Рак мочевого пузыря

Опухоли мочевого пузыря представляют актуальную проблему онкологии, составляя 70% новообразований органов мочевого тракта и около 4% в структуре всей онкологической патологии. Среди  всех онкоурологических заболеваний рак мочевого пузыря (РМП) занимает 2 место после рака предстательной железы. Заболеваемость РМП ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах, как в абсолютном числовом выражении, так и по отношению к частоте рака большинства других локализаций. Вместе с тем результаты лечения больных с данной патологией имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению. Это связано со многими анатомо-физиологическими особенностями, способностью опухоли к рецидивированию (частота возникновения рецидивов после органосохраняющих операций составляет 50-90%) и множественности поражения (нередко наблюдаются 2, 3 и более опухолей, тотальное опухолевое поражение).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ  И  СТАТИСТИКА.

Заболеваемость раком мочевого пузыря неодинакова в различных странах. Выявлены географические особенности распространения данного вида опухолей. Чаще всего опухоли мочевого пузыря встречаются в Египте (11%), Восточной Африке и Мозамбике, что связано с распространением в этих районах шистосоматоза, реже - в Норвегии, Швеции, совсем редко в Японии (всего 0,5-1,3%). Соответственно различается и смертность: самая высокая в Египте и очень низкая - в Японии. В России на долю опухолей мочевого пузыря приходится 2,5% всех злокачественных новообразований (4% у мужчин и 1% у женщин), показатель заболеваемости составляет 7,2 на 100 тысяч населения. Прирост показателя заболеваемости с 1989 по 1996 гг. составил 25%. В США новообразования мочевого пузыря составляют 9% опухолей у мужчин и находятся на 6 месте среди причин смерти у мужчин (5%) и на 13 - у женщин, а по заболеваемости вышли на 4 место, исключая опухоли кожи. В странах Европейского союза РМП наблюдается у 5% онкологических больных, занимая 6 место в структуре заболеваемости после опухолей легкого, толстой кишки, молочной железы, предстательной железы и желудка. Мужчины болеют РМП значительно чаще, соотношение больных мужчин и женщин - 4:1. Причиной преобладания мужчин среди больных многие авторы считают более частое нарушение у них акта мочеиспускания, связанное с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, хроническим простатитом и т.д., т.е. заболеваниями, ведущими к застою мочи.

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ  ФАКТОРЫ.

Существует несколько теорий происхождения эпителиальных опухолей мочевого пузыря, ведущей из которых является химическая. В 1895 г. L. Rehn сообщил об обнаружении у 3 из 45 рабочих химической промышленности папиллярных опухолей мочевого пузыря. В последующие годы многие исследователи обнаруживали аналогичные опухоли у лиц, связанных с производством анилиновых красителей. В экспериментальных работах было показано, что рак индуцируется не самим анилином, а промежуточными веществами: карбиламином, бензидином, аминофенолом и др. По мере выявления других канцерогенов были установлены виды производства и человеческой деятельности, где вероятность развития рака мочевого пузыря наибольшая: химическая, резиновая, газовая, текстильная и скобяная промышленность. Табак стали считать канцерогеном с 1955 г., когда L.B. Holsti и соавт. отметили увеличение числа случаев папиллярного рака мочевого пузыря у мышей при постоянной аппликации табачной смолы к слизистой оболочке рта. Среди больных, страдающих раком мочевого пузыря, курящие составляют 68,4-92%. Заболеваемость опухолями мочевого пузыря в Египте связывают с распространением в этом регионе паразитов - шистозом, вызывающих шистоматоз. В эндемических районах шистосоматоза более часто обнаруживают плоскоклеточный рак (40%), в стенке мочевого пузыря при этом нередко находят яйца шистосом. Помимо канцерогенов и шистосоматоза, причиной возникновения рака мочевого пузыря, по мнению некоторых исследователей, следует считать различные воспалительные процессы, так как под влиянием воспаления уротелий предрасположен к возникновению в нем репродуктивных и метапластических процессов. Ряд авторов указывает на возможную этиопатогенетическую роль вируса папилломы человека в развитии папиллярных опухолей мочевого пузыря.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ  И  ПАТОГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА     

(морфологическая классификация).

В мочевом пузыре различают шейку, дно, верхушку, переднюю, заднюю и боковые стенки.

Наиболее часто опухоли мочевого пузыря локализуются в области шейки мочевого пузыря и мочепузырного треугольника (треугольника Льето), несколько реже на боковых стенках и в области дна. Опухоли, располагающиеся в верхушках и на передней стенке органа, встречаются менее часто. Нередко наблюдается мультицентрический рост опухолей мочевого пузыря, который может проявляться в виде множественных отдельных экзофитных опухолей и в виде стелющихся папилломатозных разрастаний.

