Вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения гбуз «центр медицинской профилактики и реабилитации калининградской области»

ГБУЗ «ЦЕНТР МЕДИЦИНСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

И РЕАБИЛИТАЦИИ КАЛИНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ»

2015 г.

Несмотря на то, что повторный инсульт чаще развивается в течение первого года после первичного, частота повторных НМК зависит от наличия и степени выраженности сохраняющихся ФР, что указывает на необходимость пожизненного проведения вторичной профилактики инсульта . Наличие кардиальных нарушений, выявляемых почти у 70% больных , повышают риск развития повторного НМК. Риск развития инсульта двукратный при патологии коронарных артерий, трехкратный при гипертрофии левого желудочка и четырехкратный у пациентов с сердечной недостаточностью.

Артериальная гипертензия (АГ) имеет место у 80-92% больных, перенесших инсульт, наличие АГ повышает риск повторного НМК на 34% , развитие которого находится в прямой зависимости от уровня как САД, так и ДАД. Это дает основание рекомендовать постоянный мониторинг и контроль уровня АД после инсульта или ТИА. Снижение АД высоко эффективно как в первичной, так и вторичной профилактике церебрального инсульта ишемического и геморрагического типов. Для контроля АД могут использоваться все классы АГП и их рациональные комбинации. Однако, не следует применять АГП, вызывающие ортостатическую гипотонию. Особенно осторожно следует снижать АД у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом сонных артерий. У больных, перенесших ТИА или инсульт АД должно снижаться с использованием этапной схемы снижения АД c учетом индивидуальной переносимости и избегая эпизодов гипотонии. Особый контроль АД необходим в ночные часы. В настоящее время нет убедительных данных о пользе снижения АД в остром периоде инсульта. Антигипертензивная терапия в этом случае начинается после стабилизации состояния пациента через несколько дней от начала инсульта. В популяционных исследованиях доказана взаимосвязь уровня АД с риском развития когнитивной дисфункции и/или де-менции. Известно, что антигипертензивная терапия может отсрочить их появление.

Целевой уровень АД - менее 140/90 мм.рт. ст. У пациентов с высоким и очень высоким СС риском необходимо достичь целевого уровня АД в течение 4 недель. В дальнейшем при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение до 130/80 мм. рт. ст. и менее

Снижение САД менее 120 мм рт.ст. у пациентов с АГ 2-3 степени не рекомендуется из-за риска ухудшения кровоснабжения головного мозга и возможного развития первичных или повторных ишемических событий. Абсолютные цифры целевого уровня АД и степень его снижения после перенесенного инсульта не известны и должны быть индивидуализированы, однако положительные результаты достигаются при среднем снижении уровня АД на 10/5 мм рт.ст. Не следует значительно снижать АД у больных с предполагаемым гемодинамическим инсультом, билатеральным стенозом сонных артерий или окклюзией магистральных артерий головного мозга. Проведение активной гипотензивной терапии у них может привести к гипоперфузии мозга с риском развития повторного острого церебрального эпизода. Абсолютные цифры целевого уровня АД и степень его снижения в данной ситуации не уточнены и должны быть также индивидуализированы.

Показана безопасность и целесообразность раннего начала гипотензивной терапии, уже в первые дни после инсульта.

Прием ранее назначенных АГП может быть возобновлен после того, как в течение 24 ч состояние пациента станет стабильным. Целесообразно, по-видимому, в эти сроки начинать и регулярную пероральную гипотензивную терапию в том случае, если она ранее не проводилась .

Важным является не выбор лучшего АГП какого-либо конкретного фармакологического класса, даже имеющего значительные дополнительные положительные эффекты воздействия на сосудистую стенку или гемо-реологию, а эффективное снижение показателей АД, которое достигается, как правило, с помощью комбинированной терапии АГ

Комбинированная терапия является наиболее эффективной, обеспечивая усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия на патогенетические механизмы развития АГ, при этом также уменьшается частота возникновения побочных эффектов.

