Эффективность лечения туберкулеза легких у подростков при различных режимах химиотерапии

Российской Федерации

Халун-Качар Юсуповна

14. 00. 26 – фтизиатрия

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гусейнов Г. А.

Махачкала 2005

1. 
   Общие принципы химиотерапии туберкулеза легких. 10
   
2. 
   Особенности течения и комплексного лечения туберкулеза легких у подростков. 17
   
3. 
   Новые концепции, направленные на повышение эффективности лечения туберкулеза легких у подростков. 21
   

2.1 Материалы исследования. 29

2.2. Методы исследования. 41

ГЛАВА III. КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ ПОДРОСТКОВ В

СООТВЕТСТВИИ С ПРИНЦИПАМИ DOTS. 47

3.1. Антибактериальное лечение туберкулеза легких. 48

3.1.1. Некоторые теоретические предпосылки повышения эффективности лечения туберкулеза. 49

3.1.2. Базовая химиотерапия туберкулеза легких у подростков. 51

3.1.3. Местное введение антибактериальных препаратов. 61

3.2. Патогенетическая терапия в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков. 64

3.3. Коллапсотерапия деструктивного туберкулеза легких. 67

ГЛАВА IY. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ

ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У ПОДРОСТКОВ. 79

1. 
   Ликвидация симптомов туберкулезной интоксикации и
   

2. 
   Нормализация гематологических показателей у больных групп
   

4.3. Прекращение бактериовыделения. 83

4.4. Положительная рентгенологическая динамика – рассасывание, уплотнение инфильтрата, очагов и других изменений. 84

4.5. Закрытие полостей распада и каверн. 86

АБП – антибактериальные препараты

БК – бациллы Коха

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

DOTS – Directly observed treatment short (лечение под прямым наблюдением коротким курсом)

ИП – искусственный пневмоторакс

ММА – Московская медицинская академия

МБТ – микобактерии туберкулеза

ПАСК – парааминосалициловая кислота

ПП – пневмоперитонеум

ППД-Л – purified-protein-derivative (очищенный белковый дериват) Линниковой

ПТП – противотуберкулезные препараты

ПЦР – полимеразно- цепная реакция

РНК – рибонуклеиновая кислота

РПТД – Республиканский противотуберкулезный диспансер

СВ – серебряная вода

ТЕ – туберкулиновые единицы

ЦНИИТ – Центральный Научно-исследовательский институт туберкулеза

ЭВМ – электронно-вычислительная машина

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. Нарастающая напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу, как во всем мире, так в особенности в нашей стране, обусловлена, прежде всего, ростом инфицированности, ухудшением диагностики и снижением эффективности лечения туберкулеза у детей и подростков. За последнее десятилетие заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации возросла более 2,5 раз – с 34,4 до 90,4 (141, 167, 189, 212).

У подростков тенденция к распространению туберкулеза приближается к таковой у взрослых с неуклонным увеличением удельного веса вторичных форм; инфильтративный туберкулез легких у них доходит до 80% (1, 5, 9, 13, 59), фаза распада – 58% (81, 130, 133, 164, 176).

Республика Дагестан относится к одним из неблагополучных по туберкулезу регионов Российской Федерации, где заболеваемость туберкулезом в 1,5 – 2 раза превышает средние показатели по стране (103, 104). При углубленном изучении эпидемиологических показателей в возрастно-половом аспекте выяснилось, что наиболее уязвимым в этом плане контингентом являются дети, подростки и женщины (1, 60, 105). Заболеваемость туберкулезом детей в Дагестане в 2 – 3 раза превышает средний показатель по России, а подростки в республике примерно в 2 раза чаще болеют, чем дети (1). Наблюдается неуклонное утяжеление клинических форм туберкулеза, у подростков в 1999 году удельный вес вторичных форм составлял 73%. В последнее время чаще стал встречаться инфильтративный туберкулез с обширным поражением легких по типу лобитов, характеризующийся острым началом и быстрым развитием деструктивных изменений, причем распространенность деструктивных изменений в легких и частота бактериовыделения увеличиваются с возрастом (15, 16, 28, 30, 35, 43). 2/3 подростков с распространенным легочным туберкулезом выделяют микобактерии туберкулеза (МБТ), при этом отмечается рост лекарственно-устойчивых форм туберкулеза (22, 32).

В силу всех этих обстоятельств, проблема лечения туберкулеза у детей и подростков является актуальной и требует дальнейшего совершенствования. Вряд ли приходится сомневаться в том, что основа для резкого подъема заболеваемости туберкулезом у зрелых лиц и всего населения закладывается в детском и подростковом возрастах за счет несвоевременной диагностики, низкой эффективности профилактики и лечения этой патологии. Нет еще обобщения опыта (особенно в отечественной литературе), подкрепленного отдаленными результатами, эффективности краткосрочной химиотерапии по рекомендованной ВОЗ стратегии DOTS не только у детей и подростков, но пока еще и у взрослых (217, 222). Не секрет, что и до внедрения в нашу практику этих рекомендаций, длительность химиотерапии и комбинация антибактериальных препаратов (АБП) и патогенетического лечения колебались в широких пределах в силу разных причин – индивидуального подхода лечащего врача, обеспеченности противотуберкулезными препаратами, дисциплинированности больных и другими обстоятельствами.

