Гематологические изменения при микрометастазах рака молочной железы в костный мозг

ФГБОУ ВПО Ульяновский государственный университет, г. Ульяновск, Россия

ГУЗ Областной клинический онкологический диспансер, г. Ульяновск, Россия
Актуальность проблемы. Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в России, как и во многих странах, продолжает расти. В структуре онкологической заболеваемости женского населения РМЖ устойчиво занимает 1-е ранговое место, составляя при этом 20,0% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2010]. К сожалению, у 36,5% впервые заболевших пациенток диагностируется III или IV стадии заболевания. В итоге, результаты лечения больных РМЖ остаются неудовлетворительными прирост стандартизованного показателя смертности за последние 10 лет составил 15,02%.

Костный мозг играет ключевую роль в процессах отдаленного метастазирования, являясь своеобразным «депо» опухолевых клеток. При различных злокачественных опухолях обнаружение отдельных опухолевых клеток в костном мозге приобретает важное значение, т.к. субклинические микрометастазы являются индикатором диссеминации опухолевого процесса и предшественниками отдаленных метастазов.

Существует достаточно много публикаций по вопросу реакции кроветворной системы на присутствие макрометастазов в костном мозге. Однако имеются лишь единичные сообщения об анализе костномозговой реакции на отдельные опухолевые клетки. Воробьев А.И. (1985) выделяет следующие типы изменения кроветворения: в результате раздражения опухолевыми клетками костный мозг может быть реактивным, с увеличением клеточности всех ростков кроветворения, или бедным (гипопластичным или апластичным) вследствие замещения костномозгового пространства метастатическими клетками. Лейкемоидные реакции на микрометастазы проявляются нейтрофильным лейкоцитозом и тромбоцитозом. При этом в периферической крови отмечается сдвиг до миелоцитов и метамиелоцитов. Часто наряду с патологическими элементами белой крови встречаются и патологические элементы красной крови (ассоциированная гранулоцитарная и эритробластическая реакция). Две трети больных РМЖ с макрометастазами в костный мозг имеют изменения анализов периферической крови. Чаще всего встречается анемия. По данным Westberg M. и соавт. (1982), снижение уровня гемоглобина ниже 120 г/л наблюдается у 40-60% больных с опухолевым поражением костного мозга по сравнению с 14% больных IV стадией РМЖ без метастазов в костный мозг. Тромбоцитопения и лейкопения обнаруживаются у 12-25% больных с метастатическими изменениями в костном мозге. Во всех случаях тромбоцитопении в костномозговом аспирате отмечается значительное снижение количества мегакариоцитов. Реже в периферической крови наблюдается лейкоцитоз и моноцитоз.

В процессе нашей работы по изучению костного мозга у пациенток с раком молочной железы мы попытались выяснить, влияют ли микрометастазы на функцию костного мозга.

Нами был проведен анализ периферической крови у больных, включенных в исследование (табл.1).

Таблица 1

Показатели общего анализа крови у больных с наличием и отсутствием микрометастазов в костный мозг

В соответствии с планом исследования, мы сравнили уровень опухолевых маркеров в исследуемых группах больных (табл. 2).

Таблица 2

Уровень опухолевых маркеров у больных с наличием и отсутствием микрометастазов в костный мозг

Как видно из таблицы, отмечалось статистически достоверное повышение уровня карбогидратного антигена 15-3 (р=0,003), муциноподобного раково-ассоциированного антигена (МСА) (р=0,005), раково-эмбрионального антигена (р=0,011) в группе больных с микрометастазами в костный мозг. Именно эти маркеры используются в мониторинге течения РМЖ и при выявлении рецидива заболевания. Не смотря на то, что уровень карбогидратного антигена 19-9 чаще повышался в группе микрометастазов (36,8% против 29,0%) различия между группами не были статистически достоверными (р=0,074). Что не является неожиданностью, т.к. этот антиген используется прежде всего при опухолях желудочно-кишечного тракта, но может быть повышен и при метастатическом РМЖ.

Одновременно были рассчитаны средние значения опухолевых маркеров в каждой группе больных (табл. 3).

Таблица 3

Средние значения опухолевых маркеров у больных с наличием и отсутствием микрометастазов в костный мозг

Опухолевые маркеры	КМ- (n=31)	КМ+ (n=19)	р
СА 15-3, ед/мл	35 (16,853,2)	36,8 (27,246,4)	0,862
МСА, ед/мл	16,7 (5,228,2)	35,6 (15,156,1)	0,126
СЕА, мг/мл	16,9 (8,025,8)	23,1 (8,238,0)	0,495
СА 19-9, ед/мл	22,5 (16,428,6)	31,9 (17,945,9)	0,242

Несмотря на то, что средние значения опухолевых маркеров были выше в группе больных с микрометастазами в костный мозг, различия эти оказались статистически недостоверными (р>0,05). Данный факт заставил нас предположить, что разница в уровне опухолевых маркеров связана не столько с опухолевым поражением костного мозга, сколько с разнородностью групп. Среди больных первой группы у 35,5% пациенток был диагностирован местно-распространенный РМЖ, в то время как вторую группу составляли в основном больные с метастатическим раком (89,5%). В связи с этим мы решили повторно оценить уровень опухолевых маркеров, предварительно сделав выборки более однородными и оставив в группах только больных с метастатическим РМЖ (табл. 4).

Повторный анализ сохранил основные тенденции уровень опухолевых маркеров (СА 15-3, МСА и СЕА) оказался достоверно выше в группе больных с опухолевым поражением костного мозга (p<0,05).

Таблица 4

Уровень опухолевых маркеров у больных метастатическим РМЖ с наличием и отсутствием микрометастазов в костный мозг

Уровень опухолевых маркеров	КМ- (n=20)	КМ+ (n=17)	р
СА 15-3, ед/мл норма (0-30) повышен (>30)	15 (75%) 5 (25%)	7 (41,2%) 10 (58,8%)	0,037
МСА, ед/мл норма (0-30) повышен (>30)	18 (90%) 2 (10%)	10 (58,8%) 7 (41,2%)	0,028
СЕА, мг/мл норма (0-5,0) повышен (>5,0)	12 (60%) 8 (40%)	4 (23,5%) 13 (76,5%)	0,038
СА 19-9, ед/мл норма (0-35) повышен (>35)	16 (80%) 4 (20%)	10 (58,8%) 7 (41,2%)	0,159

Выводы. Не смотря на то, что микрометастазы в костный мозг не имеют каких-либо клинических проявлений, в общем анализе крови зарегистрированы статистически достоверные ускорение СОЭ и снижение уровня гемоглобина. Таким образом, можно считать, что именно эти показатели являются наиболее чувствительными у больных с подозрением на опухолевое поражение костного мозга. Опухолевое поражение костного мозга сопровождается статистически достоверным повышением уровня опухолевых маркеров: СА 15-3, МСА, СА 19-9. Таким образом, данный факт лишний раз подтверждает, что микрометастазы в костный мозг являются индикатором агрессивности злокачественного процесса. Вместе с тем, как показало наше исследование, оккультные опухолевые клетки, обнаруженные в костном мозге обладают низкой пролиферативной активностью, т.е. они находятся как бы в «дремлющем» состоянии.

Дальнейшее изучение проблемы опухолевого поражения костного мозга имеет большое значение для улучшения отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы.