Методические разработки для самостоятельной работы студентов лечебного, педиатрического и стоматологическогофакультетов Под редакцией проф. Г. В. Порядина

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА Министерства здравоохранения РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

__________________________________________________________________
КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ


ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Методические разработки для самостоятельной работы

студентов лечебного, педиатрического

и стоматологического факультетов

Москва 2013
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА Министерства здравоохранения РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

__________________________________________________________________
КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию Российской федерации в качестве учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов

Методические разработки для самостоятельной работы

студентов лечебного, педиатрического

и стоматологическогофакультетов

Москва 2013

Патофизиология системы гемостаза. Методические разработки для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. Под редакцией проф. Г.В.Порядина. - М., РГМУ, 2013, с.
Данное пособие предназначено для работы студентов как в аудиторное, так и во внеаудиторное время и направлено на изучение современных представлений о системе гемостаза, причинах, механизме развития, принципах диагностики и патогенетической терапии различных нарушений гемостаза.
Пособие составлено в соответствии с ФГОС для высших медицинских учебных заведений.
Составители: доц. Н.И.Бережнова, доц. Н.Л.Богуш
Под редакцией проф. Г.В. Порядина
Подготовка издания проф. Ж.М.Салмаси
© Российский государственный медицинский университет, 2013 г.
ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность темы.

Расстройства гемостаза занимают в общей патологии человека важное место вследствие того, что являются одним из самых частых патологических состояний, встречающихся в практической медицине, и характеризуются чрезвычайно высокой потенциальной опасностью.

Нарушения гемостаза отличаются значительным разнообразием. Они могут проявляться как самостоятельными синдромами, имеющими в ряде случаев наследственный характер, так и вторичными геморрагическими и тромботическими осложнениями чрезвычайно большого числа других заболеваний: инфекционно-септических, сердечно-сосудистых, иммунных, акушерской патологии, болезней крови, печени, почек и т.д. Нарушения гемостаза являются важнейшим патогенетическим звеном при различных видах шока, терминальных состояниях, могут развиваться при массивных хирургических вмешательствах, обширных травмах, могут осложнять лекарственную и трансфузионную терапию.

В настоящем учебном пособии дано определение системы гемостаза, характеристика структурных компонентов, участвующих в его реализации; описаны механизмы гемостаза при повреждении сосудистой стенки; изложены вопросы этиологии, патогенеза, лабораторной диагностики и принципы патогенетической терапии различных видов нарушения гемостаза.

- механизм гемостаза при повреждении сосудистой стенки;

- классификацию нарушений гемостаза;

- причины, механизм развития и ориентировочные данные лабораторной диагностики тромботических состояний;

- причины, механизм развития и ориентировочные данные лабораторной диагностики геморрагических синдромов;

- причины, механизм развития и данные лабораторной диагностики по стадиям тромбогеморрагического синдрома (ДВС-синдрома);

- принципы патогенетической терапии тромбозов и геморрагических синдромов.

Студент должен уметь:

- составить схему патогенеза геморрагического синдрома при тромбоцитопениях;

- составить схему нарушения гемостаза при гемофилиях;

- составить дифференциальную таблицу геморрагических синдромов;

- воспроизвести патогенетическую схему гемостаза при повреждении стенки сосуда;

- обосновать роль патогенетических факторов тромбообразования;

- объяснить механизм развития патологии внутренних органов и геморрагий при ДВС-синдроме;

- по данным лабораторной и клинической (типы кровоточивости) диагностики определить вид нарушенного гемостаза;

- обосновать принципы патогенетической терапии различных нарушений гемостаза;

- предложить экспериментальные модели тромбообразования.

1. Определение и функции системы гемостаза. Виды гемостаза.

2. Причины, механизм и последствия нарушения сосудисто-тромбоцитарного (первичного) гемостаза.

3. Причины, механизм и последствия нарушения коагуляционного (вторичного) гемостаза.

4. Причины и последствия нарушения функции противосвертывающей системы: антикоагулянтов (первичных и вторичных) и системы плазминогена.

5. Этиопатогенетическая классификация нарушений гемостаза.

6. Причины развития тромбофилий.

7. Патогенетические факторы тромбообразования. Особенности тромбообразования в артериальных и венозных сосудах.

8. Принципы патогенетической терапии тромбозов.

9. Классификация геморрагических синдромов.