По форме роста выделяют: carcinoma in citu, папиллярный, инфильтративный и смешанный рак. Прогностически более благоприятен папиллярный рак.

Принципиально важно разделение опухолей по степени инвазии в стенку органа, так как эта характеристика является основным критерием для определения тактики лечения и прогноза заболевания. Выделяют поверхностный (с инвазией в пределах слизистой оболочки мочевого пузыря) и инвазивный (с прорастанием в мышечный и более глубокие слои стенки органа) РМП. К поверхностному раку относят рак in  situ, папиллярную неинвазивную карциному (рак, не выходящий за пределы собственной пластинки слизистой) и папиллярный рак с инвазией собственной пластинки слизистой, но без врастания в мышцу.

Международная морфологическая классификация опухолей мочевого пузыря

(Mostofi F.K., 1977):

I.    Эпителиальные опухоли.

А. Переходно-клеточная папиллома.

Б. Переходно-клеточная папиллома, инвертированный тип.

В. Плоскоклеточная папиллома.

Г. Переходно-клеточный рак.

Д. Варианты переходно-клеточного рака.

1.   С плоскоклеточной метаплазией.

2.   С железистой метаплазией.

3.   С плоскоклеточной и железистой метаплазией.

Е.  Плоскоклеточный рак.

Ж. Аденокарцинома.

З.  Недифференцированный рак.

II. Неэпителиальные опухоли.

А. Доброкачественные.

Б. Злокачественные.

1.   Рабдомиосаркома.

2.   Другие.

III. Смешанная группа опухолей.

А. Феохромоцитома.

Б. Лимфома.

В. Карциносаркома.

Г. Злокачественная меланома.

Д. Другие.

IV. Метастатические опухоли и вторичное распространение.

V. Неклассифицируемые опухоли.

VI. Неопухолевые изменения эпителия.

А. Сосочковый (полиповидный) цистит.

Б. Гнезда фон Брунна.

В. Кистозный «цистит».

Г. Железистая метаплазия.

Д. «Нефрогенная аденома».

Е. Плоскоклеточная метаплазия.

VII. Опухолевоподобные поражения.

А. Фолликулярный цистит.

Б. Малакоплакия.

В. Амилоидоз.

Г. Фиброзный (фиброэпителиальный) полип.

Д. Эндометриоз.

Е. Гамартомы.

Ж. Кисты.

Эпителиальные опухоли (папиллома и рак) составляют 97% всех новообразований мочевого пузыря. Из них на переходноклеточные опухоли приходится 80-85%, плоскоклеточные – 10-15%, аденокациномы – до 5%. До настоящего времени среди исследователей нет единого мнения относительно оценки степени зрелости опухолей мочевого пузыря. Одно и то же новообразование нередко одними авторами расценивается как папиллома, другими - как переходно-клеточный рак. Большинство авторов рассматривают папиллому и рак как различные стадии одного и того же злокачественного процесса. В связи с этим подходы к лечению папилломы мочевого пузыря должны быть такими же, как и при поверхностном раке.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ.

                                            Первичная опухоль

ТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

Тis - преинвазивная карцинома (carcinoma in situ - внутриэпителиальная

         «плоская опухоль»).               

Тa  -  неинвазивная папиллярная карцинома.

Т1 - опухоль распространяется на субэпителиальную соединительную

        ткань.

Т2 - опухоль распроcтраняется на мышечный слой.

Т2а - опухоль   распространяется  на   поверхностный   мышечный  слой        

         (внутренняя  половина).

Т2b - опухоль распространяется на глубокий мышечный слой (наружная

         половина).

 Т3 -  опухоль распространяется на околопузырную клетчатку.

Т3a - микроскопическая инвазия в клетчатку.

Т3b - макроскопическая инвазия в клетчатку.

Т4 -   опухоль распространяется на соседние органы и структуры.

Т4а - опухоль распространяется  на  предстательную железу, матку или вла-   

          галище.

Т4b - опухоль распространяется  на  стенки  таза  или  переднюю брюшную

          стенку.

                                    Регионарные лимфатические узлы

Регионарными являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий. Категория N не зависит от локализации регионарных метастазов.

NX - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

N0 -  нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических     

          узлов.

N1 -  имеются метастазы в одном лимфатическом узле до 2 см в наиболь- 

          шем измерении.

N2 -  имеются метастазы в одном или нескольких лимфатических узлах до

          5 см в наибольшем измерении.

