Цереброваскулярные нарушения и нейродегенеративные изменения на поздних стадиях рассеянного склероза 14. 00. 13 нервные болезни

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Доктор медицинских наук, профессор А.Н.Бойко

Доктор медицинских наук, профессор И.Д.Столяров

Доктор медицинских наук, профессор М.Н.Захарова
Ведущая организация

Московский медико-стоматологический университет

Рассеянный склероз (РС) относится к наиболее часто встречающемуся поражению ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. Несмотря на двухвековую историю изучения РС, механизмы развития РС до сих пор до конца неизвестны. В настоящее время наибольшее распространение получила теория мультифакторной этиологии РС - развитие патологического процесса у восприимчивого человека под воздействием внешних факторов (ГусевЕ.И., Завалишин И.А.,Бойко А.Н. 2004). Наиболее обоснованными механизмами поражения ткани при РС считается аутоиммунное воспаление и нейродегенерация (ГусевЕ.И., Завалишин И.А.,Бойко А.Н. 2004; Adams CWM,Poston RN 1985). Новый очаг аутоиммунной демиелинизации начинается всегда вокруг мелких сосудов, что предполагает большое значение сосудистого компонента. Исторически, одной из первых теорий патогенеза РС была именно сосудистая. Она основывалась на данных патологоанатомических исследований T.Putnem (1933г.), согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль вен, нередко закупоренных сгустками крови, а в толще бляшки РС встречаются изменения просвета мелких сосудов с тромбированием и микрогеморрагии. Впоследствии многочисленные исследования подтвердили определенную взаимосвязь изменений системы гемостаза с течением РС (Карлов В.А.,Макаров В.А. Савина Е.Б. 1985) . Решающее значение в регуляции проникновения воспалительных клеток и цитокинов в ткань мозга имеется состояние стенки мелких сосудов, активность адгезии и агрегации, проницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ).

Клинический полиморфизм РС и разнообразие морфологических изменений указывают на возможность участия многих механизмов поражения ткани мозга при разных формах и стадиях РС, т.е. фенотипическом проявлении патологического процесса в мозге. Электронно-микроскопическое и гистохимическое исследование очагов демиелинизации и неизмененного белого вещества мозга у больных с разными типами течения и степенью активности РС (по данным прижизненной стереотаксической биопсии и исследования аутопсийного материала) недавно позволили выдвинуть предположение о наличии, по крайней мере, пяти вариантов патоморфолических изменений при РС, различающихся степенью выраженности демиелинизации и нейродегенерации, их механизмов. Нейродегенеративные изменения при РС могут выявляться не только непосредственно в очагах (в демиелинизированных аксонах и миелинобразующих олигодендроцитах), но и в нервных волокнах с относительно сохранным миелином, в нейронах и глиальных клетках в отдалении от очагов демиелинизации (Trapp B.D 1998). Принято считать, что именно эти дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидизации.(Демина Т.Л., А.Н.Бойко 1990).

Особый период в течении РС наступает в возрасте 45-55 лет, когда у многих больных ремитирующее течение заболевания сменяется на прогрессирование со стойким накоплением неврологического дефицита. Оценить выраженность нейродегенеративного компонента возможно по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), в том числе при использовании переноса намагниченности, и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Помимо МРТ, выраженность нейродегенеративного процесса можно оценить клинически, в первую очередь по тяжести когнитивных нарушений.

Гипотезой данного нашего исследования явилось предположение, что в генезе нейродегенеративных изменений при РС в возрасте 45-55 лет могут принимать участие и сосудистые нарушения, не зависимо от выраженности патологической аутоиммунной демиелинизации. Показано, что у больных старше 45 лет с достоверным диагнозом РС при МРТ обнаруживаются множественные неспецифические очаги, не имеющие клинического значения. Количество их пропорционально возрасту и увеличивается при наличии гипертонической болезни, ожирения или диабета. Для объективизации нарушений микроциркуляции при РС используются различные методы, одним из наиболее информативных среди которых является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT Brain) с использование радиофармацевтических препаратов. Метод используется для оценки состояния перфузии головного мозга при инсульте, транзиторной ишемии головного мозга, эпилепсии, мигрени, деменции, опухолях. При РС подобных исследований ранее не проводилось.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение и оценка вклада сосудистой патологии в развитии нейродегенеративных изменений у больных РС среднего и пожилого возраста с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, а также оценка возможности коррекции выявленных нарушений.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.Провести комплексное нейропсихологическое, томографическое, неврологическое обследование больных РС в возрасте 45-55 лет с или без указаний на сосудистую патологию в анамнезе.

