Методическая разработка для ординаторов, обучающихся по специальности «аллергология и иммунология» Тема разработки: Вторичные иммунодефициты

обучающихся по специальности «аллергология и иммунология»

1. 
   Тема разработки: Вторичные иммунодефициты.
   

1. 
   Значение данной темы. В отличие от первичных иммунодефицитов вторичные представляют клинико-лабораторные синдромы, в основе которых лежат дефекты системы иммунитета, не имеющие генетической причины и сформировавшиеся преимущественно под влиянием факторов окружающей среды вследствие заболеваний человека.
   
2. 
   Цель изучения темы: методы исследования системы иммунитета, принципы диагностики и лечения аллергических заболеваний в терапевтической практике.
   

а) структуру и функции системы иммунитета;

б) клинические проявления вторичных иммунодефицитов;

в) основные лабораторные показатели оценки иммунного статуса;

г) принципы и методы лечения вторичных иммунодефицитов.

Врач-ординатор должен уметь:

а) собрать и проанализировать данные иммунологического и аллергологического анамнеза;

б) оценить результаты лабораторных данных аллергологического обследования;

в) определить показания к направлению больного к аллергологу-иммунологу.

4. 
   Самоподготовка к занятию:
   

Изучить теоретические вопросы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитов, методы оценки иммунного статуса.

принципы диагностики и лечения вторичных иммунодефицитов.

Лекционный материал по теме: Вторичные иммунодефициты.

Принципы диагностики и дифференциальной диагностики вторичных иммунодефицитов.
Вопросы для повторения и изучения при подготовке к занятию:

1. 
   Вторичные иммунодефициты: классификация.
   
2. 
   Имунный статус, принципы его оценки.
   

В отличие от первичных иммунодефицитов вторичные представляют клинико-лабораторные синдромы, в основе которых лежат дефекты системы иммунитета, не имеющие генетической причины и сформировавшиеся преимущественно под влиянием факторов окружающей среды вследствие заболеваний человека.

Выделяют три формы вторичных ИДС:

• 
  приобретенные,
  
• 
  индуцированные,
  
• 
  спонтанные.
  

Классическим примером приобретенного вторичного ИДС является ВИЧ-инфекция и развитие СПИД.

• 
  рентгеновское излучение;
  
• 
  цитостатическая терапия;
  
• 
  применение глюкокортикоидов;
  
• 
  травмы и хирургические вмешательства;
  
• 
  изменения иммунного статуса возникающие вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени, почек, злокачественные новообразования).
  

Считается, что спонтанная форма вторичного ИДС является доминирующей в количественном отношении. Именно эта форма нуждается в иммунокоррегирующей терапии. Тем не менее, с развитием клинической иммунологии с каждым годом выявляются все новые факторы риска и причины иммунных нарушений.

Диагностика вторичных ИДС основывается на сочетании клинических проявлений, как правило, в форме нарушений противоинфекционной защиты и лабораторных признаков – изменений показателей иммунограммы. Традиционно в иммунологии классификация иммунных дефектов основана на измененных показателях иммунограммы. Существуют два основных принципа диагностики лабораторных признаков вторичного иммунодефицита. Первый соответствует представлениям о первичных ИДС и заключается в количественной характеристике каждого показателя. Изменения в иммунограмме у больных вторичными нарушениями системы иммунитета соответствуют основным рубрикам классификации типов иммунного статуса.
Вопрос 2. Иммуный статус, принципы его оценки.
Классификация типов иммунного статуса

(Р.В. Петров и соавт., 1992)

1. 
   Нормоиммунограмма.
   
2. 
   Недостаточность Т-клеточного звена.
   
3. 
   Недостаточность гуморального (В-клеточного) звена.
   
4. 
   Недостаточность фагоцитарной активности лейкоцитов.
   
5. 
   Патология системы комплемента.
   
6. 
   Супрессивный тип.
   
7. 
   Равномерно активированный тип.
   
8. 
   С преобладанием активности Т-лимфоцитов.
   
9. 
   С активацией гуморального иммунитета.
   