10. Тромбоцитопеническая пурпура: патогенез тромбоцитопении, геморрагического синдрома, данные лабораторной и клинической (типы кровоточивости) диагностики, патогенетическая терапия.

11. Болезнь Виллебранда: патогенез геморрагического синдрома, данные лабораторных и клинических (типы кровоточивости) исследований, патогенетическая терапия.

12. Тромбастения Гланцмана: патогенез геморрагического синдрома, лабораторная диагностика, тип кровоточивости.

13. Гемофилии: патогенез геморрагического синдрома, лабораторная и клиническая диагностика, патогенетическая терапия.

14. Геморрагические васкулиты: этиология, патогенез, данные лабораторной и клинической диагностики, принципы патогенетической терапии.

15. ДВС-синдром (тромбогеморрагический): этиология, патогенез, стадии развития, принципы диагностики и патогенетической терапии.

1. Факторы, обусловливающие тромборезистентность неповрежденной сосудистой стенки.

2. Морфология и функции тромбоцитов.

3. Механизм тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

4. Каскадно-комплексная схема свертывания крови.

5. Виды антикоагулянтов, их роль в системе гемостаза.

6. Фибринолитическая система, пути ее активации.

7. Ориентировочные лабораторные тесты оценки функционирования системы гемостаза. Интерпретация лабораторных тестов

Гемостаз реализуется, в основном, тремя взаимодействующими функционально-структурными компонентами: стенками кровеносных сосудов (в первую очередь, интимой), клетками крови (тромбоцитами, эритроцитами и др.) и плазменными ферментными системами ( свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой и др). До недавнего времени решающее значение в осуществлении гемостаза придавали плазменной системе свертывания крови. Однако, на повреждение сосудов первыми реагируют сами сосуды (спазм, открытие шунтов выше места повреждения) и клетки крови (тромбоциты и эритроциты). Именно тромбоцитам, а не свертыванию крови, принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов, наиболее ранимых и чаще всего бывающих источником геморрагий.

Таким образом, можно выделить первичный гемостаз - тромбоцитарно-сосудистую реакцию и вторичный гемостаз - свертывание крови. Чаще эти механизмы функционируют одновременно и сопряженно.
Тромбоцитарно-сосудистый (первичный) гемостаз

Неповрежденный эндотелий сосудов обладает тромборезистентностью. Это качество эндотелия обусловлено следующими его свойствами:

1. Предупреждением агрегации тромбоцитов, благодаря отрицательному поверхностному заряду и синтезу и секреции антиагреганта простациклина (ПГI);

2. Подавлением коагуляционного гемостаза вследствие связывания тромбина тромбомодуллином и инактивации других прокоагулянтов (V, VIII, IX и X плазменных факторов);

3. Активацией антикоагулянтов:

- комплексом тромбин-тромбомодуллин системы протеина С, инактивирующей V и VIII факторы;

- синтезом протеина S - кофактора протеина С;

- синтезом гепариноподобных протеогликанов (гепарин-сульфата и др.), которые активируют антитромбин III, инактивирующий, в свою очередь, все ферментные плазменные факторы свертывания крови;

- синтезом ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ),инактивирующего комплекс тканевой фактор(ТФ)-ФYIIа.

4. Активацией фибринолитической системы благодаря синтезу тканевого активатора плазминогена (ТПА).

5. Способностью метаболизировать биологически активные вещества, влияющие на гемостаз (биогенные амины, атерогенные липопротеиды, ФАТ и др.).

6. Продукцией эндотелийрасслабляющего фактора( оксида азота).

1. Ангиотрофической (ежедневно на роль физиологических "кормильцев" эндотелия расходуется около 15% циркулирующих тромбоцитов);

2. Способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ (адреналина, серотонина);

3. Участием в активации вторичного коагуляционного гемостаза за счет пластиночного фактора 3 - компонента мембраны тромбоцитов, играющего роль фосфолипидной матрицы, на которой идут реакции коагуляционного гемостаза, и выделения при дегрануляции других прокоагулянтов;

4. Способностью закупоривать поврежденный сосуд первичным тромбоцитарным тромбом, образующимся вследствие реализации адгезивно-аггрега­ционной функции тромбоцитов;

5. Осуществлением репаративной функции благодаря выделению фактора роста, вызывающего миграцию к месту повреждения фибробластов, макрофагов, гладкомышечных клеток.

