Диагностика и лечение легочной

В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению легочной гипертензии (2007г.) диагноз ЛГ устанавливается при уровне среднего давления в легочной артерии (ДЛАср.) >25 мм рт.ст. в покое и >30 мм рт.ст. при физической нагрузке. В норме ДЛАср. в покое составляет в среднем 14±3 мм рт.ст и не превышает 20 мм рт.ст. В последние годы международные рекомендации рассматривают в качестве диагностического критерия уровень ДЛАср. более 25 мм.рт.ст. в покое по данным катетеризации правых отделов сердца. Для оценки прироста ДЛА на высоте физической нагрузки необходимо проведение специальных исследований с целью стандартизации протоколов нагрузочного теста и установления диапазона нормальных значений.

Клиническая классификация ЛГ необходима для стандартизации диагностических подходов и лечебных мероприятий. На протяжении полувека она претерпела значительные изменения, начиная с 1973г., когда в соответствии с консенсусом экспертом выделялось две категории: первичная ЛГ (ПЛГ) или ЛГ неустановленной этиологии и вторичная ЛГ при выявлении причин или факторов риска. В 1998г. на II Мировом симпозиуме в Эвиане (Франция), посвященном проблеме ЛГ, были впервые выделены категории ЛГ на основании сходства патогенетических особенностей, клинической картины и подходов к лечению. С того времени выделяется пять гомогенных групп ЛГ.

1. 
   Идиопатическая ЛГ
   
2. 
   Наследуемая ЛГ (мутации BMPR2, ALK1, эндоглин (с или без наследственной геморрагической телеангиэктазии)
   
3. 
   Индуцированная приемом лекарств и токсинов
   
4. 
   Ассоциированная с:
   
   1. 
      системными заболеваниями соединительной ткани
      
   2. 
      ВИЧ-инфекцией
      
   3. 
      портальной гипертензией
      
   4. 
      врожденными пороками сердца (системно-легочные шунты)
      
5. 
   Персистирующая ЛАГ новорожденных
   

• систолическая дисфункция

• диастолическая дисфункция

• клапанные пороки

• хроническая обструктивная болезнь легких

• интерстициальные заболевания легких

• другие заболевания легких со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями

• синдром альвеолярной гиповентиляции

• высокогорная ЛГ

• нарушения дыхания во время сна

4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ

5. Смешанные формы

• 
  гематологические заболевания
  
• 
  системные нарушения
  
• 
  метаболические нарушения
  
• 
  другие
  

• 
  среднее давление в легочной артерии (ДЛАср.) ≥ 25 мм рт.ст. (по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС);
  
• 
  давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) ≤ 15 мм рт.ст.;
  
• 
  сердечный выброс (СВ) в норме или снижен.
  

Такой гемодинамический вариант можно выявить при ЛАГ, ЛГ вследствие патологии легких, ХТЭЛГ, смешанных формах ЛГ. Посткапиллярная форма ЛГ с ДЛАср. ≥ 25 мм рт.ст. и ДЗЛА, превышающим 15 мм рт.ст., характерна для ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца:

С 1951г. под термином «первичная ЛГ» (ПЛГ) подразумевалась ЛГ неизвестной этиологии при отсутствии какой-либо патологии со стороны сердца и легких: как семейные (до 6% от числа больных с ПЛГ), так и спорадические случаи. В 2003г. на III Всемирном симпозиуме, посвященном проблеме ЛГ, вместо термина «первичная» было предложено использовать термин «ИЛГ» для обозначения спорадических случаев заболевания. Использование термина «ПЛГ» предполагало наличие термина «вторичная ЛГ», который был отменен в классификации 1998г., поскольку описывал гетерогенную группу заболеваний. Для установления диагноза ИЛГ необходимо выявить критерии ЛАГ и исключить возможные ассоциированные формы, которые имеют сходную клиническую картину и патоморфологические изменения мелких легочных сосудов. ЛАГ характеризуется наличием прекапиллярной ЛГ при отсутствии заболеваний легких, хронической тромбоэмболии легочной артерии, других болезней как возможной причины повышения ЛСС и ДЛАср. В настоящее время диагноз "ИЛГ" указывает на спорадическую форму заболевания, когда у пациента отсутствуют как наследственный анамнез, так и факторы риска. Наследуемая ЛАГ диагностируется при наличии семейного анамнеза и/или выявлении мутаций генов, кодирующих рецепторы типа 2 белка костного морфогенеза- BMPR2 или активин-подобной киназы - ALK1.

