СРЕДСТВА ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ (СИМПАТОЛИТИКИ)

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикоз­ных утолщений адренергических волокон, т. е. действуют пресинаптически. На адренорецепторы не влияют. На фоне этих веществ эффект адреномиметиков прямого действия не только не снижается, но даже увеличивается. Таким образом, симпатолитики и адреноблокаторы оказы­вают блокирующее влияние на разные этапы адренергической передачи нервных импульсов.

К симпатолитикам относятся октадин, резерпин, орнид и др. Воздейст­вуя на варикозные утолщения адренергических нервных волокон, эти вещества уменьшают количество медиатора норадреналина, выделяю­щегося на нервные импульсы. Адреномиметики непрямого действия (тирамин, эфедрин, фенамин) на их фоне действуют слабее, чем обычно. Следует учитывать, что механизм действия разных симпатолитиков неодинаков. К числу активных симпатолитиков относится производное гуанидина — октадин (гуанетидина сульфат, исмелин, изобарин, санотензин, абапрессин). Способность его угнетать передачу возбуждения с адренергических нервов на эффектор объясняется следующими причинами. Первоначально, когда содержание норадреналина в варикозных утол­щениях не уменьшено, это можно отнести за счет блокирующего воздейст­вия препарата на пресинаптическую мембрану и нарушения процесса освобождения медиатора. Постепенно под влиянием октадина содержание норадреналина в варикозных утолщениях уменьшается. Связывают это с тем, что октадин препятствует обратному захвату норадреналина варикоз­ными утолщениями, так как сам октадин подвергается нейрональному захва­ту за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин. В интранейрональных депо октадин также замещает норадреналин. Возможны также угнетающее влияние октадина на мембрану везикул и нарушение процесса депонирования норадреналина. Все это приводит к тому, что находящийся в цитоплазме свободный норадреналин в значительной степени инактивируется моноаминоксидазой (интранейронально), а также частично выде­ляется из варикозных утолщений в неизмененном виде. В итоге на фоне накопления в варикозных утолщениях октадина содержание в них норадре­налина значительно снижается. Поэтому в ответ на нервные импульсы количество выделяющегося в синаптическую щель медиатора падает, следствием чего является снижение реакции эффектора. Отмечено уменьше­ние содержания норадреналина в сердце, сосудах и других органах.

Октадин мало влияет на уровень катехоламинов в центральной нервной системе (плохо проникает через гематоэнцефалический барьер) и мозговом слое надпочечников.

Основным эффектом октадина является постепенно развивающееся (в течение нескольких дней) стойкое снижение артериального давления. Обусловлено это уменьшением сердечного выброса, возникновением брадикардии, угнетением прессорных рефлексов. При длительном применении октадина может снижаться и общее периферическое сопротивление сосудов. Октадин оказывает также кратковременное ганглиоблокирующее действие и некоторое стимулирующее влияние на β₂-адренорецепторы сосудов.

Гипотензии может предшествовать непродолжительное (от нескольких минут до 1 ч и более) повышение артериального давления, обусловленное выделением из адренергических окончаний норадреналина, что приводит к увеличению сердечного выброса и сужению сосудов. Октадин оказывает влияние на глаз. Оно проявляется небольшим сужением зрачка и снижением внутриглазного давления. Последнее, очевидно, является результатом улучшения оттока из передней камеры глаза и снижения продукции внутриглазной жидкости.

В связи с блокирующим влиянием октадина на адренергическую иннервацию моторика желудочно-кишечного тракта возрастает. При введе­нии октадина отмечается незначительное угнетение нервно-мышечной передачи.

Вводят октадин внутрь. При этом всасывается до 50% вещества. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Биотранс­формация вещества происходит в печени. Неизмененный октадин и его метаболиты выделяются в основном почками.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резер­пин— алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth. и др.). Химически является производным индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в вези­кулах, что приводит к снижению содержания норадреналина в варикозных утолщениях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозных утолщений свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (так же, как и октадин) не угнетает моноаминоксидазы. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. На обрат­ный нейрональный захват норадреналина резерпин, по-видимому, не влияет. Резерпин уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозго­вом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в центральной нервной системе. Вследствие этого на центральную нервную систему резерпин оказывает угнетающее влияние. Резерпин оказывает успокаивающее (седативное) и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также и к группе нейролептиков. Способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

В качестве нейролептика резерпин в настоящее время применяется редко. Наибольшее практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный его периферическим (симпатолитическим) действием.

Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов. Ганглиоблокирующими и адреноблокирующими свойствами резерпин не обладает. Влияние резерпина на вазомоторные центры большинством авторов отрицается, так как в эксперименте резерпин не снижает эфферентную импульсацию в преган-глионарных волокнах адренергической (симпатической) иннервации.

Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преоб­ладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.

К симпатолитикам относится также моночетвертичное аммониевое соединение орнид (бретилий). Он отличается по механизму действия от октадина и резерпина. В основном блокирует пресинаптическую мембрану, нарушая освобождение медиатора. Моноаминоксидазу орнид ингибирует. Кроме того, он угнетает обратный захват норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание норадреналина в варикозных утолщениях адренергических волокон может не изменяться, при длительном применении снижается. Длительность действия значительно меньше, чем у октадина и резерпина (5—8 ч.).

Применяют октадин и резерпин главным образом при лечении ги­пертонической болезни. Октадин как гипотензивное средство более эффективен, чем резерпин. Иногда октадин назначают при глаукоме. Привыкание к октадину и резерпину развивается очень медленно, что является большим преимуществом этих препаратов перед другими, так как их применяют обычно в течение длительного времени. Орнид в качестве гипотензивного средства не используют, так как из пищеварительного тракта он всасывается плохо и к нему быстро развивается привыкание. В некоторых случаях орнид назначают при аритмиях сердца.

Побочные эффекты при использовании октадина и резерпина прояв­ляются увеличением моторики кишечника (относительно часто возникает понос) и секреции пищеварительных желез (особенно желудка), брадикардией; ряд больных отмечают боли в области околоушной слюнной железы, набухание слизистой оболочки носовой полости; обычно наблюдается задержка жидкости в организме. Ортостатический коллапс может возник­нуть при применении октадина (но значительно реже, чем при назначении ганглиоблокаторов) и практически не наблюдается при использовании резерпина для лечения гипертонической болезни (иногда возникает при лечении больных психическими заболеваниями большими дозами пре­парата).

При применении резерпина возможны побочные эффекты, связанные с влиянием препарата на центральную нервную систему: сонливость, общая слабость. При длительном применении вещества в больших дозах могут возникать депрессивные состояния, редко — экстрапирамидные расстрой­ства. Повышение аппетита также имеет центральный генез.

Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеваритель­ных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивели­руют сочетанием с ганглиоблокаторами, которые снижают двигательную активность желудочно-кишечного тракта. Антагонистами резерпина в отно­шении его угнетающего влияния на центральную нервную систему являются ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид), восстанавливающие баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга. При экстрапирамидных расстройствах назначают средства, эффективные при лечении паркинсо­низма (например, циклодол).

Противопоказаны симпатолитики при тяжелых органических сердечно­сосудистых заболеваниях, выраженной недостаточности функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Октадин не рекомендуют вводить при феохромоцитоме.
Заключение по итогам лекции .
При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств.

Таким образом, врачу общей практики при назначении адреноблокаторов и симпатолитиков необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них.