Научная платформа «фармакология»

В современной фармакологии приоритетными являются работы по поиску новых регуляторов функциональной активности рецепторов, ионных каналов, ферментов, элементов систем трансдукции сигнала, механизмов генной экспрессии. Основными подходами к решению этих задач служат анализ взаимодействия экзогенных соединений с молекулярными биомишенями, создание библиотек соединений, перспективных для разработки фармакологически активных препаратов, исследования зависимости «структура-эффект». Главным фармакологическим принципом при отборе соединения-кандидата является доказательство его эффективности и превосходства перед существующими лекарственными средствами.

Актуальным остается поиск фармакологически активных веществ в рядах химических соединений, сходных по влиянию с эндогенными низкомолекулярными регуляторами, перспективно создание миметиков физиологически активных пептидов, биотехнологических препаратов, конструкций, направленных на модуляцию генной экспрессии. Методология рецепторного взаимодействия внедряется в фармацевтику, создаются новые лекарственные формы, снабженные векторами, обеспечивающими направленный транспорт лекарственной субстанции.

Разработки имеют целью создание новых средств лечения распространенных заболеваний. После доказательства фармакологической активности и преимуществ новых соединений выполняются доклинические и клинические исследования, успешные результаты которых определяют внедрение новых методов фармакотерапии. Последнее, в свою очередь, определяет необходимость обучения студентов и врачей научно обоснованному применению лекарств, организации информационной службы в сфере обращения лекарств.

Необходимым условием разработки инновационных лекарственных препаратов является создание системы анализа и отбора перспективных соединений на возможно более ранних стадиях с последующим их развитием.

Представляется целесообразным программно-целевое планирование научно-исследовательских работ, включающих физиологические, биохимические, патофизиологические, фармакологические, химико-фармацевтические, клинические исследования, направленные на определенную патологию, с постановкой конкретных, нерешенных задач фармакотерапии.

Для разработки новых подходов к фармакотерапии необходимо:

максимально стимулировать исследования в области создания экспериментальных моделей лабораторных животных, имитирующих патологические состояния человека (трансляционные модели);

исследовать состояние регуляторных систем на клеточном уровне применительно к конкретной патологии для определения возможных фармакологических мишеней;

in silico, физико-химическими, биохимическими, молекулярно-генетическими методами исследовать лиганд-рецепторные взаимодействия с целью выработки концепции экзогенного регулятора;

на основе концепции лиганда методами химического синтеза и биотехнологическими приемами создавать ряды соединений для последующего отбора образца, перспективного для разработки фармакологического препарата;

в рамках фармакологических исследований изучать эффективность отобранных соединений с доказательством преимуществ перед имеющимися лекарствами;

вести поиск генетических детерминант патологических состояний для определения перспектив фармакогеномных решений;

разрабатывать фармакогенетические подходы к индивидуализации фармакотерапии с комплексным анализом фармакодинамики и фармакокинетики при монотерапии и при лекарственном взаимодействии;

внедрять в фармацевтику методологию лигандного взаимодействия для создания лекарственных форм с направленным транспортом действующих субстанций;

в клинических условиях развивать методы визуализации для анализа механизмов действия лекарств у человека и индивидуализации фармакотерапии.

Основным результатом деятельности научной платформы будет разработка новых лекарственных форм оригинальных терапевтических препаратов, обладающих широким спектром полезных фармакологических свойств.