2. На основе проведенного комплексного обследования выявить степень нейродегенеративных изменений и тяжесть сосудистой патологии у этих больных.

3. Выявить наиболее информативные критерии участия сосудистого компонента в генезе нейродегенеративного процесса при РС. Оценить связь между выявленной сосудистой патологией и нейродегенеративными изменениями и ее участие в патогенезе вышеуказанных изменений.

1. 
   Очаги демиелинизации при РС практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Учитывая наиболее высокую частоту перехода во вторичное прогрессирование именно в возрасте старше 45 лет, нельзя исключить вклад этого механизма в патогенез нейродегенерации, обуславливающей постепенное нарастание неврологического дефицита подобно хроническим формам цереброваскулярной
   
2. 
   Показано, что у больных старше 45 лет с достоверным диагнозом РС при МРТ обнаруживаются множественные неспецифические очаги, не имеющие клинического значения. Количество их пропорционально возрасту и увеличивается при наличии гипертонической болезни, ожирения или диабета .
   
3. 
   Для объективизации нарушений микроциркуляции при заболеваниях нервной системы используются различные методы, одним из наиболее информативных среди которых является однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT Brain) с использование радиофармацевтических препаратов.
   
4. 
   Комплексное обследование пациентов страдающих рассеянным склерозом позволяет получить ценную в диагностическом и прогностическом плане информацию, что определяет дальнейшую тактику ведения и лечения больного.
   
5. 
   Немаловажное значение в развитии и течении цереброваскулярных нарушений имеют реологические и биохимические характеристики крови, являющиеся в значительной мере отражением основного заболевания.
   
6. 
   В возрасте старше 45 лет возможна связь между выраженностью диффузной атрофии мозга больных РС и снижением перфузии, т.е. нарушениями кровообращения в мозге, причем в большей степени, чем с проявлениями специфического очагового поражения мозга.
   

Предложенные рекомендации поведениЮ больных РС в возрасте 45 лет применяются в работе неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №12 г. Москвы с целью повышения эффективности проводимой терапии и улучшения исхода для пациентов. Полученные результаты работы используются для преподавания студентам, ординаторам, аспирантам.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ и сотрудников отделений № 12 и 13 ГКБ № 1 от 17.03.2009 г.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы в ведущих рецензируемых научных журналах, определённых ВАК.

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных наблюдений, корреляционного анализа, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего ссылки на 43 отечественных и 187 зарубежных источника. Работа содержит 15 таблицы, 3 рисунка.

Исследование проводилось на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ на базе ГКБ №1 им.Н.И.Пирогова, а также на базе московского городского центра рассеянного склероза (МГЦРС), где наблюдаются пациенты с РС. Участие в исследовании было добровольным. Все пациенты подписали инфомированое согласие.

В исследование были включены 120 пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы. В исследуемую группу вошли пациенты с РС по критериям МакДональда (Mc Donald W et al. 2001) старше 45 лет. Все пациенты находились на стадии вне обострения или прогрессирования (стойкая ремиссия при ремиттирующем или стабилизации при вторично-прогрессирующем течении). Одновременно эти пациенты имели указания на отягощенный сосудистый анамнез (наличие атеросклероза сосудов сердца с ИБС, артериальной гипертензии), но никогда не имели диагноз сосудистой энцефалопатии или ТИА. Средний возраст больных составил 49,8±1,2 года, в группе было 60% женщин и 40% мужчин. Средняя длительность РС - 8,2±0,7 года, тяжесть заболевания по шкале EDSS - 3,51±0,24 балла.