N3 -  имеются метастазы в лимфатических узлах более 5 см в наибольшем

          измерении.

                                           Отдаленные метастазы

М0 - нет признаков отдаленных метастазов.

М1 - имеются отдаленные метастазы.

Группировка рака мочевого пузыря по стадиям.

                            TaN0M0

Стадия   I            T1N0M0

Стадия   II           T2aN0M0, T2bN0M0

Стадия   III         T3aN0M0, T3bN0M0, T4aN0M0

Стадия   IV         T4bN0M0

                             Любая ТN1-3M0

                             Любая Т любая NM1

КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА.

Другими частыми симптомами рака мочевого пузыря являются боли и дизурические явления, которые могут быть связаны как  непосредственно с самим опухолевым процессом, так и с сопутствующим циститом. Боли локализуются в надлобковой области, при прорастании опухоли в клетчатку и соседние органы носят постоянный мучительный характер, могут иррадировать в промежность, прямую кишку, мошонку, корень полового члена, влагалище. Дизурические явления наиболее часто проявляются при локализации опухоли в шейке мочевого пузыря: мочеиспускание становится учащенным, болезненным, возникают ложные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи. При инфильтративном росте опухоли емкость мочевого пузыря постепенно уменьшается, появляются боли в конце и после мочеиспускания. При локализации  опухоли в области устья мочеточника может развиться его блок, что приводит к нарушению пассажа мочи, уретероэктазии, гидронефротической трансформации почки, часто сопровождается тупыми, ноющими болями в поясничной области, атаками пиелонефрита. При окклюзии мочеточников с обеих сторон появляются признаки хронической почечной недостаточности: вялость, кожный зуд, диспептические расстройства, азотемия. Прорастание опухоли в соседние структуры сопровождается формированием свищей: пузырно-прямокишечных, пузырно-влагалишных, надлобковых. При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов нередко развивается лимфостаз и отек нижних конечностей, мошонки, надлобковой области.

ДИАГНОСТИКА.

Клинические методы диагностики.

Основным методом физикального обследования при опухолях мочевого пузыря является пальпация. При пальпации через переднюю брюшную стенку удается прощупать только большие опухоли на далеко зашедших стадиях процесса. Более информативна и обязательна при подозрении на рак мочевого пузыря бимануальная пальпация, то есть пальпация одновременно через переднюю брюшную стенку и через прямую кишку или влагалище. Наиболее информативна бимануальная пальпация, выполняемая под наркозом, при этом удается определить размеры и степень инвазии опухоли, ее подвижность и отношение к соседним органам.

Поверхностные опухоли, как правило, не пальпируются. Опухоли с инвазивным ростом в мышечный слой стенки органа прощупываются и смещаются при бимануальной пальпации. Неподвижность опухоли свидетельствует о ее прорастании в паравезикальную клетчатку. При бимануальной пальпации можно также определить прорастание опухоли в предстательную железу, в прямую кишку и влагалище.

Инструментальная и лабораторная диагностика.

Основными методами диагностики опухолей мочевого пузыря в настоящее время являются цистоскопия и ультразвуковое исследование.

Цистоскопию выполняют всем больным с опухолями мочевого пузыря. Как правило, исследование технически не представляет сложности. Исключение составляют больные со стриктурами уретры, сморщенным и деформированным мочевым пузырем, массивной макрогематурией. При цистоскопии устанавливают размеры, локализацию, характер роста опухоли, ее отношение к устьям мочеточников, состояние окружающей слизистой оболочки. По косвенным признакам можно судить о степени инвазии опухоли. Типичные папиллярные неинфильтрующие опухоли при цистоскопии выглядят как ворсинчатые образования на ножке с длинными, нежными ворсинками, флотирующими в жидкости, с просвечивающими кровеносными сосудами. Слизистая оболочка вокруг опухоли не изменена. По мере нарастания глубины инвазии ножка укорачивается и постепенно сливается с основной массой опухоли. Опухоль принимает  вид местного образования, лишенного ворсин, местами распадающегося и покрытого фибрином и солями. Слизистая вокруг опухоли отечна и гиперемирована, сосуды ее инъецированы. При цистоскопии выполняют биопсию опухоли. По возможности следует получить несколько кусочков из различных участков опухоли, а также из непораженной визуально слизистой для исключения сопутствующей carcinoma in situ (множественная рандомизированная биопсия). Более точным и специфическим методом является флюоресцентная цистоскопическая диагностика с применением фотосенсибилизаторов (аминолевулиновая кислота) и специального источника света. Во время этого исследования выполняют биопсию из флюоресцирующих участков визуально неизмененной слизистой, что повышает выявляемость очагов рака in situ.

