Роль психовегетативных расстройств в развитии и течении артериальной гипертонии и нарушений ритма сердца, возможности их коррекции 14. 00. 13 нервные болезни 14. 00. 06 кардиология

РОЛЬ ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА, ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.13 – нервные болезни

14.00.06 – кардиология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009 г.

имени И.М. Сеченова Росздрава

доктор медицинских наук, профессор Соловьева Альбина Дмитриевна;

доктор медицинских наук, профессор Недоступ Александр Викторович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Парфенов Владимир Анатольевич;

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Федин Анатолий Иванович;

доктор медицинских наук, профессор Руда Михаил Яковлевич.

диссертационного совета Д. 208. 040. 07. Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

диссертационного совета Д. 208. 040. 07.

Изучение роли психовегетативных соотношений в патогенезе и формировании клинической картины у больных гипертонической болезнью, дисфункцией синусового узла и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, а также значения их медикаментозной коррекции.

1. 
   Изучить эмоциональное состояние больных гипертонической болезнью (ГБ), лабильной артериальной гипертонией пожилых (ЛАГП), вегетативной дисфункцией синусового узла (ВДСУ), пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФФП).
   
2. 
   Исследовать состояние надсегментарных отделов вегетативной нервной системы у исследуемых больных.
   
3. 
   Исследовать состояние сегментарных отделов вегетативной нервной системы у исследуемых групп больных.
   
4. 
   Исследовать состояние неспецифических систем мозга в различные временные интервалы по отношению к пароксизмам фибрилляции предсердий и эпизодам колебания артериального давления у больных лабильной артериальной гипертонией пожилых и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
   
5. 
   Изучить особенности серотонинового и катехоламинового обмена у больных
   

7. Изучить влияние селективного ингибитора обратного захвата серотонина

уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью.

8. Изучить влияние атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов

клоназепама на клиническую картину, психовегетативный статус, состояние

неспецифических систем мозга и вегетативную регуляцию у больных с ЛАГП,

• 
  Впервые на большом количестве больных гипертонической болезнью, вегетативной дисфункцией синусового узла, пароксизмальной формой фибрилляции предсердий с применением комплекса клинико-психофизиологических методов показана роль психовегетативных соотношений в формировании клинической картины и течении заболеваний, имеющих различные клинико-патогенетические особенности. Выявлены единые для них неспецифические вегетативные механизмы в виде повышения церебральной эрготропной активации при недостаточности сегментарных вегетативных механизмов, посредством которых реализуются эмоционально-аффективные расстройства, преимущественно тревожно-депрессивного характера, на соматическом уровне, что приводит к нарушению соматических функций: кризовому повышению и выраженной лабильности АД, клиническим и электрокардиографическим проявлениям ВДСУ, пароксизмам фибрилляции предсердий.
  
• 
  Впервые выделен особый вариант течения АГ у пожилых людей – лабильная артериальная гипертония пожилых (ЛАГП), характеризующийся частыми малосимптомными некризовыми высокоамплитудными колебаниями АД как в сторону повышения так и чрезмерного снижения; показано, что в формировании клинической картины заболевания важную роль играет выраженная дизрегуляция вегетативной нервной системы, характеризующаяся избыточными церебральными эрготропными влияниями при недостаточности периферических (парасимпатических и симпатических) влияний, особенно в условиях нагрузки. Выявлена дисфункция неспецифических систем мозга, характеризующаяся циклическими изменениями сумарной мощности ритмов ЭЭГ, сопряженными с колебаниями АД.
  
• 
  Впервые проведено комплексное исследование серотонинового и катехоламинового обмена у больных гипертонической болезнью, выявившее выраженную гетерогенность больных по их обмену: наличие больных с повышенным, сниженным и нормальным уровнем нейромедиаторов, которая исчезает в результате добавления к гипотензивной терапии селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в частности циталопрама), при этом также уменьшается степень эмоционально-аффективных и вегетативных расстройств и в большей степени, чем на гипотензивной терапии, нормализуется АД и уменьшается степень недостаточного ночного снижения АД. Определены предикторы эффективности терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
  
• 
  Впервые выявлено, что у больных с пароксизмальной формой ФП имеется дисфункция неспецифических систем мозга, имеющая циклический характер, максимально выраженая в предприступном периоде (0-24 часа до развития пароксизма ФП), что является важным нейрогенным фактором, реализующим готовность предсердий к фибрилляции и определяющим именно пароксизмальный характер аритмии.
  