Рекомендации по гипотензивной терапии пациентов после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (инсульта, ТИА):

• регулярно контролировать уровень АД;

• перед назначением антигипертензивной терапии провести дуплексное сканирование магистральных артерий головы пациентам с АГ;

• назначать регулярную антигипертен-зивную терапию уже со вторых суток от начала развития инсульта у больных с наличием АГ; индивидуально подбирать эффективные комбинации и дозы гипотензивных препаратов на основе результатов суточного мониторирования АД (СМАД) и контроля субъективного состояния, постепенно снижать АД на 10/5 мм рт.ст. ниже исходного уровня в течение 2-3 месяцев;

• стремиться при лечении больных АГ к достижению целевого уровня АД - менее 140/90 мм рт.ст. У пациентов с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений стремиться снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и менее. В дальнейшем, при условии хорошей переносимо сти, целесообразно обеспечить снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и менее. Не следует снижать показатели САД ниже 120 мм рт.ст.

• избегать быстрого темпа снижения показателей АД у пациентов, имеющих окклюзирующее или выраженное стено-зирующее поражения магистральных артерий головы с целью уменьшения риска развития гемодинамического инсульта;

• для контроля АД для первичной и вторичной профилактики острых нарушений мозгового кровообращения в настоящее время могут использоваться все классы АГП и их рациональные комбинации.

Антитромботическая терапия в целях вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения

Антитромботическая терапия (АТТ) представляет собой наиболее доказанное направление в медикаментозной профилактике ИИ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А).

В сосудах с быстрым артериальным кровотоком решающее значение имеет тром-богенез, индуцированный тромбоцитами . Тромб может формироваться на месте (in situ) с постепенным развитием стеноза просвета сосуда вплоть до его окклюзии, и попадать в более мелкие сосуды при атеротромботическом поражении крупных артерий головы, аорты по типу артериоартериальной эмболии, приводя к развитию атеротромботического патогенетического варианта ИИ. Причиной каждого шестого инсульта является тромбоэмболия из полостей сердца, развивающаяся на фоне мерцательной аритмии - кардиоэмболический патогенетический вариант.

При наличии патологии в артериальной системе головного мозга и шеи с развитием некардиоэмболического патогенетического варианта ИИ применяется антиром-боцитарная (антиагрегационная) терапия. Систематизированный обзор исследований антиагрегантов дал четкие доказательства ее эффективности: длительный прием анти-агрегантных средств уменьшает риск развития острых сосудистых эпизодов (инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти) на 25% у пациентов, перенесших инсульт или ТИА.

В большинстве рекомендаций представлены по 3-4 ведущих антиагрегантных препарата: ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, комбинация дипиридамола замедленного высвобождения с ацетилсалициловой кислотой, которые имеют высший класс I пользы и уровень А доказательности. АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, уменьшающим риск развития повторного ИИ. Аспирин снижает риск сосудистых событий независимо от дозы (от 50 до 1300 мг в сутки), хотя высокие дозы (более 150 мг) увеличивают риск побочных эффектов. Если пациент страдает ИБС - минимальная доза аспирина составляет 75 мг в сутки. Показано преимущество средних доз АСК (75 -150 мг) для снижение риска сердечно-сосудистых событий (на 32%) по сравнению с другими дозами, высокие дозы уменьшали риск на19%, низкие - на 13% . Существует простая схема подбора дозы АСК - 1мг/кг веса. Используют специальные лекарственные формы АСК: покрытые кишечнора-створимой оболочкой (ТромбоАСС, Аспирин Кардио), комбинацию АСК с антацидом - гидроксидом магния (Кардиомагнил).

Эффективность дипиридамола в снижении риска повторных инсультов близка к аспирину. Препарат назначается при наличии непереносимости АСК в дозе 75-400 мг в сутки. Показано, что при уменьшении дозы дипиридамола не теряется его профилактический эффект, улучшается переносимость, повышается приверженность к лечению . Его назначают при высоком риске геморрагических осложнений, язвенной болезни желудка и 12 перстной кишки, нестабильном течении АГ, склонности к гипертоническим кризам. Относительным противопоказанием для назначения этого препарата является нестабильная стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда .

Клопидогрел (75 мг 1 раз в день) оценивался в ряде клинических исследований, посвященных профилактике повторного инсульта (CAPRIE, MATCH, PRoFESS). У пациентов с полисосудистым атеросклеротическим поражением артерий (коронарных, каротид-ных, периферических), высоким сосудистым риском, включая и больных с сахарным диабетом, он оказывается более эффективным, обладая мощным поливалентным антиагрегантным действием . Клопидогрел достигает своего максимума антитромбоцитар-ной активности в течение 4-5 дней, эффект сохраняется в течение недели после прекращения приема, что необходимо учитывать при планировании оперативного лечения.