Ультрасонография также является обязательным методом исследования при подозрении на опухоль мочевого пузыря. УЗИ позволяет уточнить степень инфильтрации опухоли, что крайне важно для определения тактики лечения. Чувствительность метода в выявлении глубины инвазии составляет 80,6% при T1, 91,8% при T2 и 93,3% при T3 и T4. Ультразвуковая томография помогает установить прорастание опухоли в соседние органы и метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов. Применяют различные варианты УЗИ: трансабдоминальное, трансректальное, трансвагинальное, трансуретральное исследование. В настоящее время в клинику внедряют специальные методы ультрасонографии: энергетический допплер и цветное допплеровское картирование, которые позволяют определять интенсивность кровотока в опухолях и слизистой мочевого пузыря, что имеет важное значение при оценке эффекта и при динамическом наблюдении во время проведения консервативных методов лечения и профилактики рецидивов РМП.

Рентгенологическое обследование следует начинать с экскреторной урографии и нисходящей цистографии. При этом можно получить представление о локализации и размерах образования при экзофитном росте, емкости мочевого пузыря и состоянии верхних мочевыводящих путей. Несмотря на то, что с появлением в клинической практике методов ультразвуковой и радиоизотопной диагностики внутривенная урография потеряла значение как основной метод уточняющей и функциональной диагностики, ее выполнение при РМП обязательно для исключения опухолевой патологии мочеточников и почечных лоханок, которая в 5-10% случаев может сочетаться с опухолями мочевого пузыря.

Восходящая цистография позволяет более точно определить контуры, емкость, состояние стенок мочевого пузыря, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Неинвазивные папиллярные опухоли при цистографии дают дефект наполнения, но контуры мочевого пузыря остаются неизмененными. При инфильтративном росте опухолей появляется деформация контуров (изъеденность стенки, приподнятость шейки под лонным сочленением).

В диагностике рака мочевого пузыря и для контроля за эффективностью лечения все шире применяют компьютерную томографию, что позволяет у 78% больных установить степень местного  распространения опухоли и у 89% адекватно оценить обширность поражения регионарных лимфатических узлов.

Для уточнения функционального состояния почек и верхних мочевыводящих путей выполняют динамическую нефросцинтиграфию. Данное исследование позволяет определить степень нарушения паренхиматозно-выделительной функции каждой почки и оценить объем функционирующей паренхимы.

Широко используют в клинической практике метод цитологического исследования мочи. Относительная простота позволяет предложить его в качестве мониторинга на различных этапах лечения больных.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальная диагностика необходима в ряде случаев, когда имеется сходство цистоскопической картины опухолей мочевого пузыря и некоторых других патологических процессов. К ним относят туберкулез, сифилис, эндометриоз, хронический цистит, нефрогенную аденому, железистую метаплазию и др. Кроме того, следует отличать первичные опухоли мочевого пузыря от опухолей других органов, прорастающих в мочевой пузырь. Для дифференциальной диагностики наибольшее значение имеет биопсия.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ.

Хирургическое лечение.

Многочисленные способы оперативного лечения рака мочевого пузыря можно разделить на четыре основные группы:

1.   Эндовезикальные (трансуретральная электрокоагуляция, трансуретральная электрорезекция, криодеструкция ).

2.   Трансвезикальные (электрокоагуляция, эксциляция, криодеструкция, трансвезикальное удаление опухоли, резекция с пластикой мочеточника и без нее).

3.   Цистэктомия с различными видами отведения мочи (простая, радикальная, экзентерация органов малого таза).

4.   Пластические операции.

Эндовезикальные вмешательства выполняют при поверхностном раке и при папилломах мочевого пузыря. Трансуретральная  электрокоагуляция или лазерная коагуляция оправданы только при одиночных и небольших папилломах и как паллиативное средство с целью остановки кровотечения. В настоящее время основным методом среди эндовезикальных вмешательств стала трансуретральная резекция (ТУР).

ТУР является радикальным оперативным вмешательством при одиночных и множественных папилломах, раке 0 и I стадии (Tа, Т1 N0 M0 ) и при рецидивных опухолях.

ТУР имеет определенные преимущества перед сегментарной резекцией:

1.) удаление опухоли осуществляют без вскрытия мочевого пузыря;

2.) послеоперационный период обычно протекает легко;

3.) ТУР можно выполнять многократно даже больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями;

4.) небольшое число осложнений;

5.) сокращение времени пребывания больного в стационаре.

Учитывая высокий процент возникновения рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, ТУР, как правило, нужно дополнять профилактической адъювантной внутрипузырной химио- или имунной терапией.

