сосудистое звено гомеостаза. Агрегация тромбоцитов. Методы изучения. Получение богатой и бедной тромбоцитами плазмы. Индукторы агрегации. Показатели агрегации: угол агрегации, максимальная амплитуда, процент ингибирования агрегации тромбоцитов, ЭК50. Простациклин-генерирующая активность сосудистой стенки. Методика изучения. Внутрисосудистая агрегация тромбоцитов. Моделирование на животных.
Методы изучения новых соединений и известных препаратов, влияющих на коагуляционное звено гомеостаза. Метод тромбоэластографии. Принцип метода. Метод определения фибринолитической активности плазмина, плазминогена, проактиваторов, антиплазмина.
Основные этапы доклинических исследований антигипертензивных средств: скрининг, изучение механизма действия препаратов. Оценки гипотензивной активности препаратов: АД, ЧСС, ЭКГ, ED20, ED50, LD50, ТИ (терапевтический индекс).
Методы изучения гипотензивной активности препаратов в норме и антигипертензивной активности на экспериментальных моделях гипертензий. Основные модели гипертоний: экспериментально-наследственная гипертония, почечная модель гипертонии, дока-солевая гипертензия, нейрогенная гипертония.
Методологические подходы к созданию новых кардиотонических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения кардиотонических средств. Скрининг (первичный отбор) и первичная оценка возможных механизмов действия.
Методологические подходы к созданию новых кардиотонических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения кардиотонических средств. Изучение влияния потенциальных препаратов на сократительную активность миокарда и параметры гемодинамики. Модели острой и хронической сердечной недостаточности.
Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Первичный отбор препаратов с антиаритмической активностью и первичная оценка возможных механизмов действия. Экспериментальные модели нарушений ритма.
Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Изучение характера и спектра действия отобранных соединений. Предсердные и желудочковые нарушения ритма. Аритмии, вызванные ишемией миокарда.
Методологические подходы к созданию новых антиаритмических средств. Принципиальная схема поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. Изучение молекулярных механизмов действия. Электрофизиологические исследования.
Методы регистрации и изучения различных свободных радикалов и продуктов перекисного окисления биологических субстратов.
Методы поиска и изучения молекулярных механизмов действия новых антиоксидантных веществ.
Методы поиска и изучения механизмов действия новых веществ с противогипоксической и противоишемической активностью.
Методы экспериментального сахарного диабета. Методы оценки гипогликемической и антидиабетической активности потенциальных лекарственных веществ.
Методы воспроизведения преддиабета. (повышенной толерантности к нагрузке глюкозой). Методы изучения активности потенциальных лекарственных веществ.
Новые направления создания антидиабетических средств (влияние на синтез инкретиновой регуляции апоптоза).
Метод изучения и регистрации жаропонижающей активности лекарственных препаратов, применяемых в качестве пирогенов. Понятие «гипертермическая реакция», «антипиретический эффект». Химические вещества, применяемые в эксперименте в качестве флогогенных агентов.
Методы изучения регенерирующей активности препаратов. Бактериальный контроль гнойно-инфицированных ран. Планиметрия раны в процессе лечения.
Охрана интеллектуальной собственности в сфере обращения лекарственных средств. Условия патентоспособности изобретения. Особенности патентования и сроки действия патента.
Биоэтические нормы работы с животными в фармакологических и токсикологических исследованиях. Условия содержания, вид животных, пол, возраст, правила отбора для экспериментов, методы эвтаназии.
Исследование безопасности лекарственных средств на доклиническом этапе. Цель и задачи исследований. Понятия «общетоксическое действие», «специфическая токсичность».
Основные этапы изучения общетоксических свойств новых лекарственных средств. Цель исследований, задачи исследований, правила работы с животными.
Понятие «острая токсичность». Цель исследований, методы исследований, вид животных. Определение уровней токсичности.
Терапевтический индекс (ТИ). Методы расчета, значимость ТИ для проведения токсикологических исследований. Возможности экстраполяции уровней ТИ на клинические исследования.
Хроническая токсичность. Цель исследований. Определение длительность эксперимента. Виды животных. Путь введения лекарственных средств, выбор испытуемых доз лекарственных средств.
Методы (их перечень) диагностики, используемые в хронических токсикологических экспериментах. Интегративные методы тестирования. Функциональные методы тестирования.
Основные этапы изучения специфической токсичности лекарственных средств. Цель и задачи исследований. Правила работы с животными.
Репродуктивная токсичность. Этапы исследований. Цель исследований. Способы введения лекарственных средств. Режим дозирования лекарственных средств.
Трансплацентарная токсичность. Этапы исследований. Цель и задачи исследований. Правила работы с животными. Правила эвтаназии животных.
Изучение повреждающего действия лекарственных средств на генеративную функцию. Цель исследований. Этапы исследований. Особенности работы с животными.
Исследование аллергизирующих свойств лекарственных средств. Цель исследований. Методы исследований. Вид животных.
Иммунотоксичность. Цель исследований. Вид животных. Основные методы тестирования иммунотоксичности.
Канцерогенез. Цель исследований. Принципы отбора лекарственных средств для исследований. Экспериментальные животные, исследуемые дозы, пути и длительность введения лекарственных средств.
Мутагенные свойства. Цель исследований. Основные методы тестирования. Вид животных. Особенности работы с животными.
Клинические исследования лекарственных средств. Принципы проведения клинических исследований: цель и задачи, брошюра исследователя, протокол исследования, выбор испытуемых, контроль, конечные точки и параметры воздействия, слепой метод исследования, рандомизация, модель клинических исследований, отчетные документы.
Контрольно-разрешительная система на проведение клинических исследований в России. Фазы клинических исследований новых лекарственных средств: задачи.
Этические аспекты клинических исследований лекарственных средств: нормативные документы, этический комитет, принципы этической оценки клинических исследований, добровольное информированное согласие, этические аспекты в педиатрии.
