Малев эдуард геннадиевич

«Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

МАЛЕВ ЭДУАРД ГЕННАДИЕВИЧ

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПРОЛАПСОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА

14.01.05 – кардиология

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Э.В. Земцовский

За полвека, прошедших с тех пор, как J. R. Barlow с соавт. (1963) продемонстрировали при вентрикулографии митральную регургитацию, вызванную пролапсом митрального клапана (ПМК), представления об этом заболевании существенно изменились. Эти изменения связаны с повсеместным внедрением в клиническую практику эхокардиографии (ЭхоКГ), с успехами кардиохирургии и генетики, позволившей обнаружить генные локусы, ответственные за развитие ПМК (Земцовский Э.В., 2010). В настоящее время ПМК является наиболее частой причиной тяжелой неишемической митральной недостаточности (МН) и основной причиной хирургического вмешательства на митральном клапане из-за МН в Западной Европе и США (Hayek E. et al., 2005).

Основным методом диагностики ПМК является двухмерная эхокардиография. ПМК диагностируется при систолическом смещении створок митрального клапана за линию кольца митрального клапана в парастернальной продольной позиции. Однако, при этом, до сих пор отсутствует единое мнение о глубине выбухания створок в полость ЛП, необходимого для диагностики ПМК (Bonow R.O. et al., 2011). Также не определены эхокардиографические критерии диагностики различных патоморфологических форм пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности).

Частота ПМК по данным эхокардиографии во Фремингемском исследовании составляет в 2,4% случаев (Freed L.A. et al., 2002). Совершенно иные данные о распространенности ПМК имеются для Российской Федерации, которая доходит до 22–37% (Краснопольская Н.С. и др., 2008; Потапова М.В. и др., 2009). Можно предположить, что речь идет о выраженной гипердиагностике, обусловленной несоблюдением международных и национальных рекомендаций по диагностике ПМК (Bonow R.O. et al., 2008; Земцовский Э.В. и др., 2009, 2013). Таким образом, оценка реальной распространенности ПМК в российской популяции требует уточнения.

Также в литературе недостаточно данных о длительном проспективном наблюдении за естественным течением ПМК с оценкой как твердых, так и суррогатных конечных точек – эхокардиографической динамики пролапса, прогрессирования митральной недостаточности, толерантности к физической нагрузке, нарушений ритма, динамики качества жизни.

Хирургическое лечение остается единственным методом устранения основного осложнения ПМК – митральной недостаточности. Выбор времени вмешательства при тяжелой МН остается одной из наиболее сложных задач кардиологии. Соблюдение рекомендаций АНА/АСС сопровождается достоверно худшей выживаемостью в сравнении с более ранним вмешательством, причиной чего является систолическая дисфункция ЛЖ, сохраняющаяся даже после успешной операции (Tribouilloy C. et al., 2009; 2011). Поэтому идет активный поиск показателей для своевременного выявления кандидатов для хирургической коррекции тяжелой МН при ПМК. Мы надеемся, что оценка более чувствительной двухмерной деформации миокарда, позволит выявить у пациентов с ПМК и тяжелой МН ранние признаки систолической дисфункции ЛЖ и даст возможность прогнозировать ее восстановление после оперативного вмешательства на МК.

C другой стороны, снижение систолической функции ЛЖ, даже при отсутствии значимых регургитаций, было показано недавно при других наследственных нарушениях соединительной ткани (ННСТ), в частности, при синдроме Марфана (Alpendurada F. et al., 2010). Это дает основание предположить наличие нарушений сократимости миокарда и при первичном пролапсе митрального клапана, не сопровождающемся значимой митральной регургитации. Однако эти предположения остаются до настоящего времени не подтвержденными.

Причиной развития подобных изменений при ПМК может быть повышение активности TGF-β (трансформирующий фактор роста-β) сигнального пути, приводящее к деградации экстрацеллюлярного матрикса (Jones J.A. et al., 2009). Кроме того, известно, что TGF-β, наряду с другими профибротическими цитокинами, стимулирует продукцию белков экстрацеллюлярного матрикса, чрезмерная экспрессия которых приводит к развитию фиброза миокарда (Khan R. et al., 2006). Изменение активности TGF-β сигнального пути связано с развитием некоторых ННСТ, однако его роль в патогенезе ПМК изучена мало и имеются лишь единичные данные о его активности в миксоматозно измененных створках МК (Geirsson A. et al., 2012). Также ранее не изучалось влияние TGF-β на снижение сократительной способности ЛЖ у пациентов с ПМК.

В экспериментальных работах было показано, что ингибиторы ангиотензин-превращяющего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (РА II) могут снижать экспрессию TGF-β и препятствовать его основным эффектам (Agarwal R. et al., 2002; El-Agroudy A.E. et al., 2003). Однако, влияние терапии ингибиторами АПФ или блокаторами РА II на миксоматозные изменения митрального клапана и функцию ЛЖ у пациентов с ПМК ранее не изучалось, хотя теоретические предпосылки к этому имеются.

Все вышесказанное делает актуальным исследование распространенности, эхокардиографических и патоморфологических критериев пролапса, функции ЛЖ, роли TGF-β в патогенезе ПМК и возможностей медикаментозной терапии при данной патологии.

1. 
   Оценить распространенность пролапса митрального клапана
   
2. 
   Уточнить эхокардиографические критерии диагностики пролапса митрального клапана
   
3. 
   Провести эхокардиографическо–патоморфологическое сопоставление строения митрального клапана при разных формах пролапса митрального клапана (болезнь Барлоу и фиброэластиновая недостаточность)
   
4. 
   Определить особенности систолической функции левого желудочка при пролапсе митрального клапана
   
5. 
   Разработать критерии ранней диагностики дисфункции ЛЖ у пациентов с ПМК, осложненным тяжелой митральной недостаточностью, и критерии восстановления функции ЛЖ после оперативного вмешательства на митральном клапане
   
6. 
   Изучить роль трансформирующего фактора роста-β и профибротических цитокинов в патогенезе пролапса митрального клапана и ухудшении функции миокарда левого желудочка
   
7. 
   В ходе проспективного наблюдения проследить естественное течение пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста
   
8. 
   Оценить влияние терапии ингибиторами АПФ / блокаторами РА II на морфологию митрального клапана и функцию левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана
   

Впервые, на большой группе обследованных, с использованием современных диагностических критериев, оценена реальная распространенность пролапса митрального клапана в российской популяции.

Впервые проведено эхокардиографическо-патоморфологическое сопоставление строения митрального клапана при разных формах пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности).

Впервые выявлено нарушение функции левого желудочка у молодых пациентов с пролапсом митрального клапана.

Впервые показано влияние морфологической формы пролапса митрального клапана (болезнь Барлоу и фиброэластиновая недостаточность) на сократительную функцию левого желудочка.

Показана роль трансформирующего фактора роста-β в патогенезе пролапса митрального клапана и нарушении функции миокарда левого желудочка при данной патологии.

Определен прогноз при естественном течении пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста.

Показана возможность регулирования активности и кардиальных эффектов трансформирующего фактора роста-β при терапии ингибиторами АПФ и блокаторами РА II.

Уточнены эхокардиографические критерии диагностики пролапса митрального клапана

Показана возможность эхокардиографического разграничения двух патоморфологических форм пролапса митрального клапана (болезни Барлоу и фиброэластиновой недостаточности) у пациентов с тяжелой митральной недостаточностью

При анализе большой контрольной группы, разработаны нормативы длины и толщины створок митрального клапана и деформации миокарда левого желудочка

Определены пограничные значения деформации миокарда для выявления локальной дисфункции левого желудочка у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана

Разработаны критерии раннего выявления дисфункции левого желудочка у пациентов с пролапсом митрального клапана, осложненным тяжелой митральной недостаточностью, и критерии восстановления функции левого желудочка после реконструктивной операции на митральном клапане

Определен пороговый уровень концентрации трансформирующего фактора роста-β в сыворотке крови, приводящий к прогрессированию пролапса митрального клапана

Продемонстрирован положительный эффект терапии ингибиторами АПФ или блокаторами РА II у пациентов с ПМК и тяжелой митральной недостаточностью на миксоматоз створок митрального клапана, ремоделирование и функцию левого желудочка

1. 
   Распространенность пролапса митрального клапана, при использовании критерия ≥ 3 мм, составляет 1,3%
   
2. 
   Трансторакальная эхокардиография обладает высокой предсказательной ценностью в определении морфологии митрального клапана по сравнению с гистологическим исследованием и интраоперационной оценкой
   
3. 
   У пациентов с пролапсом митрального клапана наблюдается глобальная или локальная систолическая дисфункция левого желудочка, которая может быть обусловлена поражением экстрацеллюлярного матрикса
   
4. 
   Снижение продольной деформации миокарда меньше –14,1% и/или –0,98 с^-1 является ранним признаком систолической дисфункции ЛЖ у пациентов с тяжелой митральной недостаточностью и может служить предиктором худшего обратного ремоделирования и восстановления систолической функции ЛЖ после реконструктивной операции
   
5. 
   Повышение концентрации трансформирующего фактора роста-β приводит формированию и прогрессированию миксоматозных изменений митрального клапана, расширению аорты, ухудшению функции левого желудочка
   
6. 
   Естественное течение пролапса митрального клапана сопровождается увеличением глубины пролабирования створок, утолщением задней створки, приростом митральной регургитации и ухудшением качества жизни
   
7. 
   У пациентов с пролапсом митрального клапана, получающих терапию ингибиторами АПФ или блокаторами РА II, по данным эхокардиографического и патоморфологического исследования менее выражен миксоматоз створок, менее выражено ремоделирование и дисфункция левого желудочка.
   

По результатам исследования опубликовано 49 печатных работ, в том числе 2 монографии, 3 статьи в англоязычных рецензируемых научных журналах, 16 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический и учебный процесс ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова МЗ РФ», кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет».