Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено учёным советом хгму

Харьков ХГМУ 2004

Рига Е.А.

В современной медицине используют множество разнообразных лекарственных средств, в том числе и большое количество новых лекарствен­ных препаратов. Постепенно у клиницистов и фармакологов накапливается опыт их применения у детей; совершенствуются данные по изучению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в педиатрии.

Установлено, что реакция детского организма на фармакологи­че­ские агенты имеет определенные особенности, которые являются след­ствием незрелости и продолжающегося развития морфологических, физиологических и биохимических структур детского организма. Клини­ческие исследования свидетельствуют о существовании различий:

- в действии лекарств у детей,

- в показаниях к их применению,

- в выборе лекарств, особенно для новорожденных;

- в большей частоте побочных и токсических эффектов у детей, по сравнению со взрослыми.

Нет сомнений в том, что назначение лекарственных средств боль­ному ребенку лишь тогда может быть рациональным, когда врач обдуманно выбирает лекарство, учитывая, с одной стороны - механизм его действия и кинетику, с другой – форму и течение болезни у данного конкретного ребенка.

Многие вопросы клинической фармакологии антенатального и нео­натального периодов до сих пор остаются открытыми. Фармакокинетика лекарств в организме новорожденного, особенно недоношенного, существенно отличается от таковой не только у взрослых, но даже у детей грудного возраста. Педиатрам издавна известно, что дети - это не уменьшенные в размерах взрослые, поэтому реакции детского организма в каждом возрастном периоде имеют свои особенности.

На современном этапе существенно расширился арсенал используемых лекарственных средств, поэтому ребёнок может стать объектом отрицательного воздействия лекарственных средств не только после, но ещё задолго до своего рождения, что связано с влиянием лекарственных средств на половые клетки родителей (как матери, так и отца), вызвать в них мутации, нарушить развитие эмбриона и плода. Установлено, что от 2% до 8% врожденных аномалий у человека связанно с приёмом лекарственные средства беременной. Именно это обуславливает необходимость жёсткого учёта особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств к которым имеет чувствительность система "мать-плацента-плод".

У детей недопустим шаблон в применении лекарств!

Общая фармакология – изучает закономерности в действии ле­карств, принцип действия лекарств, то есть их вмешательство в био­хи­мические и физиологические процессы в организме, проблемы дли­тельного или совместного применения лекарств, побочного их действия.

Фармакокинетика - раздел общей фармакологии изучающий:

1) пути введения лекарственных средств в организм;

2) закономерности всасывания их в кровь из пищеварительного тракта;

3) распределение и метаболизм фармакопрепаратов в органах и тканях;

4) выведение (элиминацию) лекарств из организма.

В различные периоды детского организма фармакокинетика ха­рак­теризуется определенными особенностями, ибо растущий организм ребенка не только непрерывно увеличивается в своей массе, прибавляет в росте, но и динамично совершенствуется в анатомо-физиологическом отношении.

Многолетний опыт фармакологов и клиницистов свидетельствует о том, что ответная реакция на лекарственные средства индивидуальна. Иногда проявляется семейная закономерность в негативном восприятии или идентичности побочных действий на лекарственный препарат у членов семьи.

В течение долгого времени индивидуальная чувствительность к лекарствам считалась редкостью, случайностью, капризом природы; ее проявление у групп населения не было обнаружено, ее важность не была осознана, и не предполагалось, что крайние реакции на лекарства обуславливаются определенными биологическими законами.

На основании первых работ Vogel, Motulsky, Kalow и др. в начале 1960-х годов, стало известно, что индивидуальная чувствительность к лекарствам в такой же степени принадлежит к фенотипу человека, как, например светлые волосы, карие или голубые глаза.

В результате тесного сотрудничества молекулярной фармакологии и молекулярной генетики была создана новая наука, которую в 1958г Vogel назвал фармакогенетикой.

О фармакогенетике (ФГ) можно говорить в широком и узком смысле. В широком смысле предметом ФГ является:

1) генетическая предрасположенность и индивидуальные различия реакции на лекарства;

2) мутагенное действие лекарств;

3) тератогенетика.

(последние 2 отрасли, несмотря на тесную взаимосвязь с ФГ, могут рассматриваться отдельно)

В узком смысле ФГ – это наука исследующая нормальное состояние и нарушение действия ферментов, метаболизирующих лекарства, пато­ло­гические состояния, вызываемые этими нарушениями, а также изучающая вопросы профилактики и лечения.

В целом ФГ – наука, исследующая генетическую обусловленность реакций на лекарства (специфическое воздействие, побочные явления).

В клинической медицине ФГ связана в первую очередь с педиатрией.

Педиатр первым обнаруживает необычные реакции на лекарства. В его обязанности входит: распознавание, оценка и учет этих реакций в ходе последующей терапии.

Раннее распознавание генетических особенностей, включая диагноз фармакогенетического фенотипа, зависит от квалификации врача. Следо­вательно, педиатр должен быть знаком с основами фармакогенетики не только потому, что он является первым лечащим врачом в жизни каждого человека, но и потому, что в случае допущенной им ошибки ново­рож­денным и младенцам, особенно недоношенным, угрожает большая опас­ность, чем взрослым больным. Таким образом, ответственность педиатра при приме­не­нии лекарств, является большей, чем у врачей, работающих в других областях медицины. Педиатрия связана с ФГ еще и ввиду вре­менной незрелости, недостаточности и совокупности ферментов, включительно и ферментов, метаболизирующих лекарства у недоно­шенных и новорожденных.

Развитие ФГ и клинической фармакологии (КФ) приходится на 60-е 70-е годы, т.е. это относительно молодые и еще недостаточно изученные на сегодня разделы.

Осенью 1966 г. Университет Мартина Лютера в Халле и Медицин­ский университет в Сегеде организовали совместную конференцию на которую были представлены первые фармакогенетические исследования в Венгрии. С 1967 г. – начали читаться лекции по фармакогенетике, как части клинической фармакологии студентам медицинских университетов, которых знакомили с указанными разделами.

Основными направлениями КФ являются применение результатов, полученных при исследовании на животных, при лечении людей и исследование реакций организма человека на лекарства. Таким образом КФ является в сущности биофармакологией.

Принимая во внимание, что чувствительность организма к лекар­ствам определяется приобретенными и генетическими факторами, оче­видно, фармакогенетику следует считать неотъемлемой частью клини­ческой фармакологии. Судьба лекарства, введенного человеку зависит от подвиж­ности этого лекарства в организме от его всасывания, распре­де­ления, кумуляции, метаболизма, выделения, т.е. фармако­кинетических факторов.

Первым этапом на пути лекарства к рецепторам, где оно оказывает непосредственное действие, является всасывание.

Этот этап в определенной степени зависит от пути введения лекарств. При внутривенном введении лекарство попадает сразу в кровяное русло и всасывание его не осуществляется.

Отсутствует всасывание и у плода.

Плацента, состоящая более чем из 100 ферментов играет роль се­лек­тивного барьера – одни препараты приникают свободно, другие – задерживаются.

При проведении фармакотерапии необходимо помнить о механизмах плацентарного переноса.

Механизмы плацентарного переноса:

1. Простая диффузия (вода, электролиты, дыхательные газы, большинство лекарственных средств).

2. Облегчённая диффузия (глюкоза).

3. Активный транспорт (аминокислоты, водорастворимые витамины, иммуноглобулины).

4. Пиноцитоз (белки, вирусы, антитела).

5. Прохождение через поры мембран (молекулы с молекулярной массой 100 – мочевина).

На процесс проникновения лекарственных средств через плацентарный барьер влияют следующие факторы:

А. Жирорастворимость.

Б. Размер молекул.

В. Связывание с белками.

Г. Плацентарный и плодный метаболизм препаратов.