В ряде случаев, когда невозможно выполнить ТУР (малая емкость, деформация мочевого пузыря, стриктура уретры, интенсивная гематурия), при одиночных и множественных папилломах и раке T1 применяют трансвезикальное удаление опухоли (электрокоагуляция, криодеструкция).

Резекцию мочевого пузыря с уретеронеоцистанастоматозом или без него считают радикальным методом лечения рака мочевого пузыря. Она позволяет на мобилизованном и вскрытом мочевом пузыре определить истинные размеры поражения, состояние паравезикальной клетчатки и зон регионарного метастазирования, а также удалить опухоль вместе со стенкой мочевого пузыря и окружающей неизмененной слизистой оболочкой, клетчаткой и лимфатическими узлами. Резекция производится, отступя 2-2,5 см от пальпируемой границы опухоли. При локализации опухоли в область устьев необходима пересадка мочеточников. Существует более 40 способов формирования пузырно-мочеточниковых анастомозов. Следует отметить, что резекция мочевого пузыря позволяет сохранить функцию органа, которая чрезвычайно необходима для жизнедеятельности организма.

Несмотря на большое разнообразие оперативных методов лечения рака мочевого пузыря, истинно радикальным остается цистэктомия. Однако, учитывая важность сохранения функционирования мочевого пузыря и калечащий характер операции, к цистэктомии следует прибегать только в тех случаях, когда имеется опухоль больших размеров и невозможно выполнить резекцию, или когда имеется множественное опухолевое поражение с инвазивным ростом хотя бы одного образования. Различают простую тотальную, радикальную тотальную цистэктомию и экзентерацию органов малого таза. При первой мочевой пузырь удаляют вместе с предстательной железой и семенными пузырьками у мужчин и уретрой у женщин, при второй, помимо указанных органов, удаляют также паравезикальную клетчатку с фасцией таза, регионарные лимфатические узлы вплоть до запирательных, а у женщин, кроме того, - матку с придатками и передней стенкой влагалища. Цистэктомия - тяжелая операция, конечные результаты которой не всегда благоприятные. Основной причиной  этого является отсутствие достаточно надежных способов отведения мочи. В настоящее время существует несколько вариантов деривации мочи после цистэктомии:

1.   Выведение мочеточников на кожу (уретерокутаностомия).

2.   Пересадка мочеточников в сигмовидную кишку.

3.   Формирование ректального мочевого пузыря.

4.   Формирование мочевого пузыря из отключенного сегмента кишки с выведением кишечной стомы.

5.   Формирование искусственного мочевого пузыря из отключенных сегментов тонкой или толстой кишки с наложением кишечно-уретрального анастомоза.

Имплантация мочеточников на кожу не удовлетворяет ни хирургов, ни больных по многим причинам: возможность восходящей инфекции и атаки пиелонефрита, рубцовый стеноз стомы, подтекание мочи и мацерация кожи. При пересадке мочеточников в кишечник также не удается избежать восходящей инфекции, атаки пиелонефрита с исходом в ХПН, гиперхлоремического ацидоза. Для изоляции мочи от каловых масс и предупреждение восходящей инфекции производят пересадку мочеточников в изолированную прямую кишку с образованием ректального пузыря, при этом накладывают противоестественный задний проход, а при достаточной длине сигмовидной кишки ее низводят. С теми же целями импланируют мочеточники в изолированный сегмент подвздошной (операция Бриккера), сигмовидной или слепой кишки. Моча при этом постоянно выделяется через кишечную стому и улавливается мочеприемником. Наиболее благоприятные результаты получают при формировании искусственного мочевого пузыря из изолированных сегментов тонкой или толстой кишки, когда кишку анастомозируют с мочеиспускательным каналом (ортотопическая пластика мочевого пузыря). При этом через некоторое время после операции в большинстве случаев удается добиться функции удерживания и регулирования мочеиспускания за счет мышц тазового дна и брюшного пресса. Послеоперационная летальность после цистэктомии с различными вариантами деривации мочи составляет 3-10 %, пятилетняя выживаемость – 33-85%.

Лучевое лечение при раке мочевого пузыря чаще используют в сочетании с оперативным вмешательством и/или химиотерапией, реже - как самостоятельное пособие. Применяют дистанционное, внутриполостное и реже внутритканевое облучение. Противопоказаниями к лучевой терапии служат:

1)  острая и хроническая почечная недостаточность;

2)  профузная гематурия с резко выраженной анемией.

К относительным противопоказаниям относят:

1)  блокаду мочеточника опухолью;

2)  емкость мочевого пузыря менее 100 - 70 мл, что обусловлено как самой опухолью, так и   вторичным воспалительным процессом;

3)  врастание опухоли в соседние органы.

