Диагностика и терапия когнитивных нарушений на ранних стадиях цереброваскулярных заболеваний 14. 01. 11 нервные болезни 14. 03. 11- восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия

14.01.11 - нервные болезни

14.03.11– восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Пятигорск, 2013
Работа выполнена на базе кафедры психиатрии, психотерапии и медицинской психологии с курсом неврологии, Клиники пограничных состояний ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет»

Научные руководители:	доктор медицинских наук, профессор Ефименко Наталья Викторовна кандидат медицинских наук Боев Олег Игоревич
Официальные оппоненты:	Бабина Лилия Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научного отдела детской психоневрологии Клиники ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России» Пачин Сергей Александрович, кандидат медицинских наук, главный врач ФГБУ «Санаторий  «Горячий ключ» Минздрава России (г. Пятигорск)
Ведущая организация:	ФГБУ «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека ФМБА России» (Ленинградская область).

Защита диссертации состоится «____» _______________ 2013 года в ______на заседании диссертационного Совета Д 208.015.01 при ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России» по адресу: 357501, г. Пятигорск, проспект С.М. Кирова, 30.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России» по адресу г. Пятигорск, проспект С.М. Кирова, 30.

Автореферат разослан «____» __________________ 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

к.м.н., доцент Е.Н. Чалая

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Наиболее подвержены риску формирования хронических ишемических состояний мозга в виде дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), когнитивных нарушений (КН), пациенты с не леченной, даже легкой артериальной гипертензией (АГ), гиперхолистеринемией, атеросклерозом сосудов головного мозга. В связи с этим, ранняя диагностика начальных проявлений КН в структуре ДЭ и своевременное назначение антигипертензивной, гиполипидемической терапии, дезагрегантов является средствами первичной профилактики КН, связанных с перечисленными патогенными факторами, позволяющими приостановить или замедлить прогрессирование патологического процесса, наконец, существенно улучшить прогноз формирующихся КН сосудистого генеза (Захаров В.В., Дамулин И.В., 1997; Inzitari D., Erkinjuntti T., Wallin A., 2000; Jelic V., Palmer K., Winblad B., 2003; Desmond DW., 2004; Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2005; Jagust W., Nordahl C., Ranganath C., 2005; Локшина А.Б., Захаров В.В., 2006; Яхно Н.Н., 2006; Арсеньева К.Е., 2007; Аведисова А.С., Ястребов Д.В., 2007; Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., 2008; Romero J.R., Beiser A., Seshadri S., et al. 2009; Goldstein L.B., Bushnell C.D., Adams R.J.,et al, 2011; Valenzuela M., Esler M., Ritchie K., Brodaty H., 2012).

Изучение пациентов 40-80 лет с впервые выявленной АГ I-II стадии показало, что в позднем возрасте нарастает степень риска КН, ассоциированных с повышением ригидности магистральных артерий (снижение пульсового давления (r = −0.18, P < 0.05) по данным 2-D эхокардиографии и замедления артериальной пульсовой волны при каротидно-феморальном расположении датчиков (r = -0.3, P= 0.003, Okroglic S., Widmann C.N., Urbach H., et al., 2011). Атеросклероз внутренних сонных артерий, АГ на патоморфологическом уровне являются хорошо известными факторами риска и формирования церебральных ишемических и геморрагических инсультов, хронических ишемических состояний мозга (Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В., 2001; Goldstein L.B., Bushnell C.D., Adams R.J., et. al., 2011), что утяжеляет прогноз и приводит к «немым « лакунарным инфарктам, церебральным микрогеморрагиям, повреждениям белого вещества (Henskens L.H., van Oostenbrugge R.J., Kroon A.A., et. аl.,2009) и встречаются у не леченных пациентов в возрасте 18-90 лет достоверно чаще (44%), чем субклинические поражения сердца (21%) и (почек 26%). Кроме того, КН коррелируют с наличием микроальбуминурии, что свидетельствует о микроциркуляторных нарушениях, которые в значительной степени утяжеляет прогноз АГ (Triantafyllidi H., Arvaniti C., Lekakis J., et al., 2009).