При ЛАГ, индуцированной приемом лекарств и токсинов, в качестве факторов риска ЛАГ выступают лекарственные препараты и токсины, представленные ниже (таблица 1).

ЛАГ, ассоциированная с СЗСТ - это важная клиническая подгруппа ЛАГ, которая может возникать при системной склеродермии, системной красной волчанке, смешанном заболевании соединительной ткани, более редко - ревматоидном артрите, дерматомиозите или синдроме Шегрена.

ЛАГ является редким, но установленным осложнением ВИЧ. При портолегочной гипертензии ЛАГ сопровождает повышение давления в системе воротной вены.

При ЛАГ вследствие ВПС классификация врожденных системно-легочных шунтов учитывает тип и размеры дефекта, наличие или отсутствие экстракардиальных аномалий и статус коррекции ВПС. Все эти факторы вносят вклад в развитие ЛАГ, синдрома Эйзенменгера и определяют прогноз больных.

Синдром Эйзенменгера может быть обусловлен как простым, так и сложным (около 30% больных) пороком сердца. Среди простых пороков следует отметить наиболее частые: дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП), дефекты межпредсердной перегородки (ДМПП) и открытый артериальный проток (ОАП). Синдром Эйзенменгера развивается у 10% неоперированных больных старше 2 лет с ДМЖП любого размера, при ДМПП - примерно у 4-6-% больных.

ЛАГ развивается почти у всех больных с открытым артериальным протоком, у 50% больных с ДМЖП при диаметре дефекта более 1см и 10% больных с ДМПП при диаметре дефекта более 2см. У больных с малыми и средними размерами дефекта ЛГ развивается только у 3% больных.

Обычно ранняя хирургическая коррекция порока сердца предотвращает развитие ЛГ. Однако у ряда больных тяжелая резидуальная ЛАГ развивается после хирургической коррекции порока. В таких клинических ситуациях часто неясно, присутствовало ли необратимое поражение легочных сосудов до оперативного лечения порока сердца или легочное сосудистое заболевание прогрессирует, несмотря на успешно проведенную операцию.

Классификация врожденных системно-легочных пороков сердца:

1. 
   Тип
   

Дефект межпредсердной перегородки

Дефект межжелудочковой перегородки

Открытый артериальный проток

Аномалия легочных вен

- Комбинированный:

Единственный желудочек

Дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок

2. 
   Размеры
   

- большой (при дефекте межпредсердной перегородки более 2 см и дефекте межжелудочковой перегородки более 1см)

3. 
   Ассоциированные экстракардиальные аномалии
   
4. 
   Статус коррекции порока сердца:
   

• 
  неоперированный порок
  
• 
  частично скорректированный порок (дата)
  
• 
  спонтанно или оперативно корректированный порок (дата)
  

Поражения левого желудочка или клапанного аппарата левых отделов сердца приводят к повышению давления в левом предсердии, пассивное повышение ДЛА является следствием обратной передачи давления.

Основной причиной развития этой формы ЛГ является альвеолярная гипоксия вследствие хронических болезней легких, наличия нарушения дыхания во время сна, пребывания в высокогорье.

Ранее в эту группу включались различные формы обструкции легочных сосудов: эмболы, опухоли, инородные тела.

