Лекция для студентов 3 курса лечебного, медико-педагогического и медико-профилактического факультетов на тему: «анальгетики»

ЦМК ТМА,

протокол № _____ от «____»______________2013 г.

Председатель ЦПС медико-биологических дисциплин,

проф. Юлдашев А.Ю.

Болевые ощущения сопутствуют многим патологическим состояниям. Они не только вызывают тягостные переживания, но и ухудшают течение основного заболевания. Общепризнана ведущая роль фактора боли в этиологии и патогенезе травматического шока, который в отдельных случаях может быть причиной смерти. Все это свидетельствует о большой значимости для практической медицины болеутоляющих средств.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Они представляют собой окончания древовидно разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т. п. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (например, брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, группы Е₂) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и 'Аδ-волокнам и поступают в задние рога спинного мозга. Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по следующим путям. Один из них — восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам — ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. Сочетанное взаимо­действие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с соответствующими поведен­ческими и вегетативными реакциями. Второй путь — передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комплексом структур, оказы­вающих нисходящее тормозящее влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. Так, например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических, энкефалинергических и ацетилхолинергических нейронов.

Следует также учитывать наличие значительного числа различных эндогенных пептидов в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфин и т. д.), а также с ноцицептивными свойствами (например, субстанция Р). В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут участвовать не только в качестве медиаторов, но и модуляторов передачи ноцицептивного возбуждения. В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфиче­скими опиатными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимаю­щих участие в проведении и восприятии боли. Выявлены разные типы опиатных рецепторов , отличающихся по чувствительности к эндогенным и синтетическим опиоидам.

Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощу­щения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств — анальгетиков. В зависимости от генеза, характера и интенсивности, а также продолжительности боли используют определенные болеутоляющие сред­ства.

Анальгетики — препараты, избирательно подавляющие болевую чувствительность. Они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на наркотические и ненаркотические аналь­гетики.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты наркотических анальгетиков и их анта­гонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами, которые обнаружены как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия этих веществ с опиатными рецеп­торами, они могут быть представлены следующими группами:

Агонисты

Агонисты-антагонисты (частичные агонисты)

Пентазоцин Налорфин

Антагонисты

Налоксон

Наркотические анальгетики относятся в основном к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и частичные агонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин).

Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему. Оно проявляется анальгетиче-ским, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяет настроение (возникает эйфория) и вызывает лекарствен­ную зависимость (психическую и физическую).

К группе наркотических анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид морфин. Выделяют его из опия, который является застыв­шим млечным соком головок снотворного мака (Papaver somniferum). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производ­ным фенантрена, а другие — к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) харак­терно в основном угнетающее действие на центральную нервную систему (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) — прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

Из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель наркотических анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температур­ную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не по­давляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складывается из двух основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимо­действием с опиатными рецепторами. Это проявляется активацией эндо­генной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях центральной нервной системы. Важ­нейшим, если не основным, является действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает анальгезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина.

Существенное значение имеет также прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга.

Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставоч­ные нейроны складывается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего действия на синаптические образования спинного мозга. Эти виды действия локализуются как на постсинаптической мембра­не нейронов, так и на уровне пресинаптических окончаний. Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интенсивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции.

Под влиянием морфина происходит также угнетение передачи болевых стимулов и в восходящих афферентных путях головного мозга, особенно в области таламуса. При этом нарушаются функция ассоциативных и не­специфических ядер таламуса и их связи с корой головного мозга. Одно­временно блокируется передача нервных импульсов с коллатералей специфических путей на ретикулярную формацию ствола головного мозга. При болевом раздражении передача нервного возбуждения по специфи­ческим афферентным путям под влиянием морфина в терапевтических дозах практически не меняется.

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с умень­шением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект «плацебо» при некоторых болях достигает 35—40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретику­лярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систе­му и гипоталамус. Так, например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипота­ламуса на афферентные импульсы.

Успокоение может сопровождаться повышением настроения, ощуще­нием душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действитель­ности. Это состояние называют эйфорией. Особенно выражена она при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфо­рия) .

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благо­приятных условиях способствует развитию сна. Сон, вызванный мор­фином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздра­жителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина является снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.

Одним из эффектов морфина является снижение аппетита.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы центральной нервной системы. Такое заключение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется повышением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падает амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах вещества). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты.

Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевти­ческих дозах обычно не меняются, в больших дозах угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на центральную нервную систему довольно разнообразно. В основном это угнетающие эффекты (анальгезирующий, седативный, снотворный, угнетение центра дыхания, кашлевых рефлексов). Вместе с тем морфин оказывает и стимулирующее влияние (на центры блуждающих нервов, на пусковую зону рвотного центра).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиатные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует глад­кие мышцы, повышая их тонус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация)

Причины отмеченного влияния морфина на моторику кишечника не совсем ясны. По-видимому, он воздействует на нервные сплетения в стенке кишечника. Показано, например, что морфин угнетает местные рефлексы. Однако не исключена роль и центральных механизмов.

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочебтделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с прямым миотропным действием, так и с осво­бождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет. В терапе­втических дозах, как правило, не изменяет уровня артериального давления. При увеличении дозировки может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра, а также — освобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться ортостатическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, он частично инактивируется в печени. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта его обычно вводят паренте­рально (чаще всего подкожно). Длительность анальгезирующего действия морфина 4—6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма. Морфин в неизмененном виде (~10%) и его конъюгаты (~90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7—10%) —желудочно-кишечным трактом, куда они попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина используют о м н о п о н (пантопон), представляющий собой смесь пяти алкалоидов опия в виде гидрохлоридов. Он содержит 48—50% морфина и 32—35% других алка­лоидов как фенантренового, так и изохинолинового ряда. Фармакодинами-ка омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены выше.

Значительный интерес представляют производные пиперидина. Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности уступает морфину в 2—4 раза. Продолжительность действия 3—4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин, несколько меньше угнетает центр дыхания. Тонус гладкомышечных органов либо снижает (мочеточники, бронхи), либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. Усиливает сокра­тительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасы­вается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина — фентанил (сентонил) — обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100—400 раз. Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20—30 мин). Эффект развивается через 1—3 мин. Фента­нил вызывает выраженное, но непродолжительное угнетение центра дыха­ния (вплоть до остановки дыхания).

К производным пиперидина относится также пиритрамид (дипидолор). Он активнее морфина и действует более продолжительно. Эффект наступает быстро. Привыкание и лекарственная зависимость развиваются в меньшей степени, чем к морфину. Вводят внутримышечно и подкожно.

Выделяют также группу фенадона, к которой относятся фенадон (метадона гидрохлорид, амидон) и декстроморамид (пальфий). В эксперименте эти препараты значительно активнее морфина. Однако в терапевтических дозах (которые примерно в 2—4 ра­за меньше, чем дозы морфина) они по эффективности либо равноценны морфину, либо несколько превосходят его, но не более чем в 1½—2 раза (особенно декстроморамид). Продолжительность действия препаратов превосходит таковую морфина и достигает 8 ч. По угнетению центра дыхания фенадон и декстроморамид аналогичны морфину. Большое преимущество обоих веществ — их хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта (лучше, чем морфина), в связи с чем их назначают внутрь.

К группе наркотических анальгетиков относится также пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пента­зоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относитель­но невелик риск возникновения лекарственной зависимости по сравнению с другими наркотическими анальгетиками (так как он не вызывает эйфо­рию, может вызывать дисфорию). Реже, чем морфин, вызывает запор, несколько меньше угнетает дыхание. Вызывает повышение артериального давления и тахикардию. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин одновременно является антагонистом наркотических анальгетиков, однако этот вид действия выражен у пентазоцина в неболь­шой степени (уступает налорфину в десятки раз). Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстинент­ный синдром. Таким образом, в отличие от других приведенных наркоти­ческих анальгетиков пентазоцин является частичным агонистом опиатных рецепторов (агонист-антагонист).

Ко всем наркотическим анальгетикам развиваются привыкание (вклю­чая перекрестное привыкание) и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Как уже отмечалось, к пентазоцину лекарственная зависи­мость возникает редко.

Применяют наркотические анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокаче­ственными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним: инновар) для нейролептаналыезии.

Широко используют наркотические анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие анестетиков.

При применении наркотических анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят налоксон или налорфин — антагонисты наркоти­ческих анальгетиков.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда наркотические анальге­тики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запоры и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при недостаточности печени. Они противопо­казаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Случайная или преднамеренная передозировка наркотических аналь­гетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушает­ся кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Лечение острых отравлений наркотическими анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют антагонисты наркотических анальгетиков — налорфин (анторфин) или налоксон (наркан).

По химической структуре и фармакологическим свойствам налор­фин, являющийся частичным агонистом, сходен с морфином. Он обладает анальгезирующей активностью (уступает морфину), несколько угнетает дыхание, снижает частоту сердечных сокращений, суживает зрачки. Запора не вызывает. Лекарственная зависимость к нему не вырабатывается. Однако самостоятельного значения в качестве анальгетика налорфин не имеет вследствие выраженных побочных эффектов (угнетение высшей нервной деятельности, психозомиметическое действие, нарушение фокуси­ровки зрения, тошнота, рвота).

Применяют налорфин в качестве активного антагониста наркотических анальгетиков (кроме пентазоцина). Налорфин устраняет вызываемые последними угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту, спазм сфинк­теров желудочно-кишечного тракта и др. У людей налорфин не влияет на гипотермический и антидиуретический эффекты анальгетиков группы морфина. Продолжительность действия налорфина 1—4 ч.

Специфическим антагонистом наркотических анальгетиков является налоксон. Свойствами агониста опиатных рецепторов не обладает. На­локсон устраняет не только угнетение дыхания, но и многие другие эф­фекты наркотических анальгетиков, в том числе и частичного агониста — пентазоцина. При введении внутрь налоксон всасывается, но большая часть его разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2—4 ч.

При остром отравлении наркотическими анальгетиками может возник­нуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела следует таких пациентов держать в тепле. Если смерть не наступила в первые 6—12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время большая часть введенного препарата в организме инактивируется.

Как уже отмечалось, при длительном применении наркотических анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физи­ческая, являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью наркотических анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособ­ность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах наркотических анальгетиков к ним развивает­ся привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница; Возможны двигательное беспокойство, агрессивность. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение наркотического анальгетика снимает явле­ния лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имею­щейся лекарственной зависимости пациенту ввести налоксон или налорфин (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблю­даются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам — задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в условиях стацио­нара. Постепенно снижают дозу и частоту введения наркотического анальгетика. Нередко морфин заменяют фенадоном или декстроморамидом (внутрь), действие которых продолжительнее и прекращается более постепенно. Это сопровождается соответствующей психо- и фармакотера­пией. Однако радикальное излечение наблюдается в небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначе­нием и выдачей наркотических анальгетиков.

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Большинство препаратов этой группы характеризуется тремя основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижа­ющим. В отличие от наркотических анальгетиков они не обладают седатив-ным и снотворным эффектами; эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении не возникают. К ненаркотическим аналь­гетикам относятся следующие синтетические препараты.

Производные салициловой кислоты (салицилаты)

Кислота ацетилсалициловая Метилсалицилат

Производные пиразолона
Амидопирин Анальгин Бутадион

Производные анилина

Фенацетин Парацетамол

Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков, по-видимому, складывается в основном из периферического и в меньшей степени из центрального влияния.

Механизм анальгетического действия ненаркотических анальгетиков связан с их угнетающим влиянием на синтез простагландинов(в результате ингибирования фермента циклооксигеназы). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ₂, _ПГР2а, ПГI₂) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Особенно выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгети­ков при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят освобождение и взаимодействие простагландинов и других «медиаторов вос­паления». Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие «медиаторы воспаления» с ноцицептивной активностью значительно усиливается (так же, как и на механическое раздражение). Поэтому подавление ненаркотическими анальгетиками синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эф­фекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение противовоспалительных свойств веществ в уменьшении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способ­ствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии ненаркотических анальгетиков не исключен. Наличие его подтверждается на примере фена­цетина и парацетамола, у которых периферический компонент (противо­воспалительные свойства) отсутствуют, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. По-видимому, ненаркотические анальгетики наруша­ют только проведение болевых стимулов в афферентных путях, не влияя на психический компонент боли и ее оценку. Возможно, что и в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образу­ются в центральной нервной системе. Отчетливого седативного эффекта у этих веществ не выявляется.