Исследования Cournot M, Marquie JC, Ansiaun D, et al.(2006), Gunstad J, Paul RH, Cohen RA, et. al.(2006), Dahl AK, Hassing LB.(2012), Fagundo A.B., de la Torre R, Jimenez-Murcia S, et al.(2012) показали связь между ожирением и нейрокогнитивной дисфункцией. Пациенты с признаками дислипидемии, страдающие ожирением, сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей АГ по данным Elias MF, Elias PK, Sullivan LM, et. al.(2003), Saxby BK, Harrington F, McKeith IG, (2003), Rincon F, Wright CB.(2013), Kiunke W, Brandl C, Georgiadou E.(2013), обнаруживают снижение показателей памяти и гибкости мышления по нейрокогнитивным шкалам. Когнитивные изменения при АГ сопровождаются нейроанатомическими изменениями в виде снижения объема серого и белого вещества префронтальной области, гиперинтенсивность белого вещества в перивентрикулярных пространствах на МРТ (Raz N, Rodrigue KM, Acker D.,2003; Henskens L.H., van Oostenbrugge R.J., Kroon A.A., et. al, 2009).

Клинические проявления КН сосудистого генеза, не достигающие степени деменции - легкие (умеренные) когнитивные нарушения (ЛКН), в последнее десятилетие привлекают все большее внимание исследователей и практического здравоохранения (Borroni B., Cottini E., Akkawi N., 2003; Bowler J.V., 2004; Buerger K., Teipel S.J., Chertkow H., et. al, 2005; Correia S., Brennan-Krohn T., Schlicting E., 2005; O'Brien E, Beevers DG; Lip G., 2007; Lanari A., Silvestrelli G., De Dominicis P., et. al, 2007; Okroglic S., Widmann C.N., Urbach H., et.al.,2011).

1. 
   Для дифференциальной диагностики провести сравнительный многовекторный клинико-неврологический и математический анализ состояния больных с 1 стадией ДЭ без клинических признаков ЛКН и с признаками ЛКН;
   
2. 
   Провести сравнительный многовекторный и клинико-невролого-математический анализ состояния больных с 1 стадией ДЭ и с клиническими признаками ЛКН в зависимости от индивидуально-типологической структуры больных;
   
3. 
   Для дифференциальной диагностики провести сравнительный многовекторный нейровизуализационный и нейровизуализационно-математический анализ больных с 1 стадией ДЭ без клинических признаков ЛКН и с признаками ЛКН;
   
4. 
   Провести сравнительный многовекторный нейровизуализационный и нейровизуализационно-математический анализ больных с 1 стадией ДЭ с клиническими признаками ЛКН в зависимости от индивидуально-типологической структуры больных;
   
5. 
   Объективизировать терапевтическую эффективность, предлагаемых восстановительных технологий, направленных на редукцию ЛКН, с использованием нейропсихолого-математического анализа.
   

Впервые проведен комплексный сравнительный многовекторный и дискриминантный клинико-неврологический анализ, многовекторный и нейровизуализационно-математический анализ характеристик больных с различной структурой личностного психотипа в клиническом континууме от ДЭ 1 стадии до формирования ЛКН на этапе 1 стадии ДЭ. Клинические признаки развития 1 стадии ДЭ без проявлений ЛКН имеют вполне определенную конституционально-типологическую основу, подтверждающую взаимозависимость между соматотипом и психотипом человека. При формировании ДЭ 1 стадии +ЛКН верифицируется сочетание органической и цереброваскулярной недостаточности головного мозга, подтверждая конституциональную детерминацию прогредиентного течения ЦВЗ в клиническом континууме от ДЭ 1 стадии до ДЭ 1 стадии +ЛКН.

Наиболее прогредиентное течение 1 стадии ДЭ коморбидное проявлениям ЛКН обнаружено у больных с эпилептоидной структурой личностного психотипа, далее, по степени выраженности клинико-неврологических и нейровизуализационных параметров, следуют больные с истероидным психотипом, наименее прогредиентное течение выявлено при циклоидной структуре психотипа, что свидетельствует о вероятностной конституциональной детерминации формирования ЛКН сосудистого генеза.

