Инновационная разработка комбинированных глазных капель на базе информационных технологий 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный университет Федерального агентства по образованию»

доктор фармацевтических наук, с.н.с.,

Защита состоится «____» ___________ 2009 г. в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.19 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8, корп.1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов Федерального агентства по образованию» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «__________» ______________________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор фармацевтических наук,

доцент В.В.Дорофеева

Рост количества глазных заболеваний определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенными воздействиями, нагрузкой на орган зрения, которая возрастает по мере развития цивилизации. Наибольшее число встречающихся офтальмологических заболеваний – конъюнктивиты, катаракта, глаукома. Катаракта является одной из основных причин слепоты в мире. Число подобных патологий составляет около 17 млн человек. Основным методом восстановления зрения при катарактах является микрохирургия глаза, в которой достигнуты большие успехи. Однако, несмотря на определенные преимущества этого метода, он остается небезопасным, так как, его применение способно увеличивать число послеоперационных осложнений. Кроме того, высокая стоимость операции и возможные ее ограничения обосновывают и стимулируют развитие терапевтических методов лечения катаракт.

Все лекарственные препараты для глазной практики представляют собой особую группу лекарственных средств. Это определяется рядом причин социального, медицинского и фармацевтического характера: исключительной ролью органа зрения в обеспечении уровня и качества жизни человека; особой сложностью и специфичностью анатомических, биофизических и физико-оптических механизмов зрения; возможностью и необходимостью лекарственного воздействия на передний отдел глаза; строгими требованиями к качеству и безопасности офтальмологических лекарственных форм; существенными технологическими трудностями при разработке составов и технологий и их внедрении в производство, связанными с достаточно узкой номенклатурой активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ, разрешенных для введения в глаз; высокими требованиями к показателям рН и изотоничности. В наибольшей степени этим требованиям отвечают глазные капли (ГК). Максимальный терапевтический эффект проявляют комбинированные ГК, однако, мировой рынок этих лекарственных форм составляет всего около 30% от общего числа ГК, а на Российском рынке преимущественно присутствуют «дженерические» ГК.

Учитывая вышесказанное, проблема разработки составов, технологий оригинальных комбинированных ГК и внедрение их в производство, представляется актуальной.

В то же время, сложность и длительность реализации этапа разработки составов ГК обусловлена тем, что проблема их создания является многокритериальной и предполагает применение таких процедур отбора обоснованных составов, которые позволяют согласовать и сочетать различные требования к ним. Проблема существенно осложняется вариабельностью возможных сочетаний в лекарственной форме действующих и вспомогательных веществ и необходимостью исследований большого количества модельных смесей.

В настоящее время вопросы прогнозирования в научных технологических и экономических исследованиях достаточно многоплановы и объемны. Для фармацевтической технологии наибольший интерес представляют методологические схемы и блоки предопределяющего характера, разработанные в Пятигорской фармацевтической академии (Кузнецовым А.В.), Екатеринбургской медицинской академии (Гавриловым А.С.), Волгоградском медицинском университете (Ганичевой Л.М.), выполненные с использованием значительного числа экспериментальных данных. Методологические схемы разработки составов и технологий, предложенные в этих работах рассматривают определенный класс лекарственных форм. При этом методологические подходы к исследованию и производству глазных лекарственных форм вообще не изучались. Поэтому конструирование системы прогнозирования составов глазных капель с целью оптимизации производства этой группы лекарственных форм – вполне актуально. Тем более, что современная наука позволяет использовать в данном исследовании компьютерные технологии.

Настоящая цель детализирована с помощью следующих задач.

• 
  Разработать методологию формирования составов ГК с использованием метода анализа иерархий в форме Саати.
  
• 
  Создать компьютерную базу данных, активных фармакологических субстанций, применяемых для лечения глаукомы и катаракты, и вспомогательных веществ, применяемых при создании ГК.
  
• 
  Разработать процедуру выбора состава модельных растворов ГК с примененим метода парных сравнений.
  