Цель данного исследования: повышение эффективности лечения туберкулеза легких у подростков.

Для достижения этой цели мы поставили перед собой следующие задачи:

1. 
   Изучение режимов химиотерапии, применяемых у больных туберкулезом легких подростков в сравнительном аспекте;
   
2. 
   Выявление закономерностей зависимости эффективности лечения больных туберкулезом подростков от режимов химиотерапии, длительности и сочетания разных препаратов, способов введения их в организм больного, сопутствующей патогенетической терапии, коллапсотерапии и других видов лечения;
   
3. 
   Разработка оптимальных режимов комплексного лечения больных туберкулезом легких подростков в зависимости от клинических форм туберкулеза, сопутствующей патологии, наличия полостей распада и других конкретных условий;
   
4. 
   Разработка новых способов повышения эффективности лечения туберкулеза легких у подростков – лимфотропной терапии, аэрозолетерапии, микобактериостатических средств и т.д.
   
5. 
   Разработка алгоритма комплексного лечения туберкулеза легких у подростков.
   

1. 
   Впервые изучается эффективность рекомендованной ВОЗ краткосрочной химиотерапии у больных туберкулезом легких подростков;
   
2. 
   Впервые применяется в практике лечения подростков аэрозолетерапия с «серебряной водой», лимфотропная терапия и алгоритм лечения туберкулеза легких у подростков в современных условиях;
   
3. 
   Разработан алгоритм комплексного лечения туберкулеза легких у подростков.
   

1. 
   Разработаны оптимальные режимы химиотерапии различных форм туберкулеза легких у подростков в зависимости от конкретных условий;
   
2. 
   Разработан алгоритм лечебной тактики у подростков, больных туберкулезом легких;
   
3. 
   Повышена эффективность лечения туберкулеза легких у подростков путем комплексного применения различных способов общего и местного воздействия на патологический процесс;
   
4. 
   Изданы и внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Республики Дагестан и других регионов страны методические рекомендации: «Комплексное лечение туберкулеза легких у подростков».
   

1. 
   Краткосрочное лечение туберкулеза легких эффективно. Оно особенно рационально для подростков ввиду ответственности этого переходного возраста, особенностей психики, в частности недостаточной ответственности контингента в длительном дисциплинированном лечении.
   
2. 
   Эффективность тем выше, чем разнообразней составляющие комплексного лечения.
   

больных деструктивным туберкулезом легких подростков на 75%.

4. Одним из перспективных путей повышения эффективности лечения

туберкулеза легких является более широкое применение местного

введения АБП в патологический очаг.
Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 301 литературный источник, из которых 218 отечественных и 83 иностранных. Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 10 фотографиями и схемами.

Антибактериальная химиотерапия давно и устойчиво заняла ведущее место в лечении больных туберкулезом во всем мире. Она вызвала переворот в эпидемиологии, клинике и исходе туберкулеза. Тем не менее, и сейчас, спустя более 50 лет после появления первых противотуберкулезных препаратов и несомненные успехи, достигнутые в борьбе с туберкулезом, это заболевание остается серьезной национальной и международной проблемой (38, 39, 189, 192, 209, 212, 257, 285). Причем проблема эта усугубилась и осложнилась за последнее десятилетие.

В России впервые за несколько десятилетий, вместо ежегодного снижения заболеваемости туберкулезом в среднем вначале на 10 – 15%, а в 80-х годах на 2 – 5%, с 90-х годов начался рост этого показателя, который в 1999 году достиг 85,2; в 2000 г. – 90,7; в 2001 г. – 94,0 на 100 тысяч населения против 34,0 в 1991 году (141, 191, 211). Главными причинами роста заболеваемости туберкулезом служили: глубокий экономический спад, военные конфликты, миграционные процессы, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня и резистентности населения к туберкулезу, лишение людей социальных гарантий, ухудшение экологической обстановки и другие. Из медицинских причин роста заболеваемости туберкулезом и снижения эффективности его лечения, как в нашей стране, так и во всем мире, на первое место вышел рост удельного веса устойчивых к антибактериальным препаратам популяций микобактерий туберкулеза (МБТ) (19, 22, 33, 53, 94, 106, 120, 223, 228, 251, 254, 257, 265).

Лечение больных туберкулезом имеет два аспекта: первый – решение интересов больного, восстановление его здоровья; второй – не менее важный аспект – предотвращение распространения туберкулезной инфекции среди населения за счет излечения больных туберкулезом, прекращения у них бактериовыделения и ликвидации источника туберкулезной инфекции. Химиотерапия, как известно, является этиотропным методом лечения, который приводит к уничтожению бактериальной популяции в организме больного за счет подавления репликации МБТ и их разрушения (171, 186, 190, 206).

В России и за рубежом накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом. Комбинированная этиотропная химиотерапия, когда длительное время применяются одновременно несколько противотуберкулезных препаратов, является основным компонентом лечения туберкулеза. Это позволяет добиться бактерицидного эффекта и предотвратить развитие лекарственной устойчивости МБТ. Принцип комбинированного применения нескольких химиопрепаратов известен давно, еще в 1955 г. он был внедрен во фтизиатрическую практику как метод предупреждения лекарственной устойчивости МБТ. Первоначально комбинировались стрептомицин и ПАСК (41, 144), что позволяло получать довольно высокий терапевтический эффект и предупреждать развитие лекарственной устойчивости. С появлением изониазида в 1952 году химиотерапия проводилась комбинированным применением изониазида и ПАСК, а также одновременным назначением трех химиопрепаратов: изониазида, стрептомицина и ПАСК в начальном периоде лечения туберкулеза (198). Помимо предотвращения развития лекарственной устойчивости МБТ, комбинированное применение химиопрепаратов преследовало цель разностороннего, а значит более эффективного пагубного действия их на микробную клетку (79, 109, 111, 158, 206).

Успехи современной молекулярной биологии позволили установить, что разные химиопрепараты имеют разный механизм действия на микробную клетку (136). Известно, что изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные, размножающиеся микробные клетки вследствие ингибирования синтеза фосфолипидов, ДНК и РНК, а также нарушения целостности стенки МБТ. Он способен образовывать хелаты с вне- и внутриклеточными двухвалентными катионами, жизненно важными для метаболизма микобактерий, и ингибировать различные окислительные процессы. Появившиеся позже этамбутол и рифампицин прочно заняли ведущее место в химиотерапии туберкулеза. Их эффективность была доказана экспериментально в 1972 году группой клиницистов, бактериологов и патологоанатомов под руководством Н.А. Шмелева (40). В последующем было доказано, что включение рифампицина в комплексное лечение позволяет ускорить процесс абациллирования, снижает массивность бактериовыделения, обеспечивает более частое закрытие каверн в ранние сроки (118, 204, 214, 231, 239, 300). Установлено, что рифампицин подавляет активность рибосомной РНК-полимеразы микробной клетки и ингибирует синтез ДНК. Как и изониазид, он влияет не только на быстро, но и медленно размножающиеся и даже персистирующие популяции микобактерий. Этамбутол оказывает бактерицидное действие, но только при применении больших доз препарата (25 мг/кг), разрушая стенку микробной клетки. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся МБТ, в том числе на располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах (33, 207, 225, 278). Стрептомицин ингибирует рибосомные протеины, подавляя их синтез, его разрушающий эффект проявляется не сразу, а через несколько поколений микробных клеток, находящихся внеклеточно в фазе размножения. Он характеризуется сравнительно слабым бактерицидным действием.

Все противотуберкулезные препараты в настоящее время по международной и принятой в нашей стране классификации принято делить на две основные группы: жизненно важные или основные, или препараты первой группы, применяющиеся для лечения впервые выявленных больных в начальном периоде и резервные, или второго ряда, которые используются преимущественно для лечения больных, ранее лечившихся химиопрепаратами, но с неэффективными результатами. Неэффективность обычно связана с лекарственной устойчивостью микобактерий или непереносимостью их макроорганизмом (108, 111, 147, 198, 240, 242, 244, 248).

Однако, в связи с внедрением в нашей стране стратегии DOTS, все большее внимание привлекает классификация, получившая распространение в США, согласно которой все АБП подразделяются на 3 группы: а) препараты первой линии – изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол; б) второй линии – этионамид, протионамид, циклосерин, канамицин, капреомицин, флоримицин, виомицин, ПАСК, тибон; в) препараты третьей линии, называемые альтернативными, характеризующиеся менее активным действием на МБТ и применяемые при неэффективности или непереносимости препаратов предыдущих двух групп. Сюда относятся: феназид, рифалацил, рифапентин, рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин (ципролет), офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (максаквин), занацин, азитромицин (сумамед) и другие. Наиболее многообещающими препаратами этой группы на сегодняшний день представляются фторхинолоны, благодаря их высокой противотуберкулезной активности, отсутствию перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами и хорошим фармакокинетическим свойствам 4, 207). Первые сообщения о применении фторхинолонов для лечения туберкулеза относятся к 1985 году (45). Последующие исследования показали высокую эффективность фторхинолонов в лечении полирезистентного туберкулеза, не поддающегося лечению противотуберкулезными препаратами первого ряда (160, 207, 259, 260, 262). Максимальная концентрация в крови при приеме внутрь достигается для большинства фторхинолонов через 1 – 2 часа. Распространяясь по всему организму, они действуют и внутриклеточно, что очень важно при лечении туберкулеза. Антимикробное действие их основано на том, что они проникают в макрофаги и концентрируются в них, т.е. там, где персистируют и вегетируют микобактериальные клетки.