• 
  Впервые показано, что применение атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама у больных с ЛАГП, ВДСУ и пароксизмальной формой ФП уменьшает степень дисфункции неспецифических систем мозга, уменьшает выраженность церебральной эрготропной активации, повышая влияние автономных механизмов вегетативной регуляции, что приводит к нормализации клинической картины у больных с ВДСУ, стабилизации артериального давления у больных ЛАГП и сердечного ритма у больных ВДСУ, а также значительно урежает частоту пароксизмов, иногда до полного их исчезновения.
  

1. 
   Разработаны диагностические критерии ЛАГП:
   

- частые колебания АД (от нескольких раз в неделю до ежедневных) с разницей между- максимальным повышением и понижением систолического АД не менее 50 мм.рт.ст.;

- сочетание у одного и того же больного повышений АД с периодами артериальной гипотонии;

- относительная спонтанность колебаний АД ;

- отсутствие у больных ЛАГП яркой симптоматики при повышениях АД (такой, как при гипертонических кризах), в некоторых случаях повышения АД могут происходить бессимптомно, которые дали основание для выделения варианта течения эссенциальной

гипертонии и дифференцированного подхода для ее терапии.

2. 
   В результате проведенного комплексного клинико-психофизиологического исследования расширены терапевтические возможности в лечении некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: показана патогенетическая значимость применения атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама в дозе 1-2 мг/сут. 1-4 мес., и его высокая терапевтическая эффективность при выраженной лабильности АД у больных ЛАГП, а также у пациентов с ВДСУ и при частых инкурабельных пароксизмах фибрилляции предсердий; терапевтическая эффективность использования антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама, в комплексной гипотензивной терапии гипертонической болезни в дозе 20 мг/сут. не менее 8 недель.
   

1. В патогенезе и течении таких психосоматических заболеваний, как гипертоническая болезнь и нарушения ритма сердца неревматического генеза, важную роль играет дисфункция неспецифических систем мозга в виде нарушения соотношений между синхронизирующими и десинхронизирующими системами, в ряде случаев имеющая циклический характер, что определяет пароксизмальность некоторых клинических проявлений (пароксизмы фибрилляции предсердий, частые спонтанные эпизоды гипер- и гипотонии при гипертонической болезни у пожилых).

2. Дисфункция вегетативной нервной системы у больных гипертонической болезнью и нарушениями ритма сердца неревматического генеза на надсегментарном уровне проявляется активацией церебральных эрготропных влияний и функциональной недостаточностью сегментарных симпатических и парасимпатических регуляторных образований.

3. Лабильная артериальная гипертония пожилых является вариантом течения гипертонической болезни у лиц пожилого возраста, характеризуется четко очерченной своеобразной клинической картиной, обусловленной возрастными дегенеративными изменениями вегетативной регуляции как на церебральном, так и на периферическом уровнях, проявляющимися в чрезмерной активации церебральных вегетативных механизмов, подверженных циклической динамике, сопряженной с колебаниями АД, и недостаточными сегментарными механизмами саморегуляции.

4. Несмотря на различие клинической картины исследованных сердечно-сосудистых заболеваний, общим для них является психовегетативный синдром и лежащие в его основе патогенетические механизмы, который характеризуется наличием однородных психических и вегетативных нарушений. Сочетание их с клиническими проявлениями приводит к различным формам сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Добавление к специфической сердечно-сосудистой терапии средств, воздействующих на различные уровни вегетативной регуляции (в частности серотонинергических антидепрессантов и атипичного агониста бензодиазепиновых рецепторов клоназепама), приводит к нормализации регуляторных процессов на всех уровнях вегетативной регуляции, стабилизирует сердечный ритм, уменьшает колебания артериального давления, уменьшает степень выраженности эмоционально-аффективных и вегетативных расстройств, повышает адаптационные возможности организма.