К 2025 г. должны быть разработаны новые оригинальные высокоэффективные лекарства для лечения широкого круга социально значимых заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, неврологических, психических, онкологических, гематологических, аутоиммунных, эндокринных, инфекционных и других болезней. Имеющийся задел позволяет прогнозировать разработку лекарств с пептидомными фармакофорами, низкомолекулярных миметиков нейротрофинов и других ростовых факторов. Будут разработаны инновационные методы иммунотерапии атеросклероза и гипертонической болезни путем направленной коррекции активности эндогенных иммуноглобулинов, ренин-ангиотензиновой системы и систем комплемента. Эффективные лекарства для лечения депрессии, тревожных расстройств, нарушений когнитивных функций, токсикоманий предполагается разработать на основе регуляции новых биомишеней, роль которых будет доказана в исследованиях патогенеза заболеваний. Новые препараты для лечения диабета появятся при анализе регуляции эндопептидаз. Определение специфических биомаркеров опухолевых клеток, изыскание соединений, ограничивающих метастазирование, разработка систем направленного транспорта цитостатиков приведут к созданию новых противоопухолевых препаратов. Внедрение нанотехнологий в фармацевтику обеспечит разработку новых лекарственных форм, более эффективных и менее токсичных, предназначенных для лечения хронических заболеваний, требующих длительного приема больших доз лекарственных препаратов. Новые носители – наносферы, нанокапсулы позволят получить лекарственные формы с программированным высвобождением активной субстанции.

В рамках совершенствования подходов в области фармакотерапии и создания новых лекарств будут выполняться фармакогенетические и фармакогеномные исследования. В качестве основных направлений исследований предлагаются:

анализ генетического контроля систем биотрансформации и оптимизация схем лечения при раздельном и сочетанном применении препаратов;

выявление полиморфизмов, значимых для взаимодействия лекарства с биомишенью для предикции эффекта и исключения побочных действий;

выявление причинной связи полиморфизмов с фенотипом состояния и зависимых от генной экспрессии внутриклеточных каскадов, определяющих отклонения от физиологический нормы, с целью формулировки концепции новой фармакологической мишени.

2.8. Научная платформа «эндокринология»

Эндокринология – одна из наиболее динамично развивающихся отраслей биомедицины – это междисциплинарная наука, базирующаяся на открытиях в области физиологии, биохимии, генетики, эмбриологии, иммунологии и других фундаментальных наук.

Крупными разделами общей эндокринологии являются: сахарный диабет, клиническая эндокринология (в том числе заболевания щитовидной железы, гормонально-активные опухоли, ожирение) и детская эндокринология.

Сахарный диабет

Сахарный диабет признан ООН и ВОЗ опаснейшим вызовом мировому сообществу, приводящим к угрожающим жизни осложнениям: инфаркту миокарда, инсульту, диабетической ретинопатии с потерей зрения, диабетической нефропатии, требующей заместительной почечной терапии, включая трансплантацию органов, поражением сосудов нижних конечностей с возможной их ампутацией.

Выявление геномных и постгеномных маркеров высокого риска развития сахарного диабета 1 и 2 типа является новейшим прорывным направлением предсказательной (персонифицированной) медицины, позволяющей оптимизировать первичную профилактику всех клинических форм сахарного диабета. Планируется изучение совокупности генетических маркеров с целью выявления как этнических групп риска развития данного заболевания, так и «ядерных» семей с определением индивидуального риска развития сахарного диабета.

Основным результатом геномных и постгеномных технологий в диабетологии будет формирование персонифицированного подхода к лечению и профилактике сахарного диабета и его осложнений. Раннее выявление рисков позволит предупредить развитие диабета в семьях больных и приведет к улучшению демографических показателей: снижению смертности и инвалидизации населения, увеличению продолжительности жизни, увеличению рождаемости здоровых детей.

В основе эффективной профилактики терминальных осложнений сахарного диабета лежит ранняя диагностика поражений сетчатки, периферической нервной системы, мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем. Современный уровень диагностики позволяет выявить поражение на этапе обратимых изменений, что уменьшает риск ранней потери функции органа, а значит снижает инвалидизацию пациентов и значительно сокращает расходы на лечение терминальных осложнений и социальные выплаты.