Проблема лекарственной устойчивости МБТ возникла с самого начала применения противотуберкулезных препаратов (ПТП). Проводилось множество исследований, связанных с резистентностью микобактерий (53, 55, 106, 112, 127, 146, 219, 254). В последние годы, параллельно с ухудшением эпидемической ситуации, растет удельный вес больных с первичной лекарственной устойчивостью (76, 94, 122, 185, 205). Лекарственная устойчивость – это природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Она определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм микроорганизмов способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации (223, 293). За последние десятилетия отмечается неблагоприятная тенденция изменения характера резистентности МБТ к АБП. Она заключается в росте удельного веса полирезистентности и уменьшение монорезистентности, хотя чаще полирезистентность бывает при вторичной устойчивости (55, 146, 251, 254, 265, 268).

Накопленный опыт химиотерапии позволил применять комбинацию противотуберкулезных препаратов для предотвращения развития лекарственной устойчивости вначале 2 – 3, а в последующем – 4 – 5 (95, 107, 144, 163). Первоначально применение изониазида, стрептомицина и ПАСК в течение 4 – 6 месяцев, а затем продолжение лечения изониазидом и ПАСК до 12 – 18 месяцев позволяло добиться высокой эффективности лечения: прекращение бактериовыделения у 97% больных, закрытие каверн – у 82% больных, правда, с постепенным снижением эффективности – через 3 месяца абациллирование и закрытие полостей распада достигались только в 7%, а через 6 месяцев – в 47% случаев. В последующие годы, примерно с середины 70-х годов ХХ века по мере роста удельного веса МБТ, устойчивых к антибактериальным препаратам, стала неуклонно снижаться эффективность лечения и впервые выявленных больных туберкулезом. В связи с этим, широкое распространение получила комбинированная химиотерапия изониазидом, рифампицином и стрептомицином в течение 3-х месяцев с последующей заменой стрептомицина этамбутолом в течение также трех месяцев и дальнейшим лечением двумя препаратами – изониазидом и рифампицином или этамбутолом (169, 186, 187, 190, 204, 234, 266, 300). Данная схема химиотерапии позволила добиться прекращения выделения микобактерий и закрытия каверн через 3 месяца лечения уже у 37% впервые выявленных больных туберкулезом.

Сохраняющаяся напряженная эпидемическая ситуация среди взрослого населения свидетельствует, с одной стороны, о возможном продолжении увеличения числа инфицированных и заболевших детей и подростков, а с другой – о несвоевременном выявлении их у детей и не применении соответствующей профилактики и лечения, тем самым закладывают основу для резкого роста заболевания туберкулезом в подростковом, юношеском и молодом возрастах ( 6, 7, 8, 10, 14, 40, 79, 89, 116, 125, 126, 155, 156).

У подростков тенденция к распространению туберкулезного процесса приближается к таковой у взрослых с развитием у превалирующего большинства из них инфильтративных форм (до 80%) (16, 81, 98, 123, 130, 154, 168, 177, 249). Подростковый возраст, характеризующийся функционально-морфологическими и гормональными перестроечными процессами в органах и системах, связанных с половым созреванием, существенно отличается от других периодов жизни человека возможностями защитных, адаптационных и репаративных реакций. Перестройка нейроэндокринной системы, повышенная активность метаболических процессов сказываются на характере течения иммунологических и воспалительных реакций и, следовательно, на клинических проявлениях и исходах различных заболеваний, в том числе и туберкулеза (83, 173, 202, 216, 224, 230). Этим же можно объяснить резкий скачок в росте заболеваемости туберкулезом у подростков, у которых этот показатель примерно в 2 раза выше, чем у детей 10 – 12 лет и почти в 3 раза - чем у всего детского населения.

В общероссийских статистических показателях по туберкулезу у детей и подростков четко прослеживается тенденция ежегодного ухудшения эпидемической ситуации (8, 14, 88, 127, 210). Этому, прежде всего, способствуют значительный резервуар экзогенной инфекции, распространенность среди подростков сопутствующих заболеваний, вредных привычек; стрессовые ситуации, обусловленные преодолением трудностей, связанных с продолжением учебы и трудоустройством, пренебрежительное отношение к своему здоровью и игнорирование начальными проявлениями болезни (37, 100, 203, 215). Определенное значение имеет и бессимптомное течение туберкулеза у подростков, не соответствующее значительным морфологическим изменениям (16, 32, 35, 59, 81, 130, 133, 164). Распространенность и тяжесть туберкулезного процесса у подростков определяется не только массивностью инфекции, длительностью контакта, социальными условиями, но и, прежде всего, перестройкой иммунной системы и реактивности организма, свойственной этому переходному возрасту (173, 216, 224). В начальном периоде заболевания выраженные симптомы интоксикации наблюдаются всего у 15% подростков, больных туберкулезом легких (179, 202). Чаще же наблюдается постепенное малосимптомное начало с наклонностью к распаду и обсеменению (32, 58, 118, 130, 133, 134). У 30% больных подростков отмечаются гиперергические реакции на туберкулин; у 48,7% больных девушек – нарушение менструального цикла, который восстанавливается при стихании туберкулезного процесса. У половины больных туберкулезом имеются сопутствующие заболевания: патология печени, желудка, носоглотки, сахарный диабет, железодефицитная анемия и другие, под которые камуфлируются начальные проявления туберкулеза. Это затрудняет диагностику и приводит к позднему началу лечения и препятствует оптимальной химиотерапии (46, 150). За последние годы среди заболевших туберкулезом подростков заметно возрос удельный вес лиц, страдающих различными заболеваниями и нарушениями нервно-психической сферы (37, 46, 77, 100, 180, 215).

Морфологическое и клинико-рентгенологическое разнообразие проявлений туберкулеза у подростков обусловлено и фазой полового созревания. По данным Т.В. Чеботаревой с соавторами (1999 г.) в раннем пубертатном периоде заболевание чаще протекает остро с выраженной экссудативной реакцией, при завершении же периода полового созревания морфологически преобладает продуктивный характер с латентным, затяжным течением и тенденцией к рецидивам. Еще в 80-х годах отмечено, что туберкулез у подростков протекает без резкого отставания физического развития, даже при выраженных симптомах интоксикации (16, 133, 203).

В последние годы у подростков, также как у взрослых, утяжелели клинические формы туберкулеза, растет число больных с распространенными остропрогрессирующими процессами (15, 28, 43, 82, 84, 150, 174). Это обусловлено целым комплексом факторов, среди которых ведущими являются: позднее выявление и поздно начатое лечение, массивность инфекции (тесный семейный контакт); длительное течение первичного туберкулеза в детском возрасте, на фоне остаточных изменений которого в подростковый период развиваются распространенные инфильтративные процессы в легких; неадекватная терапия при выявлении заболевания (малые дозы, короткие прерывистые курсы); плохая переносимость антибактериальных препаратов; наличие сопутствующих заболеваний; социальные факторы (вредные привычки у больного и его родителей, плохие жилищные и материальные условия; неполные семьи и др.); устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам и другие (56, 177, 181, 183). Каждый из этих факторов вносит свою лепту в усложнение процесса лечения больных туберкулезом подростков. Путь к оптимизации лечебного процесса и повышение его эффективности пролегает через учет этих факторов и преодоление сложностей, связанных с ними. В частности, дискуссионными остаются оптимальные сроки лечения при различных формах туберкулеза и место его проведения (в стационаре или на дому), длительность основного и поддерживающих курсов лечения, показания к различным видам патогенетического лечения и последовательность их применения, время и объем хирургического вмешательства, показания и последовательность применения других местных методов воздействия на патологический процесс (12, 31, 57, 88, 164, 176).

Современные тенденции химиотерапии туберкулеза направлены на достижение более высоких результатов лечения, разработку более эффективных схем химиотерапии, сокращение сроков стационарного лечения, удешевление курсов лечения за счет сокращения стационарного периода и рационального применения АБП (9, 111, 129, 132, 157, 190, 206).

Все эти проблемы возникают и при лечении туберкулеза у подростков. Однако, психофизиологические, поведенческие особенности этой возрастной группы требуют индивидуального подхода к больному подростку, четко организованной химиотерапии, подбору различных видов патогенетического лечения, организации трудовой занятости в период стационарного лечения (182). Многочисленные исследования, проведенные в разных странах мира по изучению возможности сокращения сроков химиотерапии с применением наиболее активных препаратов, определили высокую эффективность 6-месячных курсов терапии у взрослых (41, 47, 50, 70, 110, 152, 165, 169, 196, 222, 227, 233, 264, 270). По применению краткосрочных курсов химиотерапии у подростков имеются лишь единичные работы, основанные на небольшом количестве наблюдений и они носят противоречивый или предварительный характер (12, 217). Лечение подростков приближается к общепринятому у взрослых, причем, быстрое прогрессирование процесса за счет гормональных особенностей препубертатного и пубертатного периодов оправдывает назначение интенсивной терапии на первом этапе лечения, независимо от распространенности процесса в момент выявления заболевания (6, 9, 11, 13, 164, 176). Издавна и до 90-х годов ХХ века в России оптимальным считалось проведение у детей и подростков всего основного курса лечения равного 9 – 12 месяцам в условиях стационара. В связи с новыми веяниями в химиотерапии в настоящее время в стационарном лечении нуждается не больше 50% подростков (182). Исследованиями, проведенными в условиях НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова доказана высокая эффективность индивидуальных курсов лечения детей и подростков сроком от 3 до 6 месяцев (11). Подтверждение эффективности различных методов лечения получено на основании изучения характера течения заболевания, распространенности остаточных посттуберкулезных изменений, наличия активности процесса после окончания курса антибактериальной терапии, частоты обострений и рецидивов заболевания. По данным Стоюнина М.Б., Чеботаревой Т.В. и др. (1999 г.) длительность лечения подростков по традиционной схеме была не менее 10 месяцев, по схеме краткосрочной комплексной интенсивной химиотерапии – от 6 до 8 месяцев. Краткосрочная химиотерапия является приемлемым экономичным и эффективным методом лечения подростков с впервые выявленным распространенным и деструктивным туберкулезом легких (70, 72). Такие противоречивые мнения диктуют необходимость дальнейшего накопления опыта, его изучения и обобщения.