5.1. Гематологические заболевания (миелопролиферативные заболевания, гемолитическая анемия, спленэктомия)

5.2. Системные нарушения (васкулиты, саркоидоз, гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз)

5.3. Метаболические нарушения (болезнь Гоше, патология щитовидной железы)

5.3. Другие состояния с сочетанным генезом ЛГ (шистомоз, компрессия легочных сосудов, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность с проведением гемодиализа)
Глава 2. ФАКТОРЫ РИСКА И АССОЦИИРОВАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ЛГ

Фактором риска (ФР) ЛГ- это любой экзогенный либо эндогенный фактор, состояние или заболевание, которое может играть предрасполагающую роль или способствовать развитию ЛГ. Факторами риска могут быть фенотипические признаки (возраст, пол), лекарственные препараты, химические вещества, инфекционные агенты и т.д. Термин «ассоциированные состояния» используется для обозначения таких клинических состояний, наличие которых связано со статически достоверным увеличением вероятности развития ЛГ.

Абсолютный риск развития ЛГ при наличии известных ФР достаточно низкий, поэтому индивидуальная чувствительность или генетическая предрасположенность, по-видимому, играет приоритетную роль. Все ФР и ассоциированные состояния можно классифицировать в соответствии со степенью ассоциации с ЛГ и наличия установленной причинной связи (таблица 1).

Различают «определенные» ФР ЛГ и ассоциированные состояния, что означает наличие взаимосвязей, подтвержденных несколькими независимыми наблюдениями, включая контролируемые исследования и доказанные эпидемии; «вероятные», о которых свидетельствует ряд не противоречащих друг другу наблюдений, в том числе серии случаев, однако им не приписывается роль установленной причины; «возможные», когда причинно-следственная связь предполагается на основании серии клинических наблюдений, регистров, мнении экспертов; «маловероятные», с наличием которых связывались случаи ЛГ, но в контролируемых исследованиях причинно-следственная связь не была доказана.

Таблица 1. Факторы риска ЛГ и ассоциированные клинические состояния

Определенные	вероятные	возможные		маловероятные
Лекарственные препараты и токсины
Аминорекс Фенфлурамин Дексфенфлурамин Рапсовое масло	Амфетамин L-триптофан	Мета-амфетамины Кокаин Химиотерапевтические препараты		Антидепрессанты Оральные контрацептивы Эстрогены Табакокурение
Демографические и медицинские условия
Пол	Беременность Артериальная гипертония	-		Ожирение
Заболевания
определенные	вероятные		возможные		возможные
ВИЧ-инфекция	портальные гипертензии, заболевания печени, системные заболевания соединительной ткани, врожденные системно- легочные шунты		заболевания щитовидной железы, заболевания крови, состояние после спленэктомии, серповидно-клеточная анемия, -талассемия, хронические миелопролиферативные заболевания, редкие генетические заболевания или болезни обмена, болезнь Гоше, болезнь Фон Гьерка, наследственная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Ослера-Вебера)		-

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Эпидемиологические данные о распространенности ЛГ как в нашей стране, так и в мире, в настоящее время отсутствуют. По данным зарубежных наблюдений, при эхокардиографическом скрининге из 4579 больных признаки ЛГ (систолическое ДЛА выше 40 мм рт.ст.) выявлялись у 10,5% больных. Из них только 4,2% пациентов имели ЛАГ, 78,7% - ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца, 9,7% - ЛГ на фоне патологии легких, 0,6% - хроническую тромбоэмболическую ЛГ (ХТЭЛГ), в 6,8% случаев установить диагноз не представлялось возможным.

В структуре ЛАГ по данным регистров на долю пациентов с ИЛГ приходится 39,2% больных, у 3,9% больных имеется семейный анамнез заболевания. При семейных формах ЛАГ в 70% случаев выявляются мутации гена, кодирующего рецептора типа 2 белка костного морфогенеза (bone morphogenic protein receptor-2 (BMPR2), который принадлежит к семейству трансформирующих факторов роста (transforming growth factor β (TGFβ) и наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрацией (20%). У больных с ЛАГ на фоне болезни Ослера выявляются мутаций генов, кодирующих рецепторы активин-подобной киназы - ALK1 или эндоглина.

Среди ассоциированных форм преобладают случаи ЛАГ вследствие СЗСТ (15,3%), у 11,3% - на фоне врожденных пороков сердца (ВПС), 10,4% - портальной гипертензии, 9,5%- приема лекарственных препаратов/ токсинов, 6,2% - ВИЧ.