Группа сравнения состояла из 60 пациентов (80% женщин и 20% мужчин) с верифицированным отягощенным сосудистым анамнезом (указанием на наличие атеросклероза сосудов головного мозга и сердца, гипертонической болезни) с клиническими проявлениями сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии, у 40% пациентов отмечались в анамнезе ТИА, вследствие чего и наблюдались и невролога. В исследование не включались пациенты с перенесенным инсультом, травматическими и воспалительными поражениями, новообразованиями центральной нервной системы. В этой группе основной патологией была гипертоническая болезнь 2-3 стадии, ишемическая болезнь сердца – 60%. Средний возраст составил 49,9±1,4 года. Таким образом, существенных различий по полу и возрасту между группами не было.

В результате анализа представленности основных факторов риска сосудистого поражения головного мозга было установлено, что в основной группе наиболее частыми оказались такие факторы как наследственность, отягощенная сосудистыми заболеваниями (n=88 или 73,3%, что существенным образом не отличалось от группы сравнения - n=49 или 81,7%; отличия статистически не достоверны), а также нарушение липидного обмена (n=52 или 43,3%, частота указанных факторов существенным образом не отличалась от таковой в группе сравнения - n=29 или 48,2%).

У всех обследованных пациентов с РС до лечения выявлялся синдром повышенной утомляемости (усталости), средний балл по шкале ШХУ составлял 21,6±0,82 балла. По данным шкалы MMSE у всех больных РС в возрасте старше 45 лет с отягощенным сосудистым анамнезом показатель был меньше 28 баллов, что указывает на наличие когнитивных нарушений. При этом у 30% больных показатель был от 24 до 27 баллов (преддементные когнитивные нарушения), у 40% - от 20 до 23 баллов (деменция легкой степени) и у 30% - 11-19 баллов (деменция умеренной степени).

Анализ неврологического статуса пациентов контрольной группы характеризовался преобладанием субъективных симптомов, эмоциональных и вегетативных расстройств без выраженных признаков очагового поражения головного мозга. Анализ показателей шкалы MMSE при первичном осмотре показал, что у 10% больных показатель был нормальный (выше 27 баллов), у 40% - 24-27 баллов, у 30% - 20-23 балла и у 20% - 11-19 баллов (средний балл по шкале ШХУ составлял 22,8±0,7 баллов, отличие от показателя в группе РС статистически не достоверно).

После курса сосудисто-метаболического лечения отмечено улучшение субъективного состояния больных в обеих группах, уменьшились жалобы на утомляемость, усталость, сниженную работоспособность. Наряду с этим клинически отмечалось улучшение общего самочувствия, уменьшение выраженности головной боли, головокружения, было отмечено достоверное улучшение показателей активности, эмоционального напряжения, комфортности во всех исследуемых группах. Положительный эффект лечения заключался и в том, что больные четче выполняли инструкции, лучше переходили с выполнения одного задания на другое, повысился уровень внимания при выполнении инструкций. Но существенных изменений в показателе EDSS в группе больных РС не произошло, что указывает на симптоматический характер данного вида лечения.

По данным нейропсихологического тестирования отмечена позитивная динамика показателей MMSE. Средний показатель до после лечения достоверно не отличался (у больных РС 21,6±0,7 до и 22,8±0,8 после курса, при цереброваскулярной патологии 22,6±0,5 до и 23,9±0,6), но в обоих случаях отмечена тенденция к улучшению показателей: процент больных с легкой степенью деменции увеличился за счет уменьшения числа пациентов с деменцией умеренной степени выраженности. При использовании методов непараметрической статистики для оценки тенденций в распределении больных по тяжести когнитивных нарушений (по баллу MMSE по группам) до и после курса, у больных с сосудистой энцефалопатией без РС (таблица 1), выявлена статистически достоверная тенденция к увеличении количества пациентов, имеющих более высокий балл MMSE по сравнению с распределением больных до лечения (χ²=9,0 ρ=0,024), т.е. только у больных с сосудистой патологией мозга на фоне курса такого симптоматического лечения имеется статистически достоверное улучшение показателей по шкале MMSE.