3. 
   Новые концепции, направленные на повышение эффективности лечения туберкулеза легких у подростков.
   

Как уже отмечалось выше, показания для применения химиотерапии укороченной длительности у подростков пока еще мало изучены и не подкреплены отдаленными результатами (217). У них, также как и у взрослых, предлагается, согласно рекомендациям ВОЗ, выделять два этапа химиотерапии: интенсивная фаза и фаза продолжения лечения. Но в отличие от методики лечения взрослых больных, направленной на абациллирование, длительность каждой фазы у детей и подростков должна определяться закономерностями и сроками обратного развития специфического процесса с ориентацией преимущественно на клинико-рентгенологическую динамику туберкулеза (43). Исследования, проведенные на базе ЦНИИТ РАМН, НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова МЗ СР РФ и Национального центра проблем туберкулеза Республики Казахстан, свидетельствуют об экономичности и достаточно высокой эффективности краткосрочных курсов химиотерапии туберкулеза легких у детей и подростков (12, 70, 80). Лечение больных туберкулезом легких подростков в стационаре проводили по схеме краткосрочной комплексной интенсивной химиотерапии преимущественно с одновременным использованием трех, чаще четырех противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин) в течение 2 – 3 месяцев, а затем двух противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин) в течение 4 – 5 месяцев с учетом чувствительности и переносимости, а также патогенетической терапии (витамины, преднизолон и др.). Подтверждение эффективности такого лечения получено на основании результатов изучения характера течения заболевания, распространенности остаточных посттуберкулезных изменений, сроков затихания процесса после окончания курса антибактериальной терапии, с учетом частоты обострений и рецидивов заболевания. По мнению авторов исследований, интенсивное индивидуализированное комплексное лечение детей и подростков на первом этапе позволяет сократить сроки пребывания больного в стационаре до 3 – 6 месяцев, вместо прежних 10 – 12 месяцев.

Рост контингента подростков с тяжелыми, распространенными и остропрогрессирующими формами туберкулеза легких с множественными полостями распада, массивным бактериовыделением и осложненными хроническими неспецифическими эндобронхитами, создает дополнительные проблемы и требует совершенствования лечебных мероприятий (99, 102, 128, 135, 231, 251). Высокая лекарственная нагрузка в связи с одновременным назначением до 5 химиопрепаратов влечет за собой рост побочных и аллергических реакций и нередко приводит к преждевременному частичному или полному прекращению лечения (25, 113, 115, 117, 218, 235, 241, 281). Частота побочных явлений в 2 – 3 раза возрастает у больных с сопутствующей патологией. Во фтизиатрии и фтизиоюниологии этой проблеме придается особое значение в связи с более существенным влиянием побочного действия АБП на растущий организм. Диапазон побочного отрицательного влияния АБП на организм подростков колеблется в широких пределах – от 1 до 40% (42, 51, 57, 134, 137, 231, 232). Поэтому, наряду с повышением эффективности лечения и сокращения сроков его проведения, одной из ведущих задач разработки новых схем и методик проведения химиотерапии туберкулеза и использования патогенетических средств, является снижение побочного действия антибактериальных средств на организм подростков (24, 27, 31, 44, 74, 88, 131, 149, 151, 153). Одним из перспективных направлений в этом плане является местное введение АБП, которое, с нашей точки зрения, имеет три явных преимущества перед энтеральным и парентеральным приемом лекарств: 1) создание высокой концентрации в очаге поражения; 2) значительно меньшее побочное действие АБП на макроорганизм; 3) пролонгированное действие АБП. Все эти преимущества приобретают особую значимость для подростков в силу их относительно малой дисциплинированности, обилия сопутствующего туберкулезу поражения у них различных органов и систем, а также более существенного влияния побочного действия на рост и развитие растущего организма. Препараты вводятся в виде аэрозолей, отдавая предпочтение ультразвуковым видам (5, 48, 73, 93, 97, 261).