Лучевая терапия предполагает подведение к опухоли суммарных доз не менее 65-80 Гр, и к зонам клинического распространения 40-50 Гр. Метод лучевого лечения выбирают в зависимости от локализации опухоли в мочевом пузыре и ее распространенности. Чаще всего применяют дистанционную гамма-терапию, реже - сочетанное лучевое лечение. Облучение как этап комбинированного лечения важно использовать до операции либо после нее, в этом случае применяют дистанционное облучение, суммарная доза составляет - 50 Гр. Предоперационное облучение помогает повысить радикальность оперативного вмешательства. Послеоперационное облучение проводят при наличии инвазивного роста опухоли в мышечную стенку органа или метастазов в лимфатические узлы. Применяют схему классического или динамического фракционирования. Внутриполостная гамма-терапия предполагает автоматическое последовательное введение в мочевой пузырь эндостатов и радиоактивных источников на аппарате типа АГАТ-ВУ, разовая доза составляет 3-5 Гр, суммарная - 30 Гр при сочетанном и 40-50 Гр при только внутриполостном облучении.

Химиотерапия.

Необходимость применения химио- и/или иммунотерапии при раке мочевого пузыря обусловлена особенностями его течения. При поверхностном раке мочевого пузыря рецидивы после ТУР возникают в 70-85% случаев, а при инвазивном раке только 25-40% больных выживают в течение 5 лет, а остальные умирают от рецидивов и метастазов. В связи с этим в комбинированном лечении должны применяться два принципиальных способа химио- и/или иммунотерапии:

1)  внутрипузырная терапия при поверхностном раке и папилломах;

2)  системная химиотерапия при инвазивных опухолях.

Для внутрипузырной химиотерапии с профилактической (после ТУР) и реже лечебной целью применяют тиофосфамид, адриамицин, митомицин С, 5-фторурацил и др. ТИО ТЭФ вводят преимущественно по 60 мг два раза в неделю до суммарной дозы 240-300 мг, адриамицин - по 30-50 мг до суммарной дозы - 500 мг. Внутрипузырная химиотерапия способствует снижению числа рецидивов. Однако применение цитостатиков приводит к ряду побочных эффектов: развитию острых и хронических циститов, сморщиванию и склерозированию мочевого пузыря, развитию системных токсических реакций и др. Более  эффективным методом внутрипузырной терапии является иммунотерапия и иммунопрофилактика вакциной БЦЖ. БЦЖ вводят в дозе 100-150 мг в 50 мг физ.раствора один раз в неделю в течение 8 недель. Вместе с тем внутрипузырная БЦЖ-терапия также приводит к  развитию побочных эффектов: циститов, вне- и внутрипузырных гранулем, туберкулеза мочеполовых органов, сепсиса и т.д.

Для системной химиотерапии рака мочевого пузыря применяют такие препараты, как адриамицин, 5-ФУ, метотрексат, цисплатин и др. Многочисленные исследования показали преимущество полихимиотерапии перед монохимиотерапией. Наиболее эффективными и  распространенными в клинической практике являются схемы M-VAC (30 мг/м² метотрексата в 1, 15 и 22 дни; 3 мг/м² винбластина во 2, 15 и 22 дни; 30 мг/м² адриамицина во 2 день и 70 мг/м² цисплатины во 2 день) и CMV(30 мг/м² метотрексата в 1 и 8 дни цикла, 4 мг/м² винбластина в 1 и 8 дни цикла, цисплатин - 100 мг/м² во 2 день).

ЛЕЧЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО РМП.

Поверхностный РМП (стадии 0 и I) наблюдаются у 70-85% больных. Основным методом лечения поверхностных опухолей в последние годы стала трансуретральная электрорезекция мочевого пузыря (ТУР мочевого пузыря), которая практически полностью вытеснила все остальные органосохраняющие методы хирургического лечения. Правильно технически выполненная ТУР (глубина резекции – до глубокого мышечного слоя или до паравезикальной клетчатки) является радикальной операцией. Однако частота возникновения рецидивов после ТУР крайне высока (50-90%, в среднем 80%). Возникновение рецидивов связано с диффузным характером неопластических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря, множественностью опухолевых зачатков, наличием невыявляемых очагов carcinoma in situ, сопутствующих папиллярным опухолям, возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции. При развитии рецидива может снижаться степень дифференцировки опухоли и возрастать глубина инвазии, что значительно ухудшает прогноз. Кроме того радикальная ТУР иногда невыполнима при мультицентрическом росте опухолей, при наличии участков рака in situ. Все эти факторы заставляют искать дополнительные методы лечения и пути профилактики рецидивов РМП путем применения различных вариантов внутрипузырной терапии. Внутрипузырное применение противоопухолевых лекарственных препаратов может быть лечебным, когда инстилляции проводят с целью достижения регрессии остаточных после ТУР опухолей и (или) очагов carcinoma in situ, и профилактическим в тех случаях, когда препараты вводят после ТУР при отсутствии визуализируемых опухолей и негативной цитологии мочи. По характеру противоопухолевого агента внутрипузырная терапия подразделяется на 2 вида: химиотерапия и иммунотерапия. Идеальный препарат для внутрипузырного лечения или профилактики должен обладать двумя основными качествами: высокой противоопухолевой эффективностью в отношении переходноклеточного РМП и минимальными местными и системными побочными токсическими эффектами, как острыми, так и хроническими.

До сих пор наиболее распространенным способом внутрипузырной терапии при поверхностном РМП является терапия цитостатиками, которую применяют с 1961 года. Химиопрепараты применяют в основном с лечебной целью при наличии остаточной опухоли после ТУР или carcinoma in situ, но большинство авторов отмечают высокую частоту рецидивирования при  достижении полной регрессии опухоли и практически одинаковые с контрольной группой показатели выживаемости. В то же время внутрипузырное введение химиотерапевтических препаратов нередко вызывает выраженное местное раздражающее действие, часто приводит к развитию  тяжелых острых и хронических циститов, рубцового сморщивания мочевого пузыря, стриктур мочеточников. Некоторые препараты, проникая в системный кровоток, вызывают общие токсические реакции (лейкопения, поражение печени, почек). В настоящее время применение в клинике в качестве агентов для внутрипузырной терапии находят только 3 химиопрепарата: митомицин С, адриамицин и тиофосфамид.

С 70-х годов стала изучаться возможность проведения внутрипузырной иммунотерапии и   иммунопрофилактики поверхностного РМП. Данные экспериментальных и клинических  исследований дают основание полагать, что иммунологически активные препараты могут играть важную роль в лечении больных с данной патологией, оказывая как прямое, так и опосредованное воздействие на опухолевые клетки и на клетки на разных стадиях опухолевой трансформации, что имеет большое значение при профилактической внутрипузырной терапии. Из неспецифических иммуномодуляторов наиболее изученным препаратом является вакцина БЦЖ, которая впервые была применена в клинической практике в 1976 г. Morales. Эффективность внутрипузырной БЦЖ-терапии превышает эффективность химиотерапии как при лечебном, так и при профилактическом применении. Но вакцина БЦЖ  при внутрипузырном применении также обладает выраженной местной и системной токсичностью, нередко приводит к развитию выраженных местных и общих побочных реакций и осложнений (циститы, гранулемы, лихорадка). Являясь живой вакциной, БЦЖ может приводить к заражению туберкулезом больного и медицинского персонала, описаны случаи смертельных исходов после внутрипузырных инстилляций БЦЖ. Эти недостатки БЦЖ-терапии заставляют искать новые, не менее эффективные, но более безопасные препараты для внутрипузырного лечения и профилактики рецидивов поверхностного РМП.

Вместе с тем последние годы ознаменованы началом распространения методов иммунотерапии злокачественных опухолей, основанных на применении рекомбинантных или нативных цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерлейкин-1, интерферон альфа, фактор некроза опухолей и др. Наиболее широким спектром иммунотерапевтического применения характеризуются  цитокиновые препараты интерферон альфа (ИФН) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). С середины 80-х годов ИФН и ИЛ-2 применяются для внутрипузырной иммунотерапии поверхностного РМП, при этом показана достаточно высокая эффективность данных препаратов и практически полное отсутствие побочных эффектов. ИФН альфа с лечебной целью применяют в дозах 30-100 млн МЕ, для профилактического применения используют сниженные дозы, лечение проводят длительно (курс продолжается 8-12 недель). ИЛ-2 вводят в дозе 1-18 млн МЕ (средние дозы – 2-3 млн МЕ), лечение также проводят в течение продолжительного периода. Пролонгированные методы введения цитокинов  показали преимущество перед дискретными, так как увеличение времени контакта препаратов со слизистой мочевого пузыря приводит к усилению их терапевтического эффекта.

На стадии клинического изучения находится в настоящее время метод фотодинамической терапии (ФДТ), основанный на системном или внутрипузырном введении фотосенсибилизаторов (дериваты гематопорфиринов) и последующем воздействии на слизистую мочевого пузыря посредством низкоинтенсивного лазерного излучения. ФДТ также можно применять с лечебной и профилактической целью.

