Клинико нейроиммунные нарушения, их патогенетическая роль и значение для диагностики и лечения эпилепсии, осложненной энцефалопатией 14. 00. 13 нервные болезни

КЛИНИКО – НЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ, ИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» Росздрава

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ

Громов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Жулев Николай Михайлович

доктор медицинских наук Литвиненко Игорь Вячеславович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт - Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава

Защита состоится « » __________ 2009 года в ____ часов на заседании

Диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215. 002. 04

при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (194044, Санкт–

Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

Автореферат разослан «____»___________________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, Шамрей

профессор Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабельным заболеванием, которое отмечается у 1–1,3 % популяции (Lehovsky M., 1979; Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О.А., 1987; Бибилейшвили Ш.Н., 1975; Болдырев А.И., 1987; Hallstrom T., 1972; Hauser W.A., 1993 и др). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70–80 % больных (Hauser W., 1997; Карлов В.А., 2000; 2008; Зенков Л.Р., 2001; Panayiotopoulos C.P., 2005; Громов С.А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности, количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20–25 %. Процент инвалидизации больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,2 до 5,8 % (Громов С.А., 2004) до 20 % (Искандер М.Б., 1993; Гузева В.И., Шарф М.Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А.Ю, 2006; Громов С.А., 1997 - 2008; Михайлов В.А., 2008).

Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.

Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А.И., 1984). МРТ головного мозга in - vivo позволяет выявить у 80 % - 94,3 % различные структурные изменения (Ананьева Н.И., 1994; Холин А.В., 2000; Panayiotopoulos C.P., 2005; Михайлов В.А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга, клинически очерченные варианты энцефалопатии (Coc Ch. J., 1989; Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Миридонов В.Т., 1997; Зенков Р.Л., 2002). О.Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.

Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А.П., 1972; Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костерина Л.Д., 1991; Гузева В.И., Чухловин А.А., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю.А. 1982-1990; Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Cтоляров И.Д., 1990; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000; Колмакова Т.С., 2002; Сепиашвили Р.И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привелигированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.

Изучить патогенетическую роль клинико-нейроиммунных нарушений при эпилепсии c оценкой роли иммунных механизмов полиморфизме клинических проявлений заболевания, отягощенного энцефалопатией, и разработать новые патогенетически обоснованные подходы и показания к лечению фармакорезистентных форм эпилепсии и иммунопатологических синдромов, встречающихся при эпилепсии и органических заболеваниях головного мозга с использованием иммунокорригирующих препаратов.

Задачи исследования.

1. 
   Изучить особенности клинических синдромов у больных эпилепсией с органическими изменениями головного мозга с учетом выявленных в процессе исследования нейроиммунных нарушений.
   
2. 
   Исследовать клинико-параклиническими методами (нейрорадиологическими, МРТ, ЭЭГ, ТКДГ) нейровизуализационные характеристики больных эпилепсией.
   
3. 
   Изучить структурно-морфологические и нейрофизиологические церебральные изменения в выделенных подгруппах больных эпилепсией с различными вариантами течения заболевания.
   
4. 
   Исследовать нейроиммунный статус больных эпилепсией с помощью одномоментно определяемых иммунологических параметров, характеризующих различные звенья системы иммунитета, выявить особенности нейроантигенного «пейзажа» у исследуемых групп больных, роль аутонейросенсибилизации в нарушении нейроиммунного взаимодействия.
   
5. 
   Изучить особенности выявленных нейроиммунных нарушений у больных эпилепсией и у пациентов контрольных групп с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.
   
6. 
   Оценить патогенетическое значение нейроиммунного дисбаланса в процессе эпилептизации головного мозга.
   
7. 
   Изучить клинические иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией и энцефалопатией.
   
8. 
   Разработать методы лечения и иммунокоррекции клинико-иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией и энцефалопатией с оценкой их эффективности и уточнить роль иммуномодуляторов в преодолении терапевтической резистентности.
   