Комбинация АСК (25 мг) и дипиридамола (200 мг) замедленного высвобождения (для лучшей биодоступности) рекомендуется ведущими профессиональными ассоциациями , считается терапией первого выбора во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта. Если на фоне приема АСК у пациента развивается повторный инсульт или ТИА, одной из рекомендаций по его лечению может быть применение комбинации АСК (25 мг) и дипиридамола (200 мг) замедленного высвобождения.

Комбинация клопидогреля с АСК не была рекомендована для вторичной профилактики инсульта из-за более высокого риска развития геморрагических осложнений. В рекомендациях ESO (2008) отмечено, что для нее имеются лишь специальные показания: перенесенный ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST или недавнее стентирование коронарных артерий (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств).

Различные антиагрегантные препараты обладают примерно одинаковым профилактическим действием, что позволяет выбирать для конкретного больного оптимальный лекарственный препарат, учитывая индивидуальные особенности церебральной и системной гемодинамики, сосудистой реактивности, состояния сосудистой стенки, при неэффективности или плохой переносимости заменять один препарат другим.

Весьма важно, что антиагрегантные препараты снижают риск развития не только ИИ, но и других сосудистых событий (инфаркта миокарда, сосудистой смерти), что доказано при их назначении более чем 130 тысячам пациентов.

Антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность и безопасность которых документирована в крупных контролируемых исследованиях.

Рекомендации по антиагрегантной терапии после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (инсульта, ТИА):

• информировать пациента о том, что антиагрегантная терапия должна проводиться постоянно (пожизненно), что повысит приверженность к лечению;

• при ишемическом некардиоэмболическом инсульте с целью вторичной профилактики продолжать, начатую в острый период терапию АСК, как препарата первого выбора в дозе 75-150 мг в день или комбинации АСК 25 мг с дипиридамолом замедленного высвобождения 200 мг (Агренокс) по 1 капсуле 2 раза в день;

• начинать терапию с клопидогреля в дозе 75 мг/сутки как препарата первого выбора при наличии непереносимости АСК и дипиридамола или при высоком риске развития ИИ, когда у пациента имеется несколько факторов риска: ИБС и/или атеротромботическое поражение периферических артерий, сахарный диабет.

• проводить комбинированную терапию, включающую АСК (75-150 мг в сутки) и клопидогрель (75 мг в сутки) при развитии у больного инсультом или с ТИА острого коронарного синдрома с подъемом или без подъема сегмента ST или при наличие у пациента недавнего стен-тирования коронарных артерий;

• применять клопидогрель, как препарат первого выбора в дозе 75 мг/сутки или комбинацию АСК (25 мг) и дипиридамола (200 мг) замедленного высвобождения 2 раза в день у пациентов после повторных ишемических событий (ТИА, инсульт, ОКС, инфаркт миокарда), возникших на фоне терапии АСК;

• не назначать комбинацию АСК 75-150 мг и клопидогреля 75 мг в рутинной практике, так как риск развития угрожающих жизни кровотечений превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов;

• не назначать АСК одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (увеличивается риск развития геморрагических осложнений);

• не назначать пациентам, перенесшим некардиоэмболический ишемический инсульт и не имеющим кардиальных источников эмболии, с целью вторичной профилактики антикоагулянты.

Пациентам с мерцательной аритмией, а также искусственным клапаном сердца и другой патологией, сопряженной с опасностью развития кардиоэмболического ишемического инсульта рекомендуется с целью вторичной профилактики прием непрямых антикоагулянтов. Эффективность антиагрегантных препаратов у этой категории больных ниже в сравнении с непрямыми антикоагулянтами, при этом риск развития геморрагических осложнений сопоставим. Препаратами выбора в этих случаях являются непрямые пероральные антикоагулянты: антагонист витамина К варфарин (4-гидрок-сикумарин), прямой ингибитор тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан). В отличие от антагонистов витамина К, блокирующих образование нескольких активных витамин К-зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и Х), последние препараты блокируют активность одного этапа коагуляции.