Группа 2. У больных с ЛГ на фоне заболеваний левых отделов сердца не обнаруживается генетического субстрата заболевания. Распространенность ЛГ при хронической сердечной недостаточности (ХСН) возрастает по мере нарастания функционального класса (ФК). Признаки ЛГ выявляются у 60% больных с ХСН вследствие систолической дисфункции левого желудочка и до 70% пациентов, имеющих изолированную диастолическую дисфункцию левого желудочка. Распространенность ЛГ при наличии клапанных пороков левых отделов сердца зависит от выраженности дефектов и клинической симптоматики. ЛГ развивается практически во всех случаях поражений митрального клапана и до 65% случаев при стенозе устья аорты.

Группа 3. При ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии только в одном исследовании у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) описан полиморфизм гена серотонина. Распространенность ЛГ при ХОБЛ при наличии по меньшей мере одной госпитализации вследствие усугубления дыхательной недостаточности составляет до 20% случаев. В развернутой стадии ХОБЛ частота ЛГ возрастает (>50%), однако степень повышения ДЛА обычно небольшая. При интерстициальных заболеваниях легких распространенность ЛГ составляет 32-39%. Сочетание легочного фиброза и эмфиземы легких способствует более частому возникновению ЛГ.

Группа 4. При ХТЭЛГ не обнаруживается генетического субстрата заболевания. Частота развития ХТЭОГ после перенесенной острой тромбоэмболии легочной артерии варьируется от 0,5% до 3,8%. Считается, что 50% больных с этой формой ЛГ могут не иметь в анамнезе острой тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Группа 5. В эту группу включаются различные формы ЛГ неизвестного или смешанного генеза. Учитывая ее гетерогенность, не представляется возможным оценить распространенность и наличие генетического субстрата болезни.

Глава 4. ПАТОГЕНЕЗ ЛГ

В патогенезе заболевания следует выделить четыре основных патофизиологических феномена:

1) вазоконстрикция

2) редукция легочного сосудистого русла

3) снижение эластичности легочных сосудов

4) облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток).

До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия, приводящей к нарушению баланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами и развитию вазоконстрикции. Освобождение неидентифицированных хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного состояния (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. При этом патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток- эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции отмечается повышенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют существенную роль в развитии ЛГ. В плазме крови больных с ЛГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина.

При исследовании вазоактивных субстанций было показана повышенная продукция тромбоксана и мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения с митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток- эндотелина-1, дефицит вазодилататора простациклина и оксида азота.

У большинства больных с семейной ЛГ, а также у ряда больных со спорадическими случаями ЛГ - ИЛГ выявляется ассоциация с мутациями гена, локализующегося на 2 хромосоме и кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза. Однако, до сих пор не установлена патобиологическая взаимосвязь между генетическими нарушениями и развитием ЛГ. Обращает на себя внимание высокая частота ИЛГ и низкая пенетрация при семейной ЛГ (примерно 20% мутаций приводит к манифестации заболевания), которые указывают на то, что для развития заболевания необходимы дополнительные триггеры. Это может быть полиморфизм генов, кодирующих NO-синтазу, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина, или другие стимулы, ответственные за контроль роста легочных сосудистых клеток. У отдельных пациентов, а также в семьях с наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнь Ослера-Вебера-Рандю) описаны мутации генов рецепторов фактора некроза опухоли , активин-подобной киназы 1, эндоглина.

Таким образом, отдельные патобиологические процессы в клетках и тканях больных ЛГ установлены, однако взаимодействия этих механизмов в развитии и прогрессировании заболевания точно неизвестно. Теоретически можно предположить, что наследственная предрасположенность реализуется под воздействием факторов риска, что приводит к изменениям различных типов клеток (тромбоциты, гладкомышечные, эндотелиальные, воспалительные клетки), а также в экстрацеллюлярном матриксе микроциркуляторного руслам легких.

Дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия- антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции и тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в легочном микроциркуляторном русле. Именно эти механизмы ответственны за развитие и прогрессирование патологических обструктивных процессов в легочных сосудах при ЛГ, которое приводит к увеличению легочного сосудистого сопротивления, перегрузке и декомпенсации правого желудочка, гибели больных.