Точка зрения о том, что плацента является барьером для лечения, в настоящее время несостоятельна, т.к. плод подвергается воздействию большинства ЛС, назначаемых матери.

ЛС входят в группу экзогенных вредных воздействий, которые способны влиять на плод следующими четырьмя способами:

1. Механическое повреждение и разрушение клеток.

2. Нарушение энергетического метаболизма (дефицит кислорода, глюкозы и т. д.).

3. Нарушение катаболизма (угнетение активности ферментов).

4. Увеличение возбудимости матки, ведущее к возможности преждевременных родов.

Фармакодинамика лекарственные средства у беременных имеет свои особенности.

А. Терапевтическое действие лекарственные средства на плод.

Терапия плода является развивающейся областью перенатальной фармакологии. Лекарственные средства назначаются беременной, когда плод является лекарственной мишенью.

В настоящее время, если ожидаются преждевременные роды, для стимуляции созревания легких плода применяются кортикостероиды. Фенобарбитал может стимулировать ферменты печени плода, ответственные за глюкуронизацию билирубина, что снижает вероятность желтухи у новорожденного. Недавно было выявлено, что применение фенобарбитала матерью понижает риск возникновения внутричерепного кровоизлияния у недоношенных. Для лечения аритмий у плода, матерям назначают противоаритмические лекарственные средства.

Б. Токсическое влияние препаратов на плод.

Использование матерью опиоидов вызывает зависимость у плода и новорожденного, которая появляется после родов как неонатальный абстинентный синдром.

Использование ингибиторов АПФ приводит к необратимому повреждению почек плода и их применение противопоказано беременным.

В. Тератогенное влияние ЛС.

Примером может быть талидомид, который применялся как снотворное средство в Англии. Поражение развития конечности плода возникало вследствие его приема с 4 по 7 неделю беременности, когда развиваются верхние и нижние конечности.

Установлено тератогенное действие витамина А и его аналогов. В таблице приведены тератогенные влияния на плод известных ЛС.

Механизмы, по средствам которых различные препараты воздействуют тератогенные эффекты, до настоящего времени, мало изучены, и по-видимому, являются многофакторными. Например, препараты могут оказывать прямое действие на материнские ткани с развитием непрямого (вторичного) действия на ткани плода. Они так же могут нарушать проникновение кислорода или питательных веществ через плаценту и влиять на быстро метаболизируемые ткани плода, или путём прямого действия нарушать дифференцировку ткани. Особенно опасно применение лекарств в первые недели беременности. Выделяют четыре группы ЛС, применение которых строго противопоказано при беременности:

1. Лекарственные средства с высокой степенью опасности:

- живые вакцины;

- антиметаболиты;

- цитостатикти.

2. Лекарственные средства с достаточно выраженной опасностью:

- стрептомицин;

- пеницилин;

- цефалоспорины;

- тетрацеклин;

- дифенин;

- карбалацефин;

- резерпин;

- галаперидол.

3. Лекарственные средства с определённой опасностью:

- трицеклические антидеприсанты (амитриктилин, имизил);

- транквилизаторы (мепротан, и т. п.).;

- сульфаниламиды;

- противоглистные;

- противомалярийные;

- антипротозойные препараты мужских и женских гормонов.

4. Опасность лекарственных средств спорна:

- гипотензийные;

- β-адреноблокаторы;

- антикоагулянты непрямого и прямого действия;

- бензадеозепин;

- диуретики.

Таким образом, действие на лекарственных средств на плод можно рассматривать следующим образом:

1. Эмбриолетальное действие (гибель зародыша).

2. Тератогенный эффект (индукция аномалий развития).

3. Эмбрио- и фетотоксический эффект (функционально-структурные нарушения клеточных систем).

4. Мутации генов и хромосомные абберации (нарушения формирования половых клеток)

Установлено также что, вызывая иммунологические, биохимические и метаболические нарушения, ЛС предрасполагают не только к врожденному, но и постнатальному заболеванию, а также появлению недоношенных или ослабленных детей.