Ненаркотические анальгетики характеризуются жаропонижающим действием. По-видимому, это связано с тем, что они нарушают синтез определенных простагландинов, препятствуя их пирогенному действию на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е₁.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения тепло­отдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Теплообразование при этом практически не изменяется. Гипотермический эффект ненаркотических анальгетиков достаточно отчетлив только при условии их

Типичными представителями ненаркотических анальгетиков являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наибо­лее часто используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин). Кроме того, иногда применяют салициламид, метилсалицилат.

Салицилаты оказывают обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие.

Салицилаты влияют на функции многих систем и органов. Так, они сти­мулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увели­чение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу (Р_СО2 крови падает, рН повышается). При назначении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-щелочного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделя­ют основные соединения (а также К⁺ и Na ⁺ ) и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких до­зах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Вы­делительную функцию почек салицилаты в целом не нарушают. Угнета­ется лишь реабсорбция уратов и фосфатов. Увеличение экскреции моче­вой кислоты может быть полезно при подагре.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая (но не натрия салицилат) препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Свя­зано это с угнетением синтеза тромбоксана.

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовос­палительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении салицилатов в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете сали­цилаты способствуют снижению содержания сахара в крови.

При введении внутрь салицилаты всасываются уже в желудке, но в основном в тонком кишечнике. Абсорбируются быстро (особенно натрия салицилат) и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной по­верхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения са­лицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками; 50% от введенной дозы экскретируется через 10—20 ч.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгетические средства при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, и поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрица­тельный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая ска­зывается неблагоприятно на состоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются в виде диспепсических явлений. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясня­ются они в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболоч­ки желудка.

Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают повреждение слизистой оболочки желудка. Возникают изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в значительном проценте случаев.

Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания). Отдельные лица обладают идиосинкразией к салицилатам.

Привыкания и лекарственной зависимости к салицилатам не развива­ется.

При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны центральной нервной системы (головная боль, звон в ушах, рас­стройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос, боли в эпигастральной области), кислотно-щелочного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Кроме того, возника­ют гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содер­жания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие сред­ства и солевые слабительные. Первостепенной задачей является устранение нарушений кислотно-щелочного состояния (предвари­тельно необходимо точно установить характер изменений), а также элект­ролитного и водного баланса. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, гипокалиемия — калия хлоридом. На­значение мочегонных (например, фуросемида) с растворами щелочей (нат­рия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливания крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, необходимо наружное охлаждение тела (в связи с гипертермией).

Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при дли­тельном применении салицилатов и связано с некоторой передозировкой их. В целом симптоматика аналогична той, которая отмечена для острого отравления, но выраженность ее соответственно меньше. Кроме того, могут быть кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения сали­цилатов. При наличии геморрагии целесообразно назначать витамин К₁. В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкрет­ных проявлений токсического действия салицилатов.

Из производных пиразолона широкое применение в практи­ческой медицине получили амидопирин (аминофеназон, пирамидон), анальгин (норамидопиринметансульфонат-натрий, алгокалмин, метапирин) и бутадион (фенилбутазон, бутазолидин). К этой же группе относится антипирин (феназон), но применяетя он редко.

Производные пиразолона обладают обезболивающим, противовоспали­тельным и жаропонижающим свойствами. Обезболивающее действие боль­ше выражено у амидопирина и анальгина, противовоспалительное — у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У амидопирина и анальгина этот эффект выражен непостоянно и практического интереса не представляет.

Анальгин химически и фармакологически сходен с амидопирином. Ос­новное отличие состоит в том, что анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта.) Максимальная концентрация создается через 1—2 ч. Анальгин всасывается быстрее, чем амидопирин, но дейст­вует менее продолжительно. Наиболее длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени в неизмененном виде.

Резорбтивный эффект бутадиона при внутримышечной инъекции разви­вается значительно медленнее, чем при введении внутрь. Объясняется это тем, что бутадион связывается с белками на месте введения.

Применяют амидопирин и анальгин в качестве анальгетиков при головной, зубной боли, невралгиях, миалгиях. При непереносимости салици­латов амидопирин и анальгин могут быть в ограниченном объеме использо­ваны при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови. Угрожающим моментом является возмож­ность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина и амидопирина во многих страцах сокращено.

Бутадион применяют в основном благодаря его противовоспалительной активности при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Бутадион может вызывать диспеп­сические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артриты). Воз­можны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени.

Бутадион противопоказан при воспалительных и язвенных процессах в пищеварительном тракте, сердечной недостаточности, заболеваниях органов кроветворения, недостаточности печени.