Определенное значение имеет степень выраженности изменений показателей иммунограммы. Существуют различные классификации степени тяжести иммунных нарушений. Б.В. Пинегин предложил выделять больных первичной группы риска, когда отклонения иммунных показателей в пределах 1,5-2 сигмальных отклонений, и больных группы повышенного риска при отклонениях – более 2 сигм (у). Сигма обозначает среднеквадратическое отклонение – среднее значение квадратов сумм разниц между каждым значением в группе и средней величиной показателя в данной группе обследованных пациентов. Так, для общего количества Т-лимфоцитов средняя величина в группе практически здоровых людей составляет 1118 в 1 мкл, сигма – 285 в 1 мкл. Полуторосигмальные отклонения находятся в пределах 688 – 1548 в 1 мкл, а 2- сигмальные в пределах – 548 – 1688 в 1 мкл.

Существует классификация по степени тяжести иммунных нарушений:

• 
  1-я степень – в пределах 1/3 от нормальных значений;
  
• 
  2-я степень – в пределах 2/3 от нормальных значений;
  
• 
  3-я степень – более 2/3 от нормальных значений показателя.
  

• 
  1-я степень – колебания показателя в пределах 745 – 1490 в 1 мкл;
  
• 
  2-я степень – 373-374 или 1491-1863 в 1 мкл;
  
• 
  3-я степень – менее 373 в 1 мкл.
  

Увеличение Т-лимфоцитов встречается реже и указывает на значительную активность иммунных реакций, независимо от степени увеличения показателя.

Нормальное содержание ТРФ – 891,2 в 1 мкл, сигма 253 в 1 мкл; 1,5 сигмальные отклонения нормальных величин показателя находятся в пределах 511 – 1271 в 1 мкл; 2- сигмальные отклонения – 385 – 1397 в 1 мкл. Тем не менее, учитывая, что активный иммунный ответ сопровождается только увеличением этого показателя, можно считать, что снижение менее 500-600 в 1 мкл указывает на выраженные изменения.

Р.В. Петров и Б.В. Пинегин предлагают выделять группу риска по недостаточности клеточного типа при наличии у больных ЕРОЛ в количестве 40-49%, МРОЛ – 25-42%, IgM – 0,19-0,42 г/л, IgG – 4,7-6 г/л.

В группу иммунодефицитов попадают лица, у которых содержание ЕРОЛ составляет 40%, МРОЛ – менее 25%, IgM – менее 0,19 г/л, IgG – менее 4,7 г/л, IgA – менее 0,4 г/л.

Учитывая, что увеличение концентраций Ig в сыворотке крови всегда указывает на активацию системы иммунитета, мы считаем, что при наличии клинических проявлений инфекционного синдрома снижение их концентрации ниже средних величин в группе практически здоровых лиц всегда указывает на недостаточность гуморального звена системы иммунитета. При этом практически очень редко наблюдаются значительные отклонения в сторону снижения показателей, за исключением концентрации IgA, первичный дефицит которого, видимо, встречается достаточно часто. Снижение концентрации IgM в крови наблюдается чаще, чем снижение концентрации IgG, но снижение концентрации последнего всегда ассоциируется с выраженными клиническими проявлениями инфекционного синдрома.

Средняя концентрация IgG в группе практически здоровых лиц составляет 12,8±0,7 г/л. Полуторосигмальные отклонения составляют от 8,1 до 17,5 г/л, 2- сигмальный диапазон – от 6,5 до 19,1 г/л. Однако в группе практически здоровых лиц значение показателя ниже 10 г/л практически не встречается. Официальной нижней границей нормы показателя является 7 г/л, верхней – 20,5 г/л. Мы считаем, что при наличии клиники инфекционного процесса снижение показателя ниже 12 г/л указывает на недостаточность гуморального иммунитета, ниже 7 г/л – на резкие изменения. Увеличение показателя в переделах 15-20 г/л является самым частым иммунологическим признаком активности гуморального иммунитета при воспалительных заболеваниях. Увеличение IgG в крови в пределах 15-18 г/л можно считать умеренным, выше 18 г/л – выраженным, выше 20 г/л – резким.