• 
  Использовать метод анализа иерархий при разработке составов ГК на основе таурина, цианокобаламина и карнозина для лечения и профилактики катаракты.
  
• 
  Разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм.
  
• 
  Провести комплекс фармакологических исследований – изучение специфической активности и токсичности, на примере одного из разработанных составов с целью подтверждения его рациональности.
  
• 
  Разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства ГК с таурином, цианокобаламином и карнозином и дать необходимые производственные рекомендации.
  
• 
  Разработать проект необходимой нормативной документации предложенных ГК.
  
• 
  Провести исследования, подтверждающие возможность применения метода анализа иерархий для корректировки традиционных составов ГК.
  

С использованием прогнозирующего метода анализа иерархий разработаны комбинированные ГК с таурином и цианокобаламином, с таурином и карнозином антикатарактального действия.

Прогнозирование целесообразности выбора составов ГК с акцентом на доминирующие вспомогательные компоненты выполнено с применением метода парных сравнений в форме Саати, впервые использованного в фармацевтической технологии.

Сконструирована оригинальная компьютерная база данных, включающая ассортимент лекарственных и вспомогательных компонентов для глазных капель и их физико-химические свойства, позволяющая автоматизировать поиск необходимой информации по заданным характеристикам.

Впервые на основе проведенного прогнозирования с применением метода парных сравнений в форме Саати разработана технология комбинированных ГК двух составов.

Предложен новый эффективный вспомогательный компонент для глазных капель – пролонгатор – декстран низкомолекулярный, установлены его оптимальные технологические характеристики.

На основании результатов проведенных экспериментально- теоретических исследований впервые сконструирована методологическая блок-схема создания и производства, комплексных ГК для лечения и профилактики катаракты.

Разработанные нормы качества на состав ГК таурина с цианокобаламином, вошли в проект ФСП на препарат.

Оригинальность и новизна одного из разработанных составов ГК подтверждена патентом РФ № 2295331 от 20.03.2007 года.

Разработанная в результате исследований база данных зарегистрирована в ОФАП: свидетельство № 9683 от 22 декабря 2007года

Создана «Программная система поддержки принятия решений при разработке лекарственных средств», патент РФ №2008614212 от 3.09.08 года.

Практическая значимость работы.

Результаты, полученные в ходе экспериментально-теоретических исследований свидетельствуют о возможностях и перспективности использования метода анализа иерархий в создании ГК различного фармакологического действия. Разработанные глазные капли эффективны в эксперименте при лечении катаракты.

Разработан проект ФСП на антикатарактальные комбинированные ГК для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск), который принят к рассмотрению и включен в план перспективного внедрения.

Разработан проект опытно-промышленного регламента для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск) на глазные капли таурина с цианокобаламином (протокол рассмотрения № 3/3480 от 18.09.08).

Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
(г. Курск) (акт технологической апробации от 14.09.08).

Полученные данные по гармонизации требований к глазным каплям в соответствии с Европейской фармакопеей учтены при составлении общей фармакопейной статьи на глазные капли Фармакопеи Х11 выпуска (акт внедрения №. 04.09.2008).

Фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармации Белгородского государственного университета (акт внедрения № 1.09.2007) и приняты для повседневной работы лабораторией технологии лекарственных средств НИИ фармации ММА им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 01.09.2008). Методика анализа глазных капель Цитарин апробирована в лаборатории фармацевтической химии НИИ фармации ММА
им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 04.09.08.).

На защиту выносятся:

• 
  Результаты разработки методологических подходов моделирования составов ГК при помощи метода анализа иерархий.
  
• 
  Результаты разработки электронной базы данных лекарственных и вспомогательных веществ для информационного обеспечения процесса создания ГК.
  
• 
  Результаты исследований по изучению декстрана низкомолекулярного в качестве вспомогательного вещества в составах ГК – пролонгатора и загустителя.
  
• 
  Результаты разработки технологии получения комбинированных ГК с таурином и витамином В₁₂ , таурином с карнозином.
  