Доказано, что по мере нарастания клинических нарушений в виде ЛКН при 1 стадии ДЭ, происходит неуклонное увеличение степени конституционально-детерминированной изменчивости (предиспозиции) гистоморфологических структур мозга от их отсутствия в норме и минимальной патоморфологической изменчивости в виде субатрофии коры мозга, с локальными участками атрофии височных, теменных и затылочных областей коры мозга и расширением желудочковой системы мозга, в том числе, 3-го желудочка мозга.

Доказана самостоятельная способность общего низкочастотного магнитного поля позитивно изменять нейрометаболизм мозга, усиливать пластические и регенеративные способности нейронов, что оптимизирует деятельность функционально-структурных комплексов мозга и способствует восстановлению интеллектуально-мнестических функций у больных при формировании ЛКН сосудистого генеза. Подтверждено, что физиотерапевтическое воздействие ОМТ через активацию энергетических структур нейронов потенцирует фармакологические эффекты танакана и церебролизина, позволяя, тем самым, достичь доказательной нивелировки на нейропсихологическом уровне проявлений ЛКН с последующей перспективой задерживать прогредиентное течение 1 стадии ДЭ.

Практическая ценность научных результатов.

Результаты клинико-неврологического и нейровизуализационного анализа доказывают, что диагностическими отличиями у больных при формировании ЛКН сосудистого генеза следует считать взаимосочетания стойкой очаговой неврологической симптоматики, артериальной гипертензии, ангиоспазма с тенденцией к ангиопатии на глазном дне, легкой-умеренной гиперхолистеринемии, снижение эластичности артерий головного мозга в каротидном или вертебробазилярном бассейне, с нарастанием выраженности нестенозирующих и стенозирующих атеросклеротических изменений сосудов БЦА, изменчивости комплекса интима-медиа, лёгкой асимметрии кровотока; аномальной изменчивости профиля липидограммы в сочетании с органической недостаточностью мозга в виде преобладания разных вариантов РМД.

По данным нейровизуализационного анализа доказано, что наибольшей диагностической и прогностической значимостью в отношении риска неблагоприятного течения ДЭ 1 стадии, осложненной проявлениями ЛКН, обладает взаимосочетание эпилептоидной, затем истероидной и циклоидной структуры личностного психотипа с конкретными нейровизуализационными показателями, подтверждая формирование центральной (внутренняя гидроцефалия) и корковой субатрофии мозга.

С помощью нейропсихолого-математических методов доказана высокая терапевтическая эффективность восстановительных технологий длительных курсов ОМТ (25-30 дней); сочетания ОМТ с пероральным курсовым приемом танакана; сочетания ОМТ с инфузионным курсовым введением церебролизина. Сочетание физиотерапевтического и фармакологического действия технологий направленно на восстановление энергетических, пластических и регенеративных функций нейронов мозга, и, как следствие, на стабилизацию функций памяти, внимания, антиципации, интеллектуальной и энергетической активности.

1. Сочетание конституционально-типологической органической и цереброваскулярной недостаточности мозга является необходимым условием формирования неблагоприятного течения 1 стадии ДЭ с клиническими признаками ЛКН.

2. Формирование ЛКН сосудистого генеза основывается на морфологической изменчивости головного мозга от условной нормы до неустойчивой, а затем устойчивой патоморфологической изменчивости структурно-функциональных комплексов мозга.

3. Низкочастотное общее магнитное поле потенцирует фармакологический эффект перорального курсового приема танакана и инфузионного воздействия церебролизина, восстанавливая психолого-биологический резерв высших корковых функций.

Основную 1 группу с ДЭ I стадии составили 92 больных, страдающих АГ с дислипидемией и с верифицированными клиническими признаками 1 стадии ДЭ без проявлений ЛКН. Во 2-й сравнительной группе было 134 человека с АГ, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа, соответствовавших клиническим критериям ДЭ 1 стадии с субклиническими и клиническими признаками ЛКН. В 3 контрольной группе было 50 условно здоровых лиц без клинических признаков ЦВЗ.