При изучении состояния системы свертывания крови у больных основной группы было установлено, что на момент включение в исследование показатели существенно не отличались от соответствующих значений в группе сравнения. Значения скорости агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ (соответственно – 67,5±8,6% и 59,8±9,6%), диаметр агрегатов (соответственно – 3,5±0,4% и 3,6±0,8%), параметры тромбоэластограммы, концентрации фибриногена не носили достоверных отличий от нормальных возрастных показателей. Аналогичным образом, не было выявлено достоверных отличий величины показателей вязкости артериальной (4,79±0,22 сПа*сек и 4,67±0,32 сПа*сек, соответственно) и венозной (6,67±0,24 сПа*сек и 6,54±0,22 сПа*сек) крови при различных скоростях сдвига между пациентами основной группы и группы сравнения. Показатели, характеризующие вязкость как венозной, так и артериальной крови, оказались несколько выше в основной группе (на 8% и 12% соответственно) однако, отличия не носили достоверного характера. При изучении состояния системы гемостаза в группах сравнения отмечалась умеренная тенденция к гиперкоагуляции в виде укорочения ВРП, снижения ТПГ, увеличения концентрации ФГ. Ни у одного из больных основной группы на момент включение в исследование не было выявлено в крови продуктов деградации фибрина – комплексов фибрин-мономеров.

После проведения курса сосудисто-метаболического лечения (фезам) отмечена одинаково выраженная позитивная динамика в обеих группах, без статистически достоверных различий между группами.
Таблица 2. Показатели системы гемостаза у больных РС старше 45 лет и больных с сосудистой патологией головного мозга того же возраста.

	РС	Группа сравнения
Вязкость артериальной крови (128 сек -1) (сПа*сек)	4,79±0,22	4,67±0,32
Вязкость венозной крови (27 сек -1) (сПа*сек)	6,67±0,24	6,54±0,22
Вязкость плазмы (128 сек -1) (сПа*сек)	1,37±0,23	1,39±0,22
Фибриноген (мг%)	576,2±29,5	568,2±24,2
Активированное частичное тромбопластиновое время цельной крови (АЧТВ, сек)	28,7±3,4	26,9±4,2
Время рекальцификации плазмы (ВРП, сек)	109,5+5,1	113,2+ 4.1
Концентрация фибриногена (мг/л)	4,8+ 0,3	4,7+ 0,4
Фибринолитическая активность (ФЛА)	15,1+ 1,0	15,9+ 0,9
агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ (АТ/АДФ, % %)	36,6+ 3,2	35,9+ 3,1
агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином (АТ/адр, % %);	46,9+ 4,4	45,6+ 4,3

2.3. Исследование сосудов мозга с использованием УЗДГ.

Изменения гемодинамических показателей магистрального церебрального кровотока в группе пациентов РС с отягощенным сосудистым анамнезом отмечены в виде уменьшения линейной скорости кровотока (ЛСК) в обоих каротидных бассейнах с преобладанием уровня снижения в зоне средне-мозговой артерии (СМА) - у 4 пациентов одностороннее, у 6 пациентов – двустороннее. У 8 пациентов этой группы были выявлены признаки нарушения внутричерепного венозного оттока: ретроградный отток из кавернозного синуса через глазничные вены, повышение и ассиметрия ЛСК в базальных венах мозга. Изменения показателей церебральной гемодинамики в группе сравнения (пациентов с сосудистой энцефалопатией без РС) характеризуются снижением ЛСК по всем магистральным сосудам со снижением как в сосудах обоих каротидных бассейнов, так и позвоночных. У 7 пациентов выявлены признаки венозной дисциркуляции. В то же время надо отметить, что между группами до начала лечения не было статистически достоверных отличий в показателях УЗДГ (таблица 3).

После проведенного курса лечения происходило увеличение систолической и средней скорости кровотока в средней, передней и задней мозговых артериях, а также в основной артерии в обеих группах. Также можно отметить, что на фоне лечения фезамом уменьшались признаки венозной дисциркуляции, как на экстракраниальном, так и на интракраниальном уровнях. При статистическом анализе отмечено, что после курса фезама тенденция к улучшению показателей церебральной гемодинамики по данным УЗДГ было более отчетливо у больных без РС, но отличие между группами не достигало статистически достоверного уровня.