• 
  Результаты фармакологической оценки комбинированных ГК с таурином и витамином В₁₂.
  
• 
  Результаты конструирования методологической схемы производства ГК разработанных составов.
  
• 
  Результаты обоснования и разработки технологической схемы производства ГК, предложенного состава.
  
• 
  Результаты разработки норм качества для предложенного состава ГК таурина с цианокобаламином.
  
• 
  Результаты исследований применения метода анализа иерархий для модификации традиционных составов ГК.
  

Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Разработка состава ГК, с таурином и цианокобаламином, его опытно-промышленная наработка на фармацевтическом предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства» проводилась совместно с ассистентом кафедры фармации Новиковой М.Ю. под непосредственным руководством автора данной диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены в лаборатории доклиничеких испытаний НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета под руководством д.м.н, профессора М.В. Покровского. Электронные микрофотографии частиц таурина, карнозина и декстрана сделаны в Центре коллективного пользования БелГУ.

Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международном научно-практическом семинаре «Оптимизация создания лекарственных препаратов» (Белгород, 1999), Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), ХХ Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (Ростов-на-Дону, 2007), Разработка, исследование и маркетинг новой продукции (Пятигорск, 2008), Международный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2008), российско-немецком научном семинаре «Перспективы и риски использования наноматериалов в природных и технических системах» (г. Белгород, 2008).

Основное содержание диссертации представлено в 36 опубликованных работах. Диссертация состоит из введения, 8 глав и заключения, изложена на 300 страницах машинописного текста компьютерного набора, содержит 75 таблиц и 38 рисунков. В список литературы включено 300 библиографических источников, из которых 118 – зарубежных авторов.

Обоснованием целесообразности использования предлагаемого подхода служит необходимость сокращения процессов создания лекарственных средств и повышения их эффективности за счёт применения современных информационных технологий поддержки принятия решений на основе отбора и обработки знаний. Разработанная методология служит инструментом прогнозирования и обоснования составов ГК.

При обосновании выбора состава с использованием метода анализа иерархий важной процедурой является разработка критериев отбора вспомогательных веществ. Формирование указанных критериев не является формальной процедурой, так как приходится учитывать различные требования, предъявляемые к ГК. Возникает необходимость в определении интегральной оценки предпочтительности того или иного варианта, то есть комплексировании сравнений по различным критериям. Поэтому одним из центральных вопросов является разработка собственно процедуры такого комплексирования, начиная с обоснования метода проведения сравнений альтернатив и завершая оцениванием относительных важностей самих выбранных критериев. При этом процедура парных сравнений производится на основе физико-химических характеристик сравниваемых компонентов. При выборе состава ГК использовалась иерархическая процедура поддержки принятия решений, что важно для последовательности этого выбора. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив изображено на рисунке 1.



Рис.1. Иерархическое представление процедуры выбора альтернатив

Необходимые расчеты всех характеристик были проведены с учетом доминанты вычисления – создания глазных капель антикатарального действия. По результатам экспертных оценок заполнялась матрица парных сравнений, представленная в таблице 1.

	=1
		1
			1
				1

При парных сравнениях в соответствующие клетки помещаются числа из последнего столбца таблицы 2 согласно следующей схеме.

В случае если альтернатива А₁ превосходит альтернативу А₂ и степень превосходства выражается суждением с номером (левый столбец табл. 2), в соответствующую клетку матрицы парных сравнений помещается число

с_12=К,

и наоборот осуществляется присвоение

с₂₁₌1/_К,

когда признано, что альтернатива А₂ в той же степени превосходит альтернативу А₁.

Интегральная оценка весомостей альтернатив на основе парных сравнений произведена по формуле:

Для информационного обеспечения процессов разработки ГК составлена соответствующая база данных. Схема представлена на рис. 2

• 
  Области применения;
  
• 
  Способы действия;
  
• 
  Действующие вещества.
  
• 
  Вспомогательные вещества: консерванты; стабилизаторы; растворители.
  