Использование клинико-психологического диагностического инструментария позволило отнести каждого больного 1 группы к одному из трех базисных личностных психотипа: подгруппа 1.1 – 28 больных с циклоидным психотипом, 1.2 – 34 больных с эпилептоидным, подгруппа 1.3 - 30 больных с истероидным психотипом. Во 2 группе больных с ДЭ 1 стадии +ЛКН были составлены три подгруппы: 2.1 - 42 человека с истероидным психотипом, 2.2 – 44 человека с циклоидным психотипом, 2.3 – 48 человек с эпилептоидным психотипом.

Компьютерная томография (аппарат Phillips) подтверждала признаки патоморфологической изменчивости головного мозга у больных с ЛКН при 1 стадии ДЭ или отвергала их на основании нейровизуализационно-математического анализа. Нейровизуализационные исследования проведены у 92 больных, их них у 40 больных 1-й группы и 52 больных из 2-й группы с последующим осуществлением многовекторного нейровизуализационного и нейровизуализационно-математического анализа.

Использовался клинико-невролого-математический анализ в сочетании с многовекторным анализом клинико-неврологических и соматовизуализационных маркеров у больных с ЛКН в структуре 1 стадии ДЭ (Александровский Ю.А., 1973;

Боев И.В., Чурсин В.В., Боева О.И., Ветлицкая Э.Л., 2003). Многвекторный.анализ позволил унифицировать получаемые клинические, лабораторные, инструментальные, нейровизуализационные данные, сохранив суммарную оценку индивидуального неврологического и нейровизуализационного состояния обследованных. При разработке оценочной шкалы мы пользовались четырехбальной шкалой степени выраженности того или иного симптома.

После многоуровневого дифференциально-диагностического подтверждения ЛКН в структуре 1 стадии ДЭ правомерно формировать подгруппы во 2 сравнительной группе для изучения терапевтической эффективности разработанных нами восстановительных технологий: подгруппа 2.4 – 14 больных обследованных до проведения восстановительных технологий; подгруппа 2.5 – 22 больных, обследованных после проведения короткого курса общей магнитотерапии (ОМТ), подгруппа 2.6 – 22 больных, обследованных после проведения длинных курсов ОМТ; подгруппа 2.7 – 12 больных контрольной группы; подгруппа 2.8 – 32 больных после применения технологии ОМТ +Танакан; подгруппа 2.9 – 32 больных после применения восстановительной технологии ОМТ +Церебролизин.

Восстановительная технология ОМТ применялась с использованием отечественных установок «Магнитотурботрон « или «Колибри «, в которых использовалось вращающееся (вихревое) импульсное магнитное поле. Короткий курс лечения ОМТ состоял из 12 сеансов, а длинный курс – из 25-30 сеансов, время экспозиции от 10 до 20 минут с определенными параметрами низкоэнергетического магнитного поля: частота вращения магнитного поля – 100 Гц с шагом 1 Гц; направление вращения магнитного поля - Прямое – dir, по часовой стрелке от головы; закон модуляции магнитного поля - PLAT ПЛАТО – плавный переход на заданный уровень магнитного поля с плавным переходом к нулю, 3-5 процедур, циклические режимы – синусоидальные Sin A, 10 процедур; установка максимального значения индукции магнитного поля - 1,5 – 2,0 мТл – при первой процедуре, оценивая чувствительность к МТ по колебаниям АД, ЧСС, ЧД, субъективным ощущениям пациента: сонливость, чувство тепла или холода, покачивания, покалывания в пальцах, усиление болей в суставах и позвоночнике – высокая чувствительность к МТ; индукция 2 – 2,5 мТл – при умеренных колебаниях АД, пульса, частоты дыхания, слабовыраженных субъективных ощущениях при проведении процедуры: чувство тепла или холода, покачивания, покалывания в пальцах рук и ног, сонливости ,слабое усиление боли в больных суставах и позвоночнике – при средней магниточувствительности. Установка длительности цикла (Д.Ц.) - начало лечения начинать со среднего показателя Д.Ц. = 60 с. = 1 минуте. Комплексное обследование с использованием многовекторного и математического анализа проводилось до и после завершения восстановительных технологий.