Аэрозоль (взвесь в воздухе мельчайших частиц жидких лекарственных веществ) производится путем распыления этих веществ с помощью различных ингаляторов. При проведении аэрозольной терапии необходимо учитывать размер частиц, частоту и глубину дыхания. Аэрозоли с большим диаметром частиц рациональнее применять для воздействия на изменения в бронхах, а мелкодисперсные аэрозоли – при легочных поражениях (71, 75, 213). Наиболее полное депонирование лекарственных препаратов в легких достигается при использовании ингаляторов с закрытой системой, с вентильной подачей аэрозоля прямо в ротовой мундштук (75).

Местное введение АБП для лечения больных туберкулезом широко применяется на кафедре фтизиопульмонологии Дагестанской медицинской академии. После выявления микобактериостатических свойств и получения патента на изобретение, наряду с ними с начала 90-х годов применяются также 1% раствор диоксидина и «серебряная вода». Разумеется, эти же средства мы начали применять и с целью повышения эффективности лечения туберкулеза легких у подростков (18, 61, 62).

В дополнение к антибактериальной и патогенетической терапии, в особенности при вынужденных ограничениях в их применении из-за противопоказаний и других обстоятельств, неоценимую услугу в повышении эффективности лечения деструктивного туберкулеза легких оказывают методы коллапсотерапии – искусственный пневмоторакс (ИП) и пневмоперитонеум (ПП). При комплексном лечении АБП и коллапсотерапией происходит более быстрое рассасывание воспалительных изменений и закрытие полостей распада, реже возникают осложнения и рецидивы (23, 26, 29, 61, 85, 86).

Благоприятное действие ИП и ПП при лечении туберкулеза легких обусловлено уменьшением натяжения легочной ткани, улучшением реберного дыхания, усилением тока крови и лимфы в коллабированном легком, что способствует рассасыванию очагов и инфильтрата, вымыванию микобактерий туберкулеза и продуктов распада из пораженного участка легких (36, 145, 161, 165, 197). ИП и ПП способствуют стимуляции иммунитета и репаративных процессов в организме больного.

В последнее время интерес к коллапсотерапии значительно возрос в связи с ограниченными возможностями антибактериальной терапии из-за нехватки противотуберкулезных препаратов, перебоями в их снабжении, ростом лекарственноустойчивых форм МБТ, а также с резким ухудшением эпидемической обстановки по туберкулезу. По данным сотрудников Новосибирского НИИ туберкулеза, Уральского медицинского университета, Астраханской и Дагестанской медицинских академий применение коллапсотерапии приводит к значительному сокращению сроков прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада (208). У подростков, в отличие от взрослых, коллапсотерапия до сих пор не получала достаточного применения в лечении деструктивного туберкулеза легких. Если раньше это можно было объяснить ограниченностью у них вторичных и деструктивных форм, то в новых эпидемиологических условиях, когда вторичные формы легочного туберкулеза у них доходят до 70 – 80%, а деструктивные – до 60% (6, 15, 98, 150, 174), мы вправе ожидать значительное расширение у них показаний к ИП и ПП. Этим мы и руководствуемся в своей практике и накапливаем опыт комплексного лечения с их применением.

Один из вариантов местного лечения туберкулеза легких – лимфотропная терапия, дает возможность добиться более благоприятных результатов, выражающихся в ускорении сроков наступления положительной клинико-рентгенологической динамики по сравнению с обычными методами лечения. Метод введения противотуберкулезных препаратов в клетчатку претрахеального пространства или субаксиллярной области прост и не вызывает побочных реакций (52, 87, 90, 101, 121, 140, 143). Эндолимфатическое попадание введенных таким путем АБП позволяет создать в лимфатической системе сверхвысокие концентрации лекарственных веществ, обеспечивает терапевтические концентрации антибиотиков и других препаратов в лимфатических коллекторах и узлах; лимфотропный путь – непрямая эндолимфатическая терапия, обеспечивает «мягкое» насыщение лимфатической системы лекарственными препаратами (34, 54, 57, 148, 178). Это и другие достоинства эндолимфатического введения АБП, а именно – хорошая переносимость при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта и контролируемость, особенно важны для лечения подростков. Исследования, проведенные на базе ЦНИИ туберкулеза РАМН, краевой детской туберкулезной больницы г. Владивостока, Института клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска и в других авторитетных противотуберкулезных учреждениях, свидетельствуют о высоком терапевтическом эффекте этого метода лечения у детей и подростков и снижении побочных действий лекарственных препаратов. Отмечена быстрая положительная динамика процесса со стороны основных клинико-лабораторных показателей, что привело к сокращению сроков стационарного лечения у больных в среднем на 2 месяца. Метод эндолимфатического введения АБП для лечения туберкулеза легких у подростков требует дальнейшего совершенствования.