У больных из группы сравнения при первом исследовании также были выявлены области отчетливой гипоперфузии (от 2 до 6 на томограмму, в среднем 3,00±0,35). Следует отметить, что среднее число таких зон у больных РС (3,34±0,41 на томограмму) было не только не меньше, чем у пациентов с цереброваскулярными нарушениями, но и даже несколько больше, что указывает на существенные проблемы в кровоснабжении мозга у больных РС без указаний на сосудистую энцефалопатию в анамнезе. На ОФЭКТ-томограммах больных из группы сравнения также были выделены области максимального снижения процента перфузии (от 20% до 60% от нормы, в среднем на 47,3±2,5%). При повторном исследовании после курса фезама у 6 больных с цереброваскулярной патологией результаты перфузионной сцинтиграфии мозга показали снижение количества зон гипофиксации РФП и уменьшение процента дефицита накопления в оставшихся очагах (положительная динамика), из них у 1-ой пациентки после лечения сцинтиграфическое изображение приближалось к норме. Это указывает на существенное позитивное влияние такого лечения (фезама) на состояние мозгового кровотока в группе сравнения. У 3 больных из группы сравнения данные перфузии мозга не отличались от исходного результата. Среднее число областей отчетливой гипоперфузии снизилось до 2,55±0,21 на томограмму (статистически не достоверно). При анализе областей максимального снижения перфузии на томограмме отмечено позитивная динамика в этих зонах до уменьшение процента перфузии до 40,3±2,1%, отличие от показателя до лечения также статистически достоверно (p<0,05). После курса фезама динамика показателей перфузии в этих областях в двух группах улучшалась почти одинаково, но в группе больных с дисциркуляторной энцефалопатией более отчетливо и у большего числа пациентов (у 70% по сравнению с 50% при РС).

Во всех 10 случаях изменения на МР-томограммах были типичны для РС с множественными очагами различных размеров в белом веществе мозга: 1) гиперинтенсивными на Т2-изображениях, в среднем 11,4 на томограмму (от 5 до 16), 2) с гипоинтенсивными на Т1 («черные дыры»), в среднем 1,5 на томограмму (от 0 до 4), 3) очагов на Т1-изображениях, накапливающих парамагнитный контраст, в среднем 1,3 на томограмму (от 0 до 3). В 6 случаях очаги имели сливной характер, выявлены признаки диффузной атрофии мозга с расширением желудочков. Показатели анализа МР-томограмм больных РС представлены в таблице 4.

Был проведен корреляционный анализ между различными показателями МРТ и показателями однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ). Отмечена ожидаемая сильная корреляционная связь между количеством и объемом Т2-гиперинтенсивных очагов (коэффициент корреляции К=+0,844, p=0,002), для Т1-очагов эта ассоциация не достигла статистически достоверного уровня из-за малых значений. Также ожидаема была прямая связь между объемом мозга и соотношением объема мозга к объему желудочков (ОМ/ОЖ) - К=0,+698, p=0,022. Но показатели объемов мозга не были связаны с показателями выраженности очагового поражения ни на Т1-, ни на Т2-взвешенных изображениях, в том числе с количеством активных Gd+-очагов, т.е. прямой связи между активностью очагового поражения и диффузной атрофии на данном материале получено не было. В то же время выявлена прямая связь между количеством в мозге больных РС зон гипоперфузии по данным ОФЭКТ и объемом желудочков (К=+0,694, p=0,026) и обратная – с соотношением ОМ/ОЖ, характеризующим степень атрофии (К=-0,590, p=0,039). Не смотря на небольшое число наблюдений, это указывает на возможную связь между выраженностью диффузной атрофии мозга больных РС и снижением перфузии, т.е. нарушениями кровообращения в мозге, причем в большей степени, чем с проявлениями специфического очагового поражения мозга.

Таким образом, в результате исследования впервые показано, что внешне и количественно томограммы, полученные с использованием ОФЭКТ у больных РС с отягощенным сосудистым анамнезом и у больных с цереброваскулярными заболеваниями того же возраста и пола, существенно не отличаются. Динамика этих показателей на фоне курса лечения сосудисто-метаболическим препаратом, использованным в данном случае в виде «исследовательского зонда», оказалась практически одинаковая в двух группах, но более отчетливая у пациентов без РС. Особенно эффективным было воздействия такого курса на когнитивную и психоэмоциональную сферу, что подтверждалось субъективными ощущениями пациентов и результатами нейропсихологического тестирования. Анализ полученных данных при первичном обследовании и позитивная реакция при РС на терапию препаратом с доказанным влиянием при хронической сосудистой энцефалопатии позволил предположить наличие определенной связи между выраженностью сосудистых нарушений и клиническим состоянием больных РС в этом возрасте. Нарушение мозговой гемодинамики при РС может быть: 1) самостоятельным процессом, развивающимся у лиц данного возраста параллельно с развитием РС, 2) следствием длительной васкулопатии, которая имеет место при РС как и любом другом аутоиммунном заболевании. Скорее всего, имеют значение оба компонента.