Глава 5. ДИАГНОСТИКА ЛГ

Стратегия диагностики при ЛГ предполагает проведение комплексного обследования с целью установления диагноза, оценки клинического класса и типа ЛГ, а также оценки функционального и гемодинамического статуса пациентов. Целесообразно выделить следующие этапы диагностического и дифференциально- диагностического процесса (схема 1):

I. Подозрение у больного наличия ЛГ (ЛГ- предварительный диагноз)

2. 
   Верификация диагноза ЛГ
   
3. 
   Установление клинического класса ЛГ
   
4. 
   Оценка ЛАГ (тип, функциональная способность).
   

1. 
   Подозрение у больного наличия ЛГ
   

• 
  клинические симптомы,
  
• 
  физикальное обследование,
  
• 
  процедуры скрининга,
  
• 
  случайные находки
  

2. 
   Верификация диагноза ЛГ
   

• 
  ЭКГ,
  
• 
  рентгенография органов грудной клетки,
  
• 
  трансторакальная эхокардиграфия
  
• 
  катетеризация правых отделов сердца, тесты на вазореактивность
  

3. 
   Установление клинического класса ЛГ
   

• 
  ФВД,
  
• 
  анализ газового состава артериальной крови,
  
• 
  вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких,
  
• 
  компьютерная томография,
  
• 
  пульмоноангиография
  

4. 
   Оценка ЛАГ:
   

• 
  тип - анализы крови, иммунология, тест на ВИЧ, УЗИ внутренних органов
  
• 
  функциональная способность больных- тест 6-минутной ходьбы, кардиопульмональный тест (пиковое потребление кислорода, анаэробный порог).
  

Все клинические симптомы ЛГ, выявляемые при расспросе и осмотре больных, не являются патогномоничными, что часто затрудняет раннюю диагностику. Спектр клинических симптомов- одышка, слабость, повышенная утомляемость, боли в области сердца, головокружения и синкопальные состояния- обусловлен, главным образом, двумя основными причинами- это нарушенный транспорт кислорода и снижение сердечного выброса. Кроме того, характерными симптомами ЛГ являются кашель и кровохарканье.

На начальном этапе заболевание может протекать бессимптомно, тем не менее одышка при физических нагрузках является наиболее частым симптомом дебюта заболевания.

Одышка инспираторного характера выражена в различной степени: от минимальной, возникающей лишь при значительной нагрузке, до имеющей место даже в покое и при незначительных усилиях. Как правило, с течением болезни одышка прогрессивно нарастает. При этом приступов удушья обычно не наблюдается.

Боли в груди у пациентов ЛГ обычно имеют неопределенный характер: давящие, ноющие, колющие, сжимающие; без четкого начала, продолжительностью от нескольких минут до суток, усиливаются при физических нагрузках, обычно не купируются приемом нитроглицерина. У ряда пациентов с ЛГ отмечаются типичные приступы стенокардии- интенсивные приступообразные боли сжимающего характера, локализующиеся за грудиной, иногда иррадиирующие в левую лопатку и левую руку, что может маскировать ишемическую болезнь сердца и даже острый инфаркт миокарда.

Более чем у половины больных ЛГ отмечаются головокружения и обмороки, провоцируемые физической нагрузкой. Обычная продолжительность обмороков до 2-5минут, иногда до 20-25минут. Большинство больных жалуется на сердцебиения и перебои в работе сердца (при этом на ЭКГ злокачественные нарушения ритма, как правило, не регистрируются, чаще - синусовая тахикардия).

При физикальном осмотре пациентов с ЛГ наиболее часто выявляется акроцианоз, при длительном течении болезни - изменение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол», изменение формы грудной клетки у больных с эмфиземой легких («бочкообразная» грудная клетка). При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности у больных отмечаются набухшие шейные вены, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. При аускультации с большой долей вероятности можно установить наличие патологии легких и сердца, а также выраженность ЛГ. Характерными аускультативными признаками ЛГ являются акцент II тона над легочной артерией, пансистолический систолический шум трикуспидальной недостаточности, шум Грехема-Стилла.