У больных, перенесших ТИА или ИИ на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2,0-3,5 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (до 3% в год). Применение варфарина требует тщательного контроля параметров коагуляции и соответствующей коррекции дозы, которую подбирают постепенно, ориентируясь на МНО, которое поддерживают на уровне 2,0-3,0. Антагонисты витамина K считаются высокоэффективным средством профилактики инсульта. Однако взаимодействие препарата с пищей и другими лекарственными средствами влияет на его эффективность, заставляет часто определять параметры коагуляции и корректировать дозу. Для многих пациентов такие требования делают лечение антагонистами витамина K трудновыполнимым.

продемонстрирована эффективность новых пероральных антикоагулянтов в отношении профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий, преимущество в безопасности в виде снижения риска развития геморрагического инсульта, а также тенденции к снижению смертности. Дабигатрана этексилат (110 и 150 мг 2 раза/сут) в ривароксабан (пероральный ингибитор фактора Xa) в фиксированной дозе 20 мг 1 раз в сутки,апиксабан. По эффективности в отношении снижения совокупной частоты инсульта и артериальных тромбоэмболий апиксабан и дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/ сут превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и ривароксабана сравнима с варфарином. При сравнении с варфарином использование дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряжено с более низким общим риском геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений; наряду с этим при использовании дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана повышается общего риска крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

варфарин (класс I, уровень А доказательности), или

дабигатран (класс I, уровень В доказательности), или

апиксабан (класс I, уровень В доказательности), или

ривароксабан (класс На, уровень В доказательности);

• назначать оральные антикоагулянты не ранее чем через несколько недель от начала ишемического кардиоэмболическо-го инсульта (вопрос решается индивидуально в каждом конкретном случае) в случае тяжелого его течения с признаками обширного инфаркта по данным нейровизуализации (очаг поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии)

• осуществлять выбор орального антикоагулянта индивидуально с учетом факторов риска, предпочтений пациента, возможных лекарственных взаимодействий, стоимости препарата;

• осуществлять назначение варфарина 1 раз в сутки, перед началом терапии определить МНО, под контролем которого обеспечивается индивидуальный подбор дозы препарата, дальнейший контроль МНО осуществляется каждые 4-8 недель. Если больной переносит ИИ или ТИА на фоне приема варфарина, следует увеличивать дозу непрямого антикоагулянта с достижением уровня МНО 3,0-3,5, а не присоединять к терапии антитромбоцитарный препарат;

• Эффективной альтернативой варфарину могут быть новые пероральные антикоагулянты - > 80 лет, а также при совместном использовании с препаратами, влияющими на фармакодинамику, для лиц с высоким риском кровотечений

- ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сут. для большинства больных; в дозе 15 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин, для лиц с высоким риском кровотечени; у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин рива-роксабан противопоказан;

- апиксабан 5 мг 2 раз в сут для большинства больных; в дозе 2,5 мг 2 раз в сут. для пациентов в возрасте > 80 лет, при весе < 60 кг, при уровне креатинина > 133 мкмоль/л, Препарат не следует использовать, если клиренсе креатинина менее 30 мл/мин.

• не использовать комбинированную терапию дабигатраном, ривороксабаном или апиксабаном с антиагрегантами, безопасность и эффективность которой не установлена .

Наиболее эффективными из них являются статины.

Эффективность назначения статинов для вторичной профилактики инсульта показана в ряде рандомизированных клинических исследований. Исследования 4S, PROSPER показали снижение риска развития инсульта при использовании симвастатина в дозе 40 мг/сутки около 4-5 лет и правастатина в дозе 40 мг/сутки, который уменьшал риск развития инсульта на 31%. В исследовании SPARCL показано, что назначение атор-вастатина в дозе 80 мг/сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ИБС, ни высокого уровня ХС в сыворотке крови .

Назначая статины, следует помнить о возможности развития побочных эффектов. Могут отмечаться боли в животе, метеоризм, запоры. Асимптомное повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы на фоне терапии статинами встречается не более чем у 3 больных из 1000, печеночная недостаточность - не более чем у 1 пациента из 1 миллина, довольно редко (0,1-0,5%) наблюдаются миопатия и миалгия.