Новым является изучение роли иммунной дисфункции в качестве трактовки одного из возможных механизмов эпилептогенеза. Впервые проведена комплексная сравнительная оценка клинико-нейроиммунного статуса больных эпилепсией и пациентов с резидуально-органическими заболеваниями головного мозга, имеющих коморбидные эпилепсии пароксизмальные расстройства, изучена структура взаимосвязей между иммунологическими и клиническими показателями у этих больных.

Получены новые данные об общих закономерностях функционирования иммунной системы при эпилепсии, отягощенной энцефалопатией, которые позволили охарактеризовать состояние иммунитета при данной патологии как иммунологический дисбаланс дизрегуляторного генеза, представленный синдромом аутосенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, являющегося отражением деструктивного процесса головного мозга, и синдромом вторичной иммунологической недостаточности (ВИН).

Изучена роль демиелинизирующего процесса в эпилептизации головного мозга, получены данные о преимущественном поражении нейроглиального звена у больных эпилепсией.

Определено значение иммунологической недостаточности в биологической сущности клинического полиморфизма эпилепсии, отягощенной энцефалопатией. Показано нарастание взаимообусловленных клинико-нейрофизиологических и церебральных структурно- морфологических расстройств в континууме преморбид (резидуально-органическое заболевание головного мозга) – болезнь (эпилепсия).

Установлено, что нейроиммунные расстройства являются не только важным звеном патогенеза, но и одной из причин хронизации процесса, его прогредиентности и терапевтической резистентности.

Сформулированная концепция о патогенетической роли нейроиммунных нарушений явилась основой для разработки иммуноориентированной терапии у больных с эпилепсией с клиническими иммунопатологическими синдромами (ИПС). Разработаны схемы индивидуальной иммуномодулирующей терапии ИПС, доказана ее эффективность в лечении и профилактике ИПС у больных исследуемых групп.

Получено два патента на изобретение: 1. «Способ диагностики иммунодефицитного состояния у больных с органическими заболеваниями головного мозга с судорожным синдромом» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006115707 от 06.05.2006.; 2. «Способ диагностики нейроиммунных нарушений» (соавторы - С.А. Громов, О.А. Васильева, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев) – решение о выдаче патента РФ на изобретение № от 2006116425 от 12.05.2006.

Теоретическое значение имеет разработка проблемных аспектов патогенеза эпилепсии. С помощью комплекса современных нейроимиджевых инструментальных и иммунологических исследований удалось получить новые данные, обосновывающие специфику изменения клинико-нейроиммунного статуса у больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией. Установлено, что значимую роль в формировании и прогрессировании патологического процесса у больных эпилепсией играют иммунопатологические синдромы дизрегуляторного генеза.

Изучены клинические, морфологические нейрофизиологические и иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией, позволяющие уточнить спектр системных нарушений и их роль в прогнозировании заболевания.

Выявлена одна из причин резистентности больных эпилепсией к проводимой терапии - наличие клинически значимых иммунопатологических синдромов. Аргументирована необходимость применения иммунокоррек-торов при эпилепсии с иммунопатологическими синдромами с целью восстановления нарушенных нейроиммунных взаимоотношений, что позволяет улучшить контроль припадков, особенно при фармако-резистентных формах.

Разработаны и апробирована доступные практическому здравоохранению схемы иммунокорригирующей терапии, позволяющие значительно повысить эффективность лечения клинико- иммунопатологических синдромов у больных эпилепсией.

Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических основ развития заболевания нервной системы вследствие иммунологических нарушений.

1. 
   Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ комплекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.
   
2. 
   Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S–100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам–С-I), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В–лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).
   
3. 
   Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико–нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.
   
4. 
   Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС, причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов–С-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии - ОБМ и белка S–100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т. е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.
   
5. 
   Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно–морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго- и полиантигенной сенсибилизации к нейроантигенам, большей выраженности лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.
   
6. 
   Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуномодулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.
   

По теме диссертации опубликована 101 работа, в том числе 2 монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) - совместно с С.А. Громовым, монография «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) - совместно с С.А. Громовым, Н.Г. Незнановым; 4 методических пособия; получено два патента на изобретение.

Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева, Института мозга человека РАН, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.

Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, О.А. Васильева, С.К. Хоршев) – СПб, 2004 г.; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев и др.) - СПб, 2007.