Патогенетическое лечение у подростков имеет не менее важное значение, чем у детей и взрослых, но сопряжено с относительно большими сложностями и разбросом мнений ввиду особенностей иммунологического фона (175, 216). Среди патогенетических методов лечения особое место занимает туберкулинотерапия. Раннее назначение туберкулина способствует излечению с наименее выраженными остаточными изменениями (27). Туберкулинотерапия относится к разряду стимулирующих методов, на фоне антибактериального лечения она повышает у больных количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов и нормализует соотношение регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (91, 92). Химиотерапия в сочетании с туберкулинотерапией оказалась более эффективной, абациллирование и ликвидация специфических изменений происходили значительно быстрее (27, 91). Однако, опыт эффективного применения туберкулина в комплексном лечении туберкулеза легких и других органов относится преимущественно к взрослым. Наибольшие противоречия вызывают его применение у подростков и связывают это со сложностью иммунологического и патогенетического фона, непредсказуемостью реакции организма у них, возможностью неадекватных реакций (91).

Таким образом, как в многогранной проблеме лечения туберкулеза, так и в разделе его – повышении эффективности лечения туберкулеза легких у подростков, еще много вопросов, требующих своего решения. Вопросы эти осложнились и стали более острыми за последнее десятилетие в связи с утяжелением эпидемиологической ситуации по туберкулезу, ростом удельного веса микобактерий туберкулеза, устойчивых к АБП и ухудшением общего здоровья подростков. Это особенно касается Республики Дагестан и аналогичных регионов, где заболеваемость туберкулезом детей и подростков и тяжесть клинических форм туберкулеза значительно превышают среднероссийские показатели. Все это диктует необходимость обобщения опыта комплексной терапии этого контингента больных традиционными способами с применением режимов, диктованных стратегией DOTS и поисками новых средств и методов для повышения эффективности их лечения.

YII съезд фтизиатров России, состоявшийся в июне 2003 года в Москве, и Приказ МЗ РФ №109 от 21.03.2003 г. послужили крупной вехой в развитии отечественной и мировой фтизиатрии. Вместе с тем, как справедливо подчеркнул академик М.И. Перельман на прошедшем съезде, эта веха является точкой отсчета возникновения и накопления новых проблем, требующих своего решения. Одной из таких «вечных» проблем является повышение эффективности лечения туберкулеза легких, наиболее острым и дискуссионным разделом которого, по-прежнему, остается комплексное лечение туберкулеза легких у подростков. Этому и посвящено данное диссертационное исследование.

Данное исследование основано на результатах изучения 222 больных туберкулезом подростков в возрасте от 11 до 18 лет, лечившихся стационарно и амбулаторно в Дагестанском республиканском противотуберкулезном диспансере за последние 6 лет – с 1998 по 2003 гг. Больные разделены на две группы – основную и контрольную. В основную группу вошли 115 больных, лечившихся с 2001 по 2003 год по разрабатываемым нами принципам и в соответствии со стратегией DOTS краткосрочными схемами химиотерапии, а в контрольную – 107 больных, лечившихся по старым традиционным методам лечения с соблюдением длительных сроков и применением преимущественно трех антибактериальных препаратов в начальном интенсивном периоде.

Расширение общепринятого в нашей стране диапазона подросткового возраста (14 – 17 лет) до 11 – 18 лет основано на следующих соображениях. Во-первых, исходя из того, что превалирующее большинство наших больных относились к местным, южным национальностям, раннее созревание которых с опережением своих ровесников по Советскому Союзу примерно на 2 года было предусмотрено даже законодательством Азербайджанской ССР, мы решили выяснить диапазон возраста, на который распространяются закономерности течения и лечения по подростковому типу. Во-вторых, в связи с ухудшающейся эпидемиологической ситуацией по туберкулезу и утяжелением клинического течения болезни, мы стремились определить пределы «омоложения» вторичных форм туберкулеза легких. При этом, надеясь установить закономерности течения и лечения туберкулеза на стыке подросткового возраста как с детским, так и со взрослым, мы подняли и верхнюю планку возраста изучаемых больных до 18 лет. Наша инициатива расширения возрастного диапазона у подростков имело подоплеку еще в том, что во многих странах мира подростковым считается возраст от 12 и до 18, даже до 19 лет и характеризуется интенсивной перестройкой организма, связанной с половым созреванием (83, 173, 216).

Из таблицы 1 видно, что и в основной, и в контрольной группах больных туберкулезом подростков девочек почти в 2 раза, а в 14 –летнем возрасте даже в 3 раза больше, чем мальчиков: 65% на 35% (р<0,002) и 64% на 36% (р<0,001). Превалирование девочек над мальчиками начинается с 12-летнего возраста и неуклонно растет, достигая своего пика в 14 –летнем возрасте. В последующих возрастах соотношение это несколько снижается и с некоторыми колебаниями держится на уровне примерно 2:1.

Таблица 1.