Комбинированная технология ОМТ+танакан кроме ОМТ включала пероральный прием танакана в таблетках по 120 мг в сутки, во время еды в течение 3 месяцев. Длинный курс комбинации ОМТ+церебролизин включал внутривенные инфузии церебролизина по 10 мл на 100 мл физиологического раствора курсом 20 дней, время экспозиции – 60 минут. В ходе исследования все пациенты были обследованы врачом - до начала лечения, на 30-й и на 90-й день лечения. При каждом осмотре больные проходили полное клиническое неврологическое исследование, нейропсихологическое тестирование, оценивалась переносимость препарата.

Диагностика ДЭ 1 стадии и ЛКН базировалась на характере жалоб, анамнестическом и клиническом статусе, дополнительных лабораторных и инструментальных данных, свидетельствующих о сосудистом характере нарушений: УЗДГ сосудов головного мозга со спектральным анализом (допплерограф «Ангиодин « БИОСС НПФ «Биомед « (Россия); офтальмоскопия (наличие и выраженность ангиопатии сетчатки на основе классификации Краснова (1948), Галлюма (1952); лабораторные (ОАК, ОАМ, липидограмма крови – ХС, ЛПВП, ЛПНП, коэффициент атерогенности) и рутинные ангио-инструментальные исследования, свидетельствующие о церебральных сосудистых нарушениях. Определялись конституциональные регионарные морфодисплазии на основании стандартизированного глоссария Н.А.Корнетова и проводилось психологическое тестирование по К.Леонгарду с целью определения личностного психотипа. Когнитивные расстройства выявлялись при нейропсихологическом тестировании: 1. «Мини» - исследование умственного состояния или Тест Мини – Ментал (Mini - mental state examination, MMSE). 2. Тест Повторение цифр (Digit span) из Шкалы Интеллекта Векслера для взрослых и Шкалы Памяти Векслера для оценки уровня внимания и объема оперативной, в том числе цифровой памяти (по Беловой А.Н., 2002). 3. Исследование беглости речи (тест «Ассоциации» по P.Dubos, 1999) - оценка техники чтения как показатель интеллектуального развития. 4. Исследование объема кратковременной слухо–речевой памяти по методу Лурия А.Р. - тест «10 слов « (по Лурия А.Р., 1969, 1973). 5. Проба на «отыскивание чисел « по таблицам Шульте (по Рубинштейн С.Я., 1970). 6. Сложная фигура Рея-Остерица (Boston, 2000) оценивает зрительно-конструктивную способность, зрительную память, особенности мышления. С целью исключить эффект обучения при исследовании когнитивных функций, например, при исследовании памяти каждый раз предъявляли различные слова, для оценки конструктивных способностей – различные рисунки, на часах предлагали обозначить разное время и т.д.

Клинико-невролого-математический анализ и нейровизуализационно-математический анализ проводились с использованием непараметрической математической статистики, в частности, дискриминантного анализа (С. Ф. Ступак, И. В. Боев, 1978). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Primer of Biostatistics, 4-th Edition, S.A.Glantz, McGraw-Hill for Windows «. При сравнительном анализе использовался непараметрический критерий χ2, исходя из нулевой гипотезы, что никакого различия между сравниваемыми группами нет ((К. Браунли, 1978). Непараметрическая математическая статистика, позволяющая Кластерный анализ позволил построить нейропсихолого-математические модели объективизации терапевтической эффективности различных технологий, провести дифференциальный диагноз между клинико-нейропсихологическим состоянием больных с ЛКН в структуре нозологии ДЭ 1 стадии (Гублер Е.В., Генкин А.А., 1973; Вентцель Е.С., Овчаров Л.А., 1988; Birnbaum, Z. W., 1953; Anderson, T. W., & Rubin, H., 1956; Agresti, Alan, 1996; Bagozzi, R. P., Yi, Y., & Singh, S., 1991; Bentler, P. M., & Weeks, D. G., 1979; Bentler, P. M., 1986).