Решение этих вопросов возможно с использованием сочетания таурина с цианокобаламином (витамином В₁₂). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инстилляции можно достигнуть путем добавления в лекарственную форму загустителей. Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось.

Для проведения исследований по созданию комбинированных ГК для профилактики и лечения катаракты были применены компьютерные технологии для отбора состава ГК с применением метода анализа иерархий. При разработке составов ГК при помощи этого метода, необходимо было определить критерии готовой лекарственной формы. В общей фармакопейной статье (ГФХ1 издания) на ГК, указаны свойства этой лекарственной формы. Гармонизированные требования к ГК в соответствии с Европейской, Британской и Американской фармакопеями позволили конкретизировать свойства ГК и выделить следующие критерии:

Критерий 1. «Пролонгирующий эффект». Длительность лечения таких заболеваний как глаукома и катаракта вызывает необходимость в частых инстилляциях ГК 6-8 раз в сутки. Поэтому вопрос пролонгирования ГК – первостепенный в их технологии, а пролонгирующий эффект может быть использован как критерий 1.

Критерий 2. «Изогидричность (pH)» Это фармакопейный показатель, определяющий во многом комфортность лечения, значение рН ГК должно быть постоянным в допустимых пределах, что свидетельствует о стабильности раствора. Наиболее предпочтительная область значения рН 5,5-9,0.

Критерий 3. «Растворимость» Важнейший критерий, также характеризующий многие технологические свойства ГК.

Критерий 4. «Стоимость» Показатель, характеризующий качество жизни больного.

Сравнение критериев и интегральные весомости представлены в табл. 3.

Из таблицы 3 следует, что интегральная весомость критерия 1 превосходит весомости остальных критериев, что подчеркивает его значимость и для выбора состава и для создания технологической схемы.

В таблице 4 представлены данные по выбору пролонгатора-загустителя, полученные при сравнении растворов конкретных вспомогательных веществ: декстрана, натрия карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), глицирама, поливилпирролидона (ПВП).

Таблица 4

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Пролонгирующий эффект»

Загустители	Декстран 5%	NaКМЦ 1%	Глицирам 0,1%	ПВП 15%	Весомости
Декстран 5%	1	3	1	3	0,589
NaКМЦ 1%	0,33	1	0,33	1	0,007
Глицирам 0,1%	1	3	1	2	0,393
ПВП 15%	0,33	1	0,5	1	0,011

Из таблицы 4 следует, что предпочтение нужно отдать раствору декстрана 5% (интегральная весомость 0,589).

В таблице 5 содержатся сравнительные данные по выбору пролонгатора-загустителя с точки зрения критерия 2.

Данные таблицы 5 показывают, что с точки зрения критерия «Изогидричность» наиболее предпочтительным является раствор прологатора-загустителя декстрана (интегральная весомость 0,852).

В таблице 6 представлены результаты сравнения пролонгаторов- загустителей с позиций критерия 3. Из данных таблицы 6 видно, что с точки зрения критерия «Растворимость» наибольшее предпочтение имеет раствор пролонгатора – загустителя декстрана.

Таблица 5

Сравнения пролонгаторов-загустителей
с точки зрения критерия «Изогидричность»

Далее вычисляли интегральные весомости с учетом всех используемых критериев сравниваемых пролонгаторов-загустителей для лекарственной формы на основе действующих веществ «таурин+ витамин В₁₂»: их значения приведены в таблице 8. Наибольшее значение имеет весомость пролонгатора-загустителя декстран, которому и следует отдать предпочтение с учетом всех критериев лекарственной формы.

Далее проводили выбор консерванта для глазных капель таурина с цианокобаламином. В качестве ведущих критериев установлены: сила действия консерванта, его рН, раствормость в воде, стоимость.

В таблицах 9 и 10 приводятся результаты вычислений на основе парных экспертных оценок с использованием метода анализа иерархий весомостей критериев и интегральных весомостей по всем критериям сравниваемых консервантов.