Наиболее перспективными научными направлениями в изучении сахарного диабета являются:

разработка методологии превентивных вмешательств при сердечно-сосудистых осложнениях сахарного диабета, являющихся ведущей причиной смертности больных;

изучение механизмов патологической пролиферации сосудов на глазном дне, ведущей к потере зрения, и разработка антипролиферативных методов лечения диабетической ретинопатии;

оценка прогностической значимости хронической болезни почек при сахарном диабете и ее влияния на выбор эффективной сахароснижающей терапии; изучение механизмов генерализованного и ускоренного атерогенеза при сахарном диабете с разработкой тактики лечения и профилактики осложнений;

разработка инвазивных и неинвазивных методов лечения и профилактики синдрома диабетической стопы (в том числе с применением клеточных технологий) с целью уменьшения высоких и низких ампутаций конечностей;

разработка новых методов диагностики диабетической нейропатии, вносящей значительный негативный вклад в поражение сердечно-сосудистой системы.

Заболевания щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы наиболее распространены среди всех эндокринопатий. Йододефицитные заболевания щитовидной железы относятся к наиболее частым неинфекционным заболеваниям.

Формирование и обеспечение функционирования системы профилактики, диагностики и лечения аутоиммунных, опухолевых и обусловленных дефицитом йода заболеваний щитовидной железы требуют внедрения инновационных наукоемких технологий в широкую практику. Основными среди них являются следующие:

разработка и обеспечение функционирования системы профилактики, диагностики и лечения заболеваний, обусловленных дефицитом йода на территории Российской Федерации. Создание и координация деятельности специальной централизованной службы профилактики, диагностики и лечения йододефицитных заболеваний в Российской Федерации в виде системы региональных центров профилактики и лечения йододефицитных заболеваний, действующих на базе эндокринологических диспансеров или лечебно-диагностических центров;

разработка и внедрение стандартов популяционной, групповой и индивидуальной профилактики и лечения йододефицитных заболеваний;

проведение эпидемиологических и фундаментальных исследований в области заболеваний, связанных с дефицитом йода

Аутоимунные заболевания щитовидной железы (тиреотоксикоз, гипотиреоз, эндокринная офтальмопатия («пучеглазие»)) являются причинами инвалидизации пациентов в 80–90% случаев.

В предстоящий период планируется получение рекомбинантных аутоантигенов щитовидной железы и выявление эпитопов, определяющих развитие аутоиммунной патологии щитовидной железы.

Получение рекомбинантных аутоантигенов щитовидной железы является актуальной задачей как для изучения их эпитопной структуры, гетерогенности и специфичности аутоантител сыворотки крови человека, выявляемых при различной патологии щитовидной железы, так и для конструирования диагностических препаратов нового поколения.

Гормонально-активные опухоли эндокринной системы

К этой патологии эндокринной системы относятся синдромы акромегалии, гиперпролактинемии, феохромоцитома, инсулинома и другие нозологии. Изучение генетических детерминант и молекулярных событий, определяющих варианты клинического течения и прогноз заболеваний при спорадических и наследственных видах опухолей позволят определить группы риска и выявлять заболевания на ранней стадии.

Совершенствование методов диагностики гормон-продуцирующих опухолей, оценка потенциальной степени их злокачественности, профилактики возможных осложнений лечения и реабилитации больных с гормон-продуцирующими опухолями, в том числе разработка и внедрение высокотехнологичных методов лечения заболевания и его осложнений, приведут к улучшению качества и росту средней продолжительности жизни больных, увеличению периода их трудоспособности.

При таких тяжелых заболеваниях, как опухоли гипофиза, паращитовидных желез, генерализованный остеопопроз, инвалидность составляет 100%. Планируется создание отечественных кортикостероидов короткого и пролонгированного срока действия, противоопухолевых средств с технологией лабораторного фармакокинетического контроля их концентрации в крови.

Будут изучены молекулярно-генетические и гормональные основы в формировании остеопенического синдрома, в том числе ятрогенного в результате билиопанктреатического шунтирования с оценкой молекул основных сигнальных путей остеокластогенеза (RANK/RANKL/OPG) и остеобластогенеза (wnt-betacatenin сигнальный путь) с целью прогнозирования переломов и обоснования применения таргетной терапии остеопороза.