Средняя концентрация IgM в сыворотке крови 1,36±0,09 г/л. Полуторосигмальный диапазон – 0,75-1,97 г/л, 2- сигмальный – 0,55-2,18 г/л. Эти параметры соответствуют частоте и выраженности инфекционного синдрома. Следовательно, можно считать, что снижение показателя в пределах 0,55-0,75 г/л является умеренным, менее 0,55 г/л – выраженным. Увеличение в пределах 1,97-2,18 – умеренное, более 2,18 г/л – выраженное.

Средняя концентрация IgA в группе практически здоровых людей – 1,86±0,10 г/л. Полуторосигмальный диапазон – от 1,19 г/л до 2,53 г/л; 2- сигмальный – от 1,06 г/л до 2,76 г/л.

Фагоцитарную активность лейкоцитов можно оценить по таким показателям, как процент фагоцитоза (Ф%), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и индекс активности фагоцитов (Каплин В.Н. и соавт., 1993, 1996).

Средняя величина ФЧ нейтрофилов в группе здоровых людей составляет 1,06±0,07. Полуторосигмальные отклонения составляют 0,59-1,53, 2- сигмальные – 0,43-1,69. Учитывая вариации нормальных значений ФАЛ в зависимости от наследственных и сезонных факторов, мы считаем отклонением от нормы снижение ФЧ ниже 0,7, увеличение более 1,4.

Тенденция к снижению ФАЛ в пределах 0,7-1,0 часто является проявлением острого воспалительного процесса. При обострении хронического заболевания показатель чаще увеличивается. Выраженное снижение ФЧ (ниже 0,7), указывает на угнетение ФАЛ (особенно в период обострения хронического инфекционно-воспалительного заболевания). По нашим данным, угнетение ФАЛ является наиболее частым лабораторным признаком нарушения функции системы иммунитета у больных с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Следует учитывать, что не все изменения в иммунограмме являются отражением спонтанной формы вторичного ИДС. Выявление изменений в иммунограмме у человека, не имеющего клинических признаков инфекционного синдрома, не является достаточным обоснованием для назначения иммунокоррегирующей терапии. С одной стороны, эти изменения часто могут быть объяснены с точки зрения нормального функционирования системы иммунитета в условиях субклинического течения инфекционного процесса или с точки зрения адаптационных реакций на различные факторы окружающей среды – инфекционные, токсические, температурные, психо-эмоциональные, алиментарные и т.д. С другой стороны, ограниченный объем иммунологического обследования не всегда позволяет выявить дефекты функции системы иммунитета при наличии клинических проявлений. Для повышения эффективности лабораторной диагностики (лабораторного подтверждения) ИДС необходимо дополнить первый принцип количественной оценки показателей иммунограммы вторым – функциональным.

антиген специфичный этап

иммунного ответа

1. 
   Распознавание –
   

2. 
   Активация
   

3. 
   Пролиферация
   
4. 
   Дифференцировка
   
5. 
   Иммунорегуляция
   

В соответствие с представленной функциональной классификацией ИДС могут нарушать функцию распознавания (антигенпрезентации – антигенспецифические процессы), процессы активации иммунной системы – выработку цитокинов Т-лимфоцитами, клональной пролиферации лимфоцитов, дифференцировки эффекторных клеток и иммунорегуляции посредством медиаторов воспалительной реакции.

Какие же изменения в иммунограмме отражают этапы иммунного ответа? К сожалению, необходимо отметить, что параметры современной иммунограммы не отражают этап распознавания. Предполагая, что функция распознавания и антигенпрезентации принадлежит фагоцитирующим клеткам, критериями состояния функции распознавания можно считать следующие. В общем анализе крови регистрируется количество нейтрофилов и моноцитов, в иммунограмме оценивается один из функциональных признаков нейтрофилов (в некоторых лабораториях – нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов) – фагоцитоз или поглотительную активность. Эти результаты отражают неспецифические реакции и не позволяют получить ответ на вопрос об эффективности распознавания и антигенпрезентации конкретного антигена.