6. Ретракцией кровяного сгустка при участии контрактильных белков.

Поврежденный эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность.

1. В результате выделения адреналина и секреции эндотелина-1 развивается преходящий спазм сосуда в месте повреждения, что замедляет кровоток и улучшает взаимодействие между тромбоцитами, факторами свертывания и участком повреждения.

2. Понижается продукция физиологического антиагреганта простациклина и увеличивается выделение активаторов тромбоцитов, стимуляторов их адгезии и агрегации: адреналина, АДФ, фактора Виллебранда, тромбоксана А₂, фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ) и др.

3. Ослабевает антикоагулянтная активность эндотелия: снижается активность тромбомодулина , синтез протеина S, активация антитромбина III, синтез ингибитора пути тканевого фактора (ИПТФ).

4. Возрастает прокоагулянтный потенциал: выделяется тканевой фактор ( ФIII), факторV, фактор XIII, активируется факторXII или фактор Хагемана ( контактная активация ).

5. Понижается синтез тканевого активатора плазминогена (ТПА) и возрастает выделение его ингибиторов.

6. Обнажаются субэндотелий и базальная мембрана, компоненты которых вызыват активацию механизмов гемостаза.

Процесс гемостаза при повреждении сосудистой стенки можно условно разделить на несколько взаимосвязанных между собой этапов:

1. Локальная вазоконстрикция (нейрогуморальная, метаболическая, аксон-реф­лекс)

2. Адгезия активированных тромбоцитов к участку повреждения; агрегация тромбоцитов с образованием первичного тромбоцитарного тромба

3. Активация коагуляционного гемостаза, локализованного системой антикоагулянтов местом повреждения сосуда; стабилизация тромбоцитарного тромба образующимися нитями фибрина

4
. Реканализация сосуда вследствие активации фибринолитической системы (системы плазминогена )

Для полноценной адгезии тромбоцитов к участку повреждения необходимы следующие условия:

- контакт с главным стимулятором адгезии коллагеном субэндотелия в присутствии плазменного кофактора - ионов кальция;

- изменение формы тромбоцитов из дисковидной в шарообразную с псевдоподиями (см. рис. 1, 2);

- синтез адгезивных белков эндотелиальными клетками (фактора Виллебранда и др.);

-
экспрессия на мембране тромбоцитов рецепторов фактора Виллебранда - гликопротеинов Ib (ГП Ib). Отсутствие этих рецепторов (тромбоцитодистрофия Бернара-Сулье) и дефицит фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) приводят к развитию геморрагических синдромов.

Рисунок 3. Адгезия тромбоцитов


Рис. 4. Агрегация тромбоцитов

Активация сократительных белков обеспечивает дегрануляцию содержимого гранул тромбоцитов. В тромбоцитах имеются гранулы четырех типов: плотные, a-гранулы, пероксисомы и лизосомы.В процессе дегрануляции (реакции высвобождения) из а-гранул секретируются b-тромбоглобулин( препятствует синтезу простациклина в сосудистой стенке), тромбоцитарный фактор 4 (антигепариновый фактор, инактивитует гепарансульфат на поверхности эндотелиальных клеток), фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста и др. Из плотных гранул высвобождаются адреналин, серотонин и АДФ, вызывающие вторичную агрегацию тромбоцитов; из пероксисом и лизосом - такие ферменты, как кислые гидролазы, протеазы (рис. 5). Антигепариновый фактор 4 и -тромбоглобулин, являются маркерами активации тромбоцитов и их внутрисосудистой агрегации.

повреждение эндотелия сосудов

Активация тромбоцитов

Выделение фактора Виллебранда (ФВ)

Выделение ф. III (тканевого тромбопластина

Са++

Изменение экспрессии рецепторов для ФВ

Ca++

Адгезия тромбоцитов к поврежденному участку сосудистой стенки

VIIVIIa

Ca++

Выделение медиаторов

XXa

протромбин

Стимуляторы агрегации

Экспрессия рецепторов фибриногена (гп IIb/IIIa)

Серотонин ТхА2 Адреналин АДФ Фибриноген

Тромбин

Спазм микроциркуляторных сосудов

Агрегация тромбоцитов (обратимая)

Фибриноген

Агрегация тромбоцитов (необратимая)

Фибрин

Тромбостенин тромбоцитов

СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ

уплотнение

укрепление

тромба

тромба