Ожирение

Ожирение – эпидемия XXI века, коморбидное заболевание, являющееся причиной инвалидизации и смерти, один из основных факторов риска ишемической болезни сердца, инсульта, артериальной гипертензии, рака, заболеваний желудочно-кишечного тракта. Планируется проведение исследований, направленных на изучение геномных и постгеномных маркеров ожирения, морфогенеза жировой ткани, как эндокринного органа, исследование гипоталамо-гипофизарных и периферических механизмов контроля пищевого поведения.

Основное научное направление – молекулярно-генетические основы клиники, диагностики и профилактики эндокринных заболеваний у детей.

Дифференциальная диагностика врожденной дисфункции коры надпочечников (адрено-генитальный синдром), классических и неклассических форм; оптимизация терапии больных различного возраста с учетом формы заболевания и профилактики нарушений фертильности; генетическое консультирование и оптимизация методов пре- и перинатальной диагностики и профилактики являются важнейшими направлениями детской эндокринологии.

Для усовершенствования диагностики этих состояний необходимо широкое применение молекулярно-генетических методов и масспектрометрического анализа стероидов надпочечников. Изучение частоты и спектра различных мутаций, характерных для определенной этнической группы, позволит создать условия для экономически эффективного применения анализа гена CYP21 в диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников, а также основой для профилактики заболевания в семьях методом предимплантационной диагностики.

Формы низкорослости у детей и подростков крайне многообразны и требуют проведения исследований для совершенствования диагностических процедур и лечения детей с низкорослостью, что обеспечит максимальную оптимизацию комплексной терапии и реабилитацию пациентов с применением препаратов рекомбинантного гормона роста.

С учетом возрастающей распространенности в Российской Федерации ожирения среди детей и подростков, изучение молекулярно-генетических вариантов и клинического полиморфизма ожирения и гиперинсулинизма в этой популяции позволит выявить природу метаболических нарушений, разработать оптимальные схемы обследования и диагностики, повысить эффективность лечения пациентов. Данные о клинических, биохимических и гормональных особенностях пациентов с врожденным гиперинсулинизмом; исследования молекулярно-генетических дефектов больных данной группы (впервые в отечественной практике): у пациентов с врожденным гиперинсулинизмом – Kir 6.2, SUR1, GLUD1, GCK, SCHAD, HNF 4β, INSR, с инсулиномами – MEN 1; анализ взаимосвязей генотипа с клиническими проявлениями и гормональными характеристиками необходимы для разработки оптимальных схем обследования, диагностики и лечения пациентов с врожденным гиперинсулинизмом.

В последние десятилетия значительно увеличилось количество выявляемых заболеваний щитовидной железы у детей. Реализация программы комплексного обследования, включающего неонатальный скрининг, антропометрию, гормонально-метаболические показатели, исследование состояния всех органов и систем, интеллектуального развития и логопедического статуса позволит достичь социальной адаптации детей с врожденным гипотиреозом.

С учетом международных стандартов проводится разработка и внедрение в широкую практику инновационных подходов к диагностике и лечению различных форм нарушений формирования пола, преждевременного и задержанного полового развития (хромосомные, гонадные нарушения формирования пола, синдром резистентности к андрогенам и нарушение биосинтеза тестостерона, гипергонадотропный и гипогонадотропный гипогонадизм, гонадотропинзависимые и редкие моногенные (орфанные) периферические формы преждевременного полового развития).

Молекулярно-генетические исследования послужат основой для разработки методов пренатальной и предимплантационной диагностики.