Клональную пролиферацию и дифференцировку также можно оценить только на основании косвенных данных. Если на второй неделе инфекционного заболевания (пневмония и др.) в иммунограмме отмечается увеличение общего количества В-лимфоцитов (МРОЛ), а также концентраций IgM и IgG, можно говорить о состоявшемся иммунном ответе и эффективности антигенпрезентации, клональной пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов (при реакции на Т-зависимые антигены можно полагать, что Т-клеточная клональная активация и пролиферация состоялись).

Фазу регуляции иммунного ответа – завершения иммунного ответа – также оцениваем косвенно, отмечая нормализацию параметров иммунограммы через 3-4 недели от начала инфекционно-воспалительного заболевания.

Следовательно, иммунограмма отражает только неспецифические изменения, которые можно считать условно специфичными только в том случае, если возбудитель заболевания известен, а имеющиеся изменения соответствуют этапам иммунного ответа. Основным признаком вторичного иммунодефицита является нарушение этапов развития иммунного ответа и соответствующих им изменений иммунограммы у больного острым инфекционно-воспалительным заболеванием. Но для применения функционального принципа диагностики иммунной недостаточности необходимо сопоставление клинических признаков инфекционно-воспалительного заболевания и изменений параметров иммунограммы. В клинической практике часто требуется повторное иммунологическое обследование, для того чтобы проследить динамику изменений иммунного статуса у больного с острым инфекционно-воспалительным заболеванием.

Вторым вариантом лабораторного провления нарушения функции иммунной системы – иммунного ответа – является «застывший образ иммунограммы» у больного с хроническим течением инфекционно-воспалительного заболевания. При этом нельзя всегда быть уверенным, что именно иммунодефицит послужил причиной хронизации воспалительного процесса. Чаще такими причинами являются структурные изменения пораженного органа, нарушение неспецифических механизмов защиты (образование и эвакуация слизи, камнеобразование, формирование соединительно-тканной капсулы вокруг некротизированных тканей (абсцесс) и т.д.).

Основным механизмом проявления эффекта иммунной защиты является организация и регуляция воспалительного процесса. Но кроме системы иммунитета на течение воспалительного заболевания оказывают влияние другие важные физиологические и патологические факторы. По этой причине «Медицинские стандарты …» предусматривают план лабораторного и инструментального обследования пациентов вторичными ИДС в соответствии с основной клинической формой заболевания, а также исследование иммунного статуса и контроль выявленных нарушений после курса проведенной терапии.

1. 
   Составить алгоритм обследования больного, имеющего длительную лихорадку неясного генеза (А.Г. Чучалин, Бобков Основы клинической диагностики…).
   
2. 
   Составить алгоритм обследования больного, имеющего лимфаденопатию.
   

Задача №1. Пациент К., в течение двух лет получает терапию лейкераном по поводу хронического лимфолейкоза, доброкачественная форма, стадия IА.

Обратился к участковому терапевту с жалобами на слабость, лихорадку до 38,5⁰С, сухой кашель, боль в грудной клетке справа, усиливающуюся при кашле. В течении 6 месяцев дважды находился на стационарном лечении по поводу внебольничной пневмонии.

1. 
   Ваш предположительный диагноз?
   
2. 
   Составьте план обследования больного.
   
3. 
   Назначьте лечение.
   

Ответ на задачу:

1. 
   Хронический лимфолейкоз, доброкачественная форма, стадия IА. Вторичное иммунодефицитное состояние. Пневмония, тяжелое течение. Острая дыхательная недостаточность.
   
2. 
   Рентгенография органов грудной клетки в 2-х проекциях. ОАК, ОАМ.
   
3. 
   Антибиотикотерапия (цефалоспорины IV поколения – цефепим, цефпиром)
   

Симптоматическая терапия (муколитики и др.).

1. 
   Да
   
2. 
   Нет
   

2. Вирус иммунодефицита человека поражает:

1. 
   лейкоциты
   
2. 
   лимфоциты
   
3. 
   Т-лимфоциты
   
4. 
   Т-хелперы
   
5. 
   Т-супрессоры
   
6. 
   В-лимфоциты
   

   1. все из выше перечисленного.