Данные таблицы 9 показывают, что наибольшей весомостью обладает критерий «Сила действия» – значение 0,471403.

Как видно из таблицы 10, наибольшим интегральным значением с точки зрения всех критериев обладает бензалкония хлорид.

Прогнозирующие исследования позволили сформировать качественный состав рассматриваемой композиции: таурин, цианокобаламин, декстран низкомолекулярный, бензалкония хлорид.

Таурин — 2-аминоэтансульфоновая кислота (Н₂N—CH₂—CH₂—SO₃H, ) — природное соединение, которое ошибочно относят к аминокислотам.На рисунке 3 представлена электронная микрофотография таурина.


Рис. 3. Электронная микрофотография частиц таурина
Цианокобаламин трудно растворим в воде, растворы устойчивы при рН 4,0-6,0. При наработке препаратов, содержащих цианокобаламин, следует соблюдать асептические условия, так как микрофлора инактивирует витамин.

Д
екстран низкомолекулярный медленно растворяется, поэтому для снижения затрат времени на изготовление капель предлагается его измельчать. Декстран, в основном имеет овальную форму частиц, и процесс растворения происходит достаточно долго, в течение 1-го часа. Чтобы увеличить растворимость декстрана и сократить время его растворения проводили измельчение его на шаровой вибрационной мельнице.

Рис. 4. Электронная микрофотография частиц декстрана,
измельченного в течение 5 минут
Измельченный в течение 5 минут декстран представлен на рисунке 4. Широкий разброс размеров частиц декстрана сказывается на его растворении. Растворение декстрана, измельченного в течение 5 минут при помощи магнитной мешалки занимает 50-60 минут. Распределение размеров частиц декстрана, измельчаемого в течение 5-ти минут представлено на рисунке 6.

Из рисунка 6 видно, что 52,7% составляет фракция до 10 мкм, 25,5% - фракция с размером частиц от 10,1 мкм до 20,1 мкм; 14,5% -фракция от 20,1 до 30 мкм и от 1 до 4,5% фракция крупных частиц от 40 до 60 мкм. Однако, в результате измельчения форма частиц в основном не изменялась.

При этом время растворения измельченного декстрана увеличилось до 50 минут. Это можно объяснить тем, что мелкие частицы агломерировались в крупные образования, что видно на рисунке 10.

На рисунке 11 показано влияние процесса измельчения на размер частиц декстрана во времени. Увеличение срока измельчения до 30 минут удлиняет временя растворения декстрана до 50 минут за счет образования агломератов, сформировавшихся из наиболее мелких фракций.

На основании проведенных исследований для получения комбинированных ГК на основе таурина и витамина В₁₂ предлагается использовать загуститель декстран низкомолекулярный, который для уменьшения времени растворения до 10 минут необходимо измельчать в течение 15 минут.

Окончательный состав разрабатываемого препарата следующий.
Таурин 40,0 г

(ФС 42-12107-02)

Цианокобаламина 0,25 г

(ФС 42-3604-98)

Бензалкония хлорид 0,10 г

в пересчете на безводный

(ВФС 42-3156-98)

Декстан 40000 50,0 г

(ФС 42-2023-99)

Воды для инъекций до 1000 мл

(ФС 42-2619-97)
При этом общая рассчитанная осмолярность раствора равна 298,9 мОсм. Как видно, осмотическое давление ингредиентов, входящих в состав глазных капель таурина с витамином В₁₂ вполне соответствует физиологическому, поэтому, этот состав не нуждается в дополнительном изотонировании. Теоретические расчеты подтверждены инструментальным определением этого показателя.

Разработка показателей качества глазных капель с турина и цианокобаламином

Основными действующими компонентами препарата является таурин и цианокобаламин (витамин В₁₂). В соответствии с требованиями ГФ XI издания к глазным лекарственным препаратам в разработанную ФСП включены стандартные показатели качества: описание, подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение, упаковка, маркировка. Мы проводили изучение этих показателей для разработанного состава ГК.