Очаги демиелинизации при РС практически всегда расположены недалеко от мелких сосудов, чаще венул, отражая характерное для этого заболевания нарушение проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Наиболее ранним событием в развитии сосудистого поражения при РС может явиться депозиция фибрина как отражение нарушения проницаемости ГЭБ. Учитывая наиболее высокую частоту перехода во вторичное прогрессирование именно в возрасте старше 45 лет, нельзя исключить вклад этого механизма в патогенез нейродегенерации, обуславливающей постепенное нарастание неврологического дефицита подобно хроническим формам цереброваскулярной недостаточности. Возможно, эти механизмы имеют определенное значение и в патогенезе первично-прогрессирующего РС с постепенным прогрессирование нейродегенеративных изменений, резистентных к иммуномодулирующей терапии. При вторичном прогрессировании в случае быстрого нарастания неврологических нарушений в настоящее время акцент делается на активную иммуносупрессию, в том числе с использованием цитостатиков. Возможно, в данном случае тактика ведения больных может быть менее агрессивна в плане иммуносупрессии (особенно если нет проявлений активного воспаления по данным МРТ), а требует усиления сосудисто-метаболическая терапия.

1. Данные клинико-нейропсихологического и реологического обследования показали, что у больных РС в возрасте старше 45 лет, особенно с отягощенным сосудистым анамнезом, постепенное нарастание неврологического дефицита может быть связано не только с аутоиммунными воспалением и демиелинизацией, но и с недостаточностью кровообращения мозга, как у пациентов того же возраста с установленным диагнозом сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии.

2. Выраженность диффузной атрофии мозга по данным МРТ у больных РС в возрасте старше 45 лет может быть обусловлена не только основным заболеванием, но и параллельно развивающейся недостаточностью перфузии мозга (по данным ОФЭКТ) из-за цереброваскулярных нарушений

3. В проведении комплексного лечения больных РС в возрасте старше 45 лет, особенно при наличии в анамнезе сосудистого компонента, целесообразно более активное включение в комплексное лечение сосудисто-метаболических препаратов. Требует дополнительного уточнения целесообразность активной иммуносупрессии и иммуномодуляции при постепенном нарастании неврологических нарушений у больных РС в этом возрасте, связанном, в том числе, и с диффузной атрофией мозга.

1. При ведении больных РС в возрасте 45 лет необходимо более внимательно оценивать клинико-анамнестические признаки сосудистого поражения мозга. При необходимости более активно исследовать показатели гемостаза и данные УЗДГ МАГ с соотвествующими коррегирующими рекомендациями.

2. У больных РС в возрасте старше 45 лет при постепенном нарастании неврологических нарушений и признаками диффузной атрофии по данным МРТ необходимо дополнительно индивидуально оценивать целесообразность активного патогенетического лечения РС и использованием иммуносупрессии и иммуномодуляции

3. У больных РС в возрасте 45 лет позитивная динамика ряда клинических нарушений, в том числе нейропсихологических, может быть достигнута на фоне комплексного лечения, включающего сосудисто-метаболические препараты.

1. 
   Вклад нарушений микроциркуляции в формировании клинической картины рассеянного склероза в возрасте после 45 лет и возможные направления коррекции. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Е.В.Кольяк, П.Р.Камчатнов, А.В.Каралкин, М.Ю.Мартынов// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-2008-№5.- С. 84-94.
   
2. 
    Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кулакова О.В., Кольяк Е.В., Петров А.М., Ильвес А.Г., Никифорова И.Г., Фаворова О.О., Гусев Е.И. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова -2009-№ 7.-С. 90-99.
   
3. 
   Сидоренко Т.В., Кольяк Е.В., Бойко А.Н. Натализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им.Корсакова- 2009-№7.- С. 122-128.