Рекмендации по гиполипидемической терапии:

• для первичной профилактики инсульта у лиц с высоким кардиоваскулярным риском назначают статины, при этом целевые уровни общего ХС < 4,5 ммоль/л (<175 мг/дл), предпочтительнее < 4 ммоль/л (<155 мг/дл), ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л (<100 мг/дл);

• всем пациентам после перенесенного ишемического некардиоэмболического инсульта или ТИА показаны статины, независимо от уровня ХС ЛПНП. Целевой уровень ХС ЛПНП < 1,8 ммоль/л (<70 мг/ дл) и/или снижение на 50 % от исходного уровня при невозможности достижения целевого уровня,

• терапия статинами должна быть назначена как можно ранее после начала развития инсульта или ТИА.

• не отменять принимаемые статины в остром периоде инсульта, так как это может быть связано с увеличением риска смерти и инвалидизации.

• с осторожностью применять терапию статинами у пациентов, перенесших геморрагический инсульт (по мнению ряда экспертов возможно развитие повторного внутримозгового кровоизлияния), решение о необходимости данной терапии принимается с учетом всех факторов риска и сопутствующих заболеваний. • при терапии статинами и повышении активности трансаминаз печени более 3-х верхних пределов нормальных значений нужно повторить анализ крови, если уровень хотя бы одного из печеночных ферментов при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений, прием статинов следует прекратить; в случаях умеренного повышения ферментов достаточно снизить дозу препарата. Обычно в течение короткого времени уровни ферментов возвращаются к норме и лечение можно возобновить с меньшей дозы либо с назначением другого статина

Важным компонентом лечения является антитромботическое сопровождение оперативных вмешательств. Рекомендовано назначение комбинированной терапии, включающей АСК (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения). Пациентам, которым проведена каротидная эндартерэк-томия, перед проведением операции и после нее назначение АСК (75-150 мг в сутки).

Рис. 10.1. Североамериканская и Европейская методики оценки стеноза сонной артерии.

• проводить ультразвуковое исследование прецеребральных артерий для выявления окклюзирующих атеросклеротических поражений у всех пациентов, перенесших ИИ и ТИА

• при выявлении окклюзирующего ате-росклеротического стеноза внутренней сонной артерии от 70 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 50 до 99 % по североамериканской методике направлять пациента на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

• проведение каротидной эндартерэктомии пациентам со стенозом внутренней сонной артерии 70-99% (по европейской методике оценки стеноза) (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств) при условии их проведения в сосудистых центрах с показателем послеоперационных осложнений (любой инсульт или смерть) менее 6% (класс I пользы рекомендации, уровень А доказательств)

• при выявлении у пациентов перенесших ишемический некардиоэмболический инсульт стеноза внутренней сонной артерии от 50 до 99 % по европейской методике оценки стеноза и от 30 до 99 % по североамериканской методике направлять их на консультацию ангиохирурга с целью определения дальнейшей тактики ведения;

• осуществлять проведение каротидной эндартерэктомии в наиболее оптимальные сроки от 2 до 4 недель от начала проявлений ТИА или малого инсульта.

• направлять пациентов, нуждающихся в хирургической профилактике инсульта, но имеющих противопоказания к операции каротидной эндартерэктомии (например, расположение стеноза в хирургически недоступном месте, рестеноз артерии после операции, отказ от операции пациента и др.) на консультацию специалиста по эндоваскулярной диагностике и лечению с целью определения целесообразности и возможности эндоваскулярного вмешательства;

• проводить антитромбоцитарную терапию до и после операции на сонных артериях (класс I, уровень А).

• назначать пациентам перед операцией каротидной эндартерэктомии и после ее проведения АСК (75-150 мг в сутки).

• осуществлять комбинированную терапию включающую АСК (75-150 мг в сутки) и клопидогрел (75 мг в сутки), у пациентов, перенесших стентирование сонной артерии (до операции и в течение минимум 3-х месяцев после оперативного лечения)

1. Hackam D.G., Spence J.D.Combining Multiple Approaches for the Secondary Prevention of Vascular Events After Stroke: A Quantitative Modeling Study // Stroke. 2007; 38: 1881-1885

2. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б. Неврология. Национальное руководство. М., «ГЭОТАР - Медиа», 2009, 1040с.

3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В, Пряникова Н.А. и др. Как правильно выбрать антиагре-гант для вторичной профилактики ишемиче-ского инсульта.//Consiliummedicum, 2007, 9, №2, 68-72.

4. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Пряникова Н.А., Мешкова К.С. Вторичная профилактика инсульта - взгляд невролога. // Новi стратеги в неврологи (Матерiали XI МiжнародноТ конференци 26-29 кв™я 2009 року, м. Судак) шд редакцию С.М. КузнецовоТ- Кшв, 2009. - с.195-200.

5. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Кардиогенные инсульты. //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009, № 1, с.23-28

6. Инсульт: Клиническое руководство / Хеннерици М.Г, Богуславски Ж., Сакко Р.Л.; Пер. с англ.; Под общ.ред. чл.-корр. РАМН Скворцовой В.И. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008.- 224 с

7. Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Особенности лечения больных, перенесших инсульт, в терапевтической практике// Справочник поликлинического врача -2010. -№ 8. - С.29-32

8. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-26.

9. GeeganageCM, BathPMW. Relationship Between Therapeutic Changes in Blood Pressure and Outcomes in Acute Stroke: A Metaregression. Hypertension 2009; 54: 775-81

10. Аdams HP, del ZoppoG, Alberts MJ etal. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke. A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council. Stroke 2007; 38:1655-711

11. Brainin M., Heiss W.,Stroke medicine,Cambridge UP, 2010, 327 p

12. Тул Дж.Ф., Гусев Е.И. Сосудистые заболевания головного мозга /Перевод с анг./ Под ред. Акад. РАМН Е.И. Гусева, проф. А.Б. Гехт / Руководство для врачей: 6 изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.73-102

13. Algra A., van Gijn j. Aspirine at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia.// J NeurolNeurosurg Psychiatry 1996; 60: 197-199

14. Campbell C., Smyth S., Montalescot G., Steinhubl S., Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: Asystematicreview. JAMA 2007; 297:2018-2024

15. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86

16. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.:

ПАГРИ, 2002, 118с

17. Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности и безопасности длительной профилактики артериальных тромбозов // Международный медицинский журн. - 1999. - №8. - С. 11-12

18. Стаховская Л.В. Атиагреганты: вопросы эффективности ибезопасности профилактики ишемического инсульта// Международный медицинский журнал 1999.- № 5. - с.11-12

19. Барышникова Г.А. Дипиридамол в общетерапевтической практике // Проблемы женского здоровья -2007.-Т. 2.-№1. -С. 1-5

20. Танашян М.М., Умарова Р.М.,Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Гемангиокорректорная эффективность Плавикса у больных с церебральной ишемией. Атмосфера. Нервные болезни. - 2005. - 3. -С.2-7

21. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Роль анти-тромботической терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с сочетанным поражением сосудистых бассейнов.// Атмосфера. Нервные болезни, 2010,№1, с. 2-5

22. Bhatt D., Fox K., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354: 1706-1717

23. Guidelines formanagement of ischemic stroke and transient ischemic attack. 2008

24. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack. Cerebrovasc Dis2008; 25: 457-507

25. Sacco R.L., Sivenius., DienerH.C. Efficacyofaspirinplusextended- releasedipyr idamoleinpreventingrecurrentstrokeinhigh-riskpopulations. ArchNeurol 2005;62(3):403-408

26. Luijckx G., de Keyser J.H. Thecombination of acetylsalicylic acid and dipyridamole ismore effective in secondaryprevention following transient ischemic attack or cerebral infarction: the debate is closed. Ned TijdschrGeneeskd 2006;150(33):1812-1814

27. Lenz T.L., Hilleman D.A. Aggrenox: a fixed-dose combination of aspirin and dipyridamole. Ann Pharmacother 2000;34(11):1283-1290

28. Sacco R.L., Diener H., Yusuf S. et al., for the PRoFESS Study Group. Aspirin andextended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251.

29. Gladstone D.J., Bui E., Fang J. et al. Potentially preventable strokes in hight-risk patient with atrial fibrillation who a not adequately anticoagulated. Stroke.2009; 40: 235-240

30. Paciaroni M., Bogousslavsky J. Primary and Secondary Prevention of Ischemic Stroke EurNeurol 2010;63:267-278

31. Coull A.J., Lovett J.K., Rothwell P.M. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: implications for public education and organizationof services. BMJ 2004; 328:326-328

32. Johnston S.C., Rothwell P.M., Nguyen-Huynh M.N. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischemic attack. Lancet 2007; 369: 283-292