Во всем мире отмечается неуклонный рост числа заболеваний нервной системы, относимых вследствие своей распространенности и последствий к категории социально значимых – сосудистые заболевания мозга, нейродегенеративные заболевания, эпилепсия, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма и инвалидизация вследствие неврологических заболеваний. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, неврологические и психические заболевания по числу больных и финансовым затратам на лечение и реабилитацию в ближайшие 10–15 лет переместятся на первое место, опередив сердечно-сосудистую и онкологическую патологии. Так, согласно ориентировочным оценкам, болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона сегодня в мире страдают, соответственно, около 20 млн. и 6 млн. человек, причем к 2040 г. прогнозируется удвоение этих цифр. Не менее тревожными выглядят показатели заболеваемости инсультом и хроническими цереброваскулярными заболеваниями, которые составили на 2011 г. 56,6 и 308,1 человек на 100 тыс. населения соответственно.

Важнейшими факторами, определяющими высокое социальное бремя заболеваний нервной системы, являются неуклонное старение населения, а также высокие показатели инвалидизации больных с поражением нервной системы. Таким образом, решение комплекса проблем (диагностики, лечения, профилактики, реабилитации), связанных с заболеваниями центральной и периферической нервной системы, являющихся одним из ключевых социальных приоритетов государства, позволят в целом улучшить показатели заболеваемости, смертности и инвалидизации населения, увеличить продолжительность и качество жизни населения, а также снизить общие затраты на здравоохранение.

Целью данной платформы является:

формирование системного подхода в научных исследованиях и разработках в области клинической и экспериментальной неврологии;

раскрытие фундаментальных механизмов развития неврологических заболеваний (молекулярных, генетических), включая деменции, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и другие болезни движений, опухоли мозга, боли, эпилепсии, дизэмбриогенетические заболевания, и разработка методов их профилактики;

разработка инновационных методов диагностики заболеваний нервной системы, особенно деменций и болезни Альцгеймера, нервно-мышечных заболеваний;

разработка инновационных методов лечения заболеваний нервной системы, включая методы нейропротекции, регенеративной, в том числе клеточной, терапии при цереброваскулярных, нейродегенеративных заболеваниях, болезнях движений, травмах ЦНС, методы генной терапии, терапии наследственных заболеваний, опухолей мозга, а также разработка новых методов контроля терапии, особенно фармакотерапии;

разработка методов реабилитации, позволяющих улучшить функциональную независимость и двигательную активность больных с заболеваниями нервной системы.

задачами биомедицинского профиля в преодолении неблагоприятной ситуации в неврологии являются:

разработка методов нейропротекции (в том числе превентивной) при острой ишемии мозга и хронических прогрессирующих заболеваниях центральной нервной системы;

разработка научных основ клеточных технологий, ориентированных на решение проблемы нейротрансплантации;

изучение функциональной геномики и протеомики моногенных и мультифакториальных заболеваний нервной системы, управление экспрессией генов и генная терапия;

решение проблемы адресной доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер с использованием наноструктурных носителей;

создание новых технологий восстановления утраченных функций нервной системы на основе разнообразных интерфейсов: мозг – компьютер, роботизированных устройств;

внедрение принципов фармакогенетики при заболеваниях нервной системы;

разработка новых экспериментальных моделей заболеваний нервной системы (в том числе на трансгенных животных и культурах клеток и тканей);

дальнейшее развитие прижизненных методов визуализации структуры, метаболизма, кровотока и картирования функций мозга;

разработка новых технологий диагностики и лечения в нейрохирургии.

Разработка методов нейропротекции и других инновационных методов лечения заболеваний нервной системы

Нейроны являются высокоспециализированными постмитотическими клетками, гибель которых приводит к дезинтеграции иерархических структур мозга, утрате соответствующей специализированной функции и развитию, как правило, необратимого неврологического и/или психического дефекта. В условиях весьма ограниченных возможностей регенерации нейронов проблема нейропротекции, т.е. защиты нейронов от повреждающего действия каскада нейрохимических реакций при острых катастрофах (инсульт, травма и др.) и хронических патологических процессах в нервной системе, выходит на первый план.