Методика применения клоназепама в составе комплексной терапии у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, вегетативной дисфункцией синусового узла и лабильной артериальной гипертонией пожилых, а также методика применения ингибиторов обратного захвата серотонина в комплексной терапии гипертонической болезни внедрены в практику работы кардиологического отделения факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова ММА им. И.М.Сеченова и Института Клинической Кардиологии им. Л.А. Мясникова.

Всего было обследовано 449 человек.

Всем обследуемым больным до и после лечения, а также больным КГ и групп сравнения, проводилось исследование психологической и вегетативной сферы:

- вариабельность ритма сердца(ВРС) в состоянии расслабленного бодрствования (РБ) (лежа)

и напряженного бодрствования (НБ) (20 минутная ортостатическая проба) (Кутерман Э.М., Хаспекова Н.Б., 1992);

- кардиоваскулярные тесты по Эвингу в состоянии расслабленного и напряженного бодрствования (Ewing D.J. с соавт., 1985г.);

- психологическое исследование: тесты многостороннего исследования личности МИЛ

( Березин Ф.Б., Мирошникова М.П. 1976), Спилбергера - Ханина Ю.Л. (1976), Бека (Beck A.T. и соавт. 1961), анкета качества жизни (КЖ) (Коц Я.И. и соавт., 1995; Новик А.А. и соавт., 1999г.); анкета качества сна (Вейн А.М. 1998).

- опросник для выявления вегетативных изменений, позволяющий диагносцировать наличие синдрома вегетативной дистонии (СВД) и степень его выраженности (Вейн А.М. 1991);

1. 50 больных гипертонической болезнью II стадии 1 степени: 13 мужчин (26 %), средний возраст 47,7 ±13,4 лет и 37 женщин (74 %), средний возраст 48,2±10,2 лет. Контрольная группа -15 здоровых испытуемых, сопоставимых с больными по возрасту. В исследование включались пациенты, которые не получали гипотензивной терапии или те, которым плановая гипотензивная терапия была отменена не позже, чем за 2 недели до начала обследования. Пациенты были произвольно разбиты на две группы по 25 человек в каждой. Больные первой группы получали только стандартную гипотензивную терапию гидрохлортиазидом 25 мг 1 раз в день и лизиноприлом 10 мг 1 раз в день в течение 10 недель. Больным второй группы к 10 недельной терапии гидрохлортиазидом 25 мг 1 раз в день и лизиноприлом 10 мг 1 раз в день через 2 недели от начала терапии назначался антидепрессант - селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) циталопрам (ципрамил, производство фирмы Лундбек, Дания) в суточной дозе 20 мг. Первая и вторая группы пациентов были сопоставимы по возрасту (46,6+9,7 лет и 49,5+12,1 лет, р=0,24) и продолжительности заболевания (10,6+7,7 лет и 10,6+7,8 лет, р=0,95). Повторное общеклиническое и психофизиологическое исследование проводилось пациентам обеих групп через 10 недель терапии.

- исследование нейромедиаторов (серотонина, адреналина, норадреналина, дофамина и их метаболитов) в плазме крови и тромбоцитах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектором (ВЭЖХ/ЭД): в 1 группе, не получавшей циталопрам, до терапии и на 8 неделе гипотензивной терапии, а в группе, получавшей циталопрам, – до терапии, на 7-10 день и на 8 неделе от начала приема циталопрама);

2. 98 человек с лабильной артериальной гипертонией пожилых (ЛАГП): средний возраст 67,0±6,3 лет (55-83 лет). 87,5% составили женщины, что не зависело от условий отбора. В группу cравнения вошли 48 больных со стабильной АГ 1-2 стадии, и в контрольную группу - 37 человек без АГ и серьёзных сопутствующих заболеваний. Основаниями для включения пациента в основную группу служило одновременное наличие у него анамнестических критериев ЛАГП, полученных нами при предварительном исследовании: наличие спонтанных, достаточно частых (несколько раз в неделю), кратковременных (часы) эпизодов артериальной гипертонии (систолическое АД > 160 мм.рт.ст.), при одновременном наличии спонтанных эпизодов гипотонии (систолическое АД < 120 мм.рт.ст.). В исследование не включались лица, у которых АД повышалось исключительно на фоне эмоциональных или физических нагрузок, больные с симптоматическими АГ. Группа сравнения и контрольная группа достоверно не отличались от основной по половому и возрастному составу.