Для определения адекватной лечебной тактики при поверхностном РМП необходимо учитывать основные факторы прогноза, к которым относят: количество опухолей к моменту ТУР, первичную частоту возникновения рецидива в течение первого года после ТУР, Т-категорию (Тis, Ta, T1), размер опухоли, степень дифференцировки, плоидность ДНК. Так, к благоприятным прогностическим факторам относят размеры опухоли не более 3,0 см, единичная опухоль, категория Та, степень дифференцировки G1, диплоидный набор ДНК, отсутствие рецидива в течение 1 года после ТУР. При этом прогрессирование (развитие инвазивной опухоли) наблюдается только в 13% случаев, а смертность от опухоли у 10% больных. В то же время у больных поверхностным РМП с сочетанием прогностически неблагоприятных факторов (размеры опухоли более 3,0 см, низкая степень дифференцировки, мультицентрический рост опухолей, категория Т1, рецидив в течение 1 года после ТУР, анеуплоидный набор ДНК) при отсутствии адъювантной внутрипузырной терапии в 43% случаев наблюдается прогрессирование к Т2 и 36% больных этой группы умирают от РМП.

ЛЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО РМП.

Показаниями к органосохраняющим операциям при инвазивном РМП являются: 1. Солитарные опухоли, локализующиеся на боковых, задней или передней стенках органа. 2. Отсутствие очагов сопутствующей  carcinoma in situ. 3. Соматические противопоказания к выполнению цистэктомии. Частота возникновения рецидивов после резекций мочевого пузыря составляет 40-78% (в среднем – 60%), в связи с чем  резекции мочевого пузыря чаще всего дополняют лучевой или системной химиотерапией. 5-летняя выживаемость после выполнения органосохранных операций колеблется от 35 до 60%.

Консервативное лечение нередко применяют как самостоятельный метод лечения инвазивного РМП и как компонент комбинированного и комплексного лечения. Предоперационная лучевая терапия по данным ряда авторов достоверно улучшает 5-летнюю выживаемость при опухолях рТ3b – pT4 (соответственно на 10% и 5%). Системная адъювантная химиотерапия позволяет улучшить результаты лечения больных II и III стадии за счет воздействия на отдаленные микрометастазы, которые наблюдаются у 30-50% больных инвазивным РМП. Помимо традиционно применяемых схем M-VAC и CMV в последние годы стали использовать новые эффективные схемы химиотерапии на основе таксанов (таксол, таксотер) в сочетании с препаратами платины и с применением гемцитабина (гемзар) как агента для монотерапии или также в комбинации с цисплатиной. Эти схемы показали эффективность и при лечении метастатического РМП.

Суммируя вышеизложенное, можно предложить следующий алгоритм лечения РМП на различных стадиях опухолевого процесса:

Стадия 0: TisN0M0, TaN0M0.

1.   ТУР с дальнейшим динамическим наблюдением.

2.   ТУР с последующей внутрипузырной иммунотерапией (химиотерапией).

3.   Внутрипузырная иммунотерапия (метод выбора при Тis).

4.   Цистэктомия (редко у больных с тотальным распространением «cancer in situ»).

5.   Фотодинамическая терапия (на стадии клинического изучения).

Стадия I:  T1N0 M0.

2.   Внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ, цитокиновые препараты).

3.   Резекция мочевого пузыря (редко при больших папиллярных опухолях).

4.   Цистэктомия (редко у больных с большими множественными опухолями).

5.   Внутритканевая имплантация радиоизотопов (иногда в сочетании с дистанционной лучевой терапией).

Стадия II: T2N0M0.

2.   Резекция мочевого пузыря.

3.   Дистанционная лучевая терапия (у неоперабельных больных).

4.   Сочетанная лучевая терапия (редко).

5.   Системная химиотерапия + лучевая терапия.

6.   ТУР с последующей химиолучевой терапией (редко).

Стадия III:T3N0M0, T4aN0M0.

2.   Цистэктомия с тазовой лимфаденэктомией + системная химиотерапия.

3.   Предоперационная лучевая терапия + резекция мочевого пузыря.

4.   Сочетанная (внутритканевая и дистанционная) лучевая терапия.

5.   Дистанционная лучевая терапия.

6.   Системная химиотерапия + дистанционная лучевая терапия.

Стадия IV:T4bN0M0, любая ТN1-3M0, любая Т любая NM1.

2.   Дистанционная лучевая терапия.

3.   Химиолучевая терапия.

4.   Паллиативная цистэктомия (при N+или М+).