Производные анилина — фенацетин (ацетофенетидин) и парацетамол (ацетаминофен) —отличаются от первых двух групп ненаркотических анальгетиков отсутствием противовоспалительного действия. В связи с этим фенацетин и парацетамол не обладают и противорев­матической активностью.

Основным для этих препаратов являются анальгетический и жаро­понижающий эффекты. По обезболивающей активности фенацетин соот­ветствует кислоте ацетилсалициловой, а по жаропонижающему действию — уступает последней. Анальгетическое действие фенацетина, по-видимому, связано с образованием из него в организме n-ацетаминофенола. Послед­ний под названием парацетамола используется в виде самостоятельного препарата. По фармакологическим свойствам и показаниям к применению парацетамол аналогичен фенацетину.

Из желудочно-кишечного тракта производные анилина всасываются хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови фенацетина отме­чается через 1—2 ч; для парацетамола требуется еще меньше времени — 30 мин — 1 ч. В крови часть веществ (¹/₄—⅓) связывается с белками плазмы. Примерно через 5 ч фенацетин в плазме практически не обнару­живается, так как он метаболизируется в n-ацетаминофенол (парацета­мол). Снижение содержания в плазме парацетамола на 50% происходит довольно быстро (в течение 2 ч). Выделяются вещества почками, главным образом в виде конъюгатов.

Применяют фенацетин и парацетамол в качестве ненаркотических анальгетиков при болях небольшой интенсивности. Кроме того, они могут быть использованы для снижения температуры при лихорадке.

Переносятся оба препарата хорошо. В терапевтических дозах не нарушают кровообращения, дыхания, функции печени, кроветворения, кис­лотно-щелочного состояния, не раздражают слизистой оболочки желудка.

При длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Считают, что при назначении парацетамола побочные эффекты возникают реже. Отмечена возможность отрицательного влияния фенаце­тина на почки (так называемый «фенацетиновый нефрит»). В связи с этим лицам с патологией почек не следует назначать фенацетин. Токси­ческое действие фенацетина может сопровождаться гемолитической ане­мией, желтухой, кожными высыпаниями. При тяжелой интоксикации на­блюдается сосудистый коллапс.

Заключение по итогам лекции.

При назначении лекарственных средств обязательно необходимо учитывать индивидуальные особенности организма и его состояние, т.к. чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста, пола, генетических факторов, эффект препаратов может также зависеть от состояния организма, в частности, от патологии при которой их назначают, соответственно изменяется и предполагаемый эффект лекарственных средств.

Таким образом, врачу общей практики при назначении наркотических и ненаркотических анальгетиков необходимо анализировать их фармакокинетические и фармакодинамические особенности и факторы, влияющие на них. Литература

Основная:

1. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. М.: Медицина, 2001, 2005.

2. Харкевич Д.А. Общая рецептура. Учебное пособие. М.: Медицина, 1982.

3. Харкевич Д.А. Руководство к практическим занятиям по фармакологии. Учебное пособие. М.: Медицина, 1988.

4. Азизова С.С. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 2000, 2002, 2006.

Дополнительная:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М.: Медицина, 2001, 2005.

2. Справочник Видаль. М., 2010, 2011.

3. Фахрутдинов С.Ф. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1995.

4. Махсумов М.Н., Маликов М.М. Фармакология. Учебник. Ташкент: Ибн-Сино, 1997.

5. Кацунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Монография. Санкт-Петербург – Москва, 1998.

6. Хакимов З.З., Азимов М.М., Зайцева О.А., Раджапова Ш.Ж. Умумий рецептура. Учебное пособие. Ташкент, 2005.

7. Холматов Х.Х., Харламов И.А. Основные лекарственные растения Средней Азии. Монография. Ташкент: Медицина, 1984.

8. Общая врачебная практика. Клинические рекомендации и фармакологический справочник. Под. Ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко, Ф.Г. Назырова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.

9. ://www.cibis.ru/catalogue/pharmacology_pharmacy_toxicology/a/sites/

52185.html; ://medvedev-ma.narod.ru/farmakologia/0.htm;

10.https://max.1gb.ru/farm/;

11. ://nmu-student.narod.ru/farmacology;

12. ://shop.medicinform.net/showtov.asp?FND=&Cat_id=298696;