После проведенного исследования 86 больным с ЛАГП был назначен высокопотенциальный бензодиазепиновый препарат клоназепам, обладающий противотревожным, антипароксизмальным и вегетотропным эффектами. Препарат назначался в дозе 1-2 мг в сутки в два приёма в сочетании с ранее принимаемыми гипотензивными препаратами длительностью курса до 1 месяца. В течение месяца после начала терапии продолжалась ежедневная регистрация АД, а на 15-20 день больным ЛАГП повторно проводилось общеклиническое и психофизиологическое исследование.

3. Больные ВДСУ – 62 человека: 37 мужчин (средний возраст 25,8±8,9 лет) и 25 женщин, (средний возраст 26,5±7,6 лет). Контрольная группа – 20 здоровых лиц, сопоставимые с основной группой по полу и возрасту.

Критерии включения в исследование: 1) наличии признаков дисфункции СУ при суточном мониторировании ЭКГ: эпизоды синусовой брадикардии менее 40 уд/мин независимо от времени суток, эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям, участки нижнепредсердных ритмов, выскальзывающих суправентрикулярных и атриовентрикулярных ритмов, эпизоды синоатриальной блокады 2 ст, постэктопические или постэкстрасистолические паузы>1800 мс; 2) наличии в клинической картине головокружений, слабости, повышенной утомляемости, обмороков или предобморочных состояний; 3) подтверждении вегетативной природы дисфункции СУ после ЧПЭС.

Критерии исключения из исследования: больные с органическим поражением синусового узла, подтвержденным чреспищеводной электрической стимуляцией сердца.

Методы исследования:

- общеклиническое и неврологическое обследование;

- суточное мониторирование ЭКГ;

- эхокардиография (ЭХО-КГ);

- чреспищеводная электрическая стимуляция предсердий; (Мазур Н.А. 1992);

- ЭЭГ по стандартной методике (Зенков Л.Р., Ронкин М.А.,1991г). Проводили запись фоновой ЭЭГ, запись ЭЭГ во время стандартных нагрузок и после депривации сна для исключения наличия эпилептической активности;

- анкета для выявления гипервентиляционных расстройств (Вейн А.М. 1991);

После проведенного обследования 32 больным ВДСУ назначался препарат из группы высокопотенциальных атипичных бензодиазепинов – клоназепам, в дозе 1,5-2 мг/сут. в течение 1,5-2 мес. с последующим повторным клинико-психофизиологическим исследованием.

4) 105 пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий (ПФФП) неревматического генеза: женщин - 50 (47,6%), мужчин - 55 (52,4%). Возраст пациентов колебался от 26 до 70 лет, составляя в среднем 57,2±9,4 лет.

В группу cравнения вошли 10 больных с постоянной формой ФП, в контрольную группу (КГ) - 15 человек без пароксизмальных нарушений ритма сердца, артериальной гипертензии и других клинически значимых сопутствующих заболеваний (в том числе неврологических). Группа сравнения и контрольная группа достоверно не отличались от основной группы по половому и возрастному составу.

70 больным с ПФФП после полного обследования в течение 30 дней проводилась либо монотерапия клоназепамом в дозе 1,5-2 мг/сут. (15 больных – 21,4%), либо клоназепамом в сочетании с уже принимаемым на момент поступления, но малоэффективным (сохранялись приступы ФП) антиаритмическим препаратом (55 больных – 78,6%). После этого выполнялось повторное общеклиническое и психофизиологическое исследование.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программ Exel 97, Biostatistica 4.03, 5.0, Statistica 5.5, Statistica 6.0 Все данные представлены в виде среднего±одно стандартное отклонение (М±). Вычислялись: критерий Стьюдента и критерий Манна-Уитни, критерий Уилкоксона (при отклоняющемся от нормального распределении), Хи – квадрат, параметрический Т-критерий для несвязанных выборок, биномиальный критерий, определялся доверительный интервал измерений, рассчитывались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05 (Стентон Гланц., 1999). Результаты статистической обработки данных представлены в виде таблиц и диаграмм, выполненных на персональном компьютере с помощью редакторов Microsoft Word 97 и Microsoft Power Point 97.