1. 
   Да
   
2. 
   Нет
   

1. 
   при снижении лейкоцитов ниже 3000 кл\мкл;
   
2. 
   при снижении Т- лимфоцитов ниже 600 кл\мкл;
   

   1. при снижении СД4 лимфоцитов ниже 600 кл\мкл;

3. 
   при снижении СД4 лимфоцитов ниже 200 кл\мкл.
   

1. 
   Вирус простого герпеса 1 типа.
   
2. 
   Вирус Эпштейн-Барр.
   
3. 
   Вирус простого герпеса 6 типа.
   
4. 
   Цитомегаловирус.
   
5. 
   Уреаплазма.
   
6. 
   Микоплазма
   
7. 
   Токсоплазма
   

6. Методы оценки функциональной активности Т-клеточного звена системы иммунитета:

1. 
   кожные пробы;
   
2. 
   определение РБТЛ при стимуляции PWM;
   
3. 
   определение РБТЛ при стимуляции ЛПС;
   
4. 
   определение концентрации антител в крови.
   

1. 
   определение количества Е-РОЛ;
   
2. 
   определение количества М-РОЛ
   
3. 
   определение РБТЛ при стимуляции ФГА;
   
4. 
   определение РБТЛ при стимуляции ЛПС.
   

1. 
   определение количества Е-РОЛ;
   
2. 
   определение количества М-РОЛ;
   
3. 
   определение РБТЛ при стимуляции ЛПС;
   
4. 
   определение концентрации иммуноглобулинов основных классов в крови.
   

1. 
   определение количества ЕАС-РОЛ;
   
2. 
   определение фагоцитарного числа;
   
3. 
   определение РБТЛ на ФГА;
   
4. 
   определение количества Е-РОЛ.
   

1. 
   Кожные пробы.
   
2. 
   Определение концентрации лизоцима.
   
3. 
   Определение РБТЛ на ЛПС.
   
4. 
   Оценка НСТ-теста.
   

1. 
   возраста обследованного;
   
2. 
   циркадных ритмов;
   
3. 
   циркануальных ритмов;
   
4. 
   групповой принадлежности крови;
   
5. 
   все перечисленное верно.
   

Основная литература:

3. 
   Лекционный материал.
   
4. 
   Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брестофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2008.- 568 с.
   
5. 
   Лебедев К.А. Иммунная недостаточность: выявление и лечение / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.- 443 с.
   
6. 
   Иммунные механизмы воспалительных процессов при заболеваниях внутренних органов: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 150 с.
   
7. 
   Иммунодефицитные состояния: диагностика и лечение в клинике внутренних болезней: учебное пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц.- Пермь, 2007.- 174 с.
   

8. 
   Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов.- М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.- 320 с.
   
9. 
   Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с. – (Серия «Национальные руководства»).
   

5. 
   Работа на занятии:
   

А) Организационные вопросы, проверка УИРС - 10 мин.

Б) Опрос врачей-ординаторов по вопросам изучаемой темы – 25 мин.

В) Клинический разбор истории болезни с осмотром больного – 60 мин.

Г) Изучение медицинской документации, результатов иммунологического и аллергологического обследования больного – 35 мин.

Д) Решение ситуационных задач – 30 мин.

Е) Тестирование по теме – 15 мин.

Ж) Подведение итогов занятия – 5 мин.

10. 
    учебная комната,
    
11. 
    палата.
    

12. 
    тематические больные,
    
13. 
    стетоскоп,
    
14. 
    УИРС,
    
15. 
    список вопросов для проверки исходных знаний,
    
16. 
    список тестовых вопросов, ситуационных задач,
    
17. 
    лейкограммы и иммунограммы,
    
18. 
    компьютер (и/или проектор),
    
19. 
    таблицы,
    
20. 
    схемы,
    
21. 
    тематические слайды из лекционного материала.
    

Из них семинары 60, лекции 6, самостоятельная работа 114 часов.

22. 
    тестовый контроль;
    
23. 
    решение тематической задачи;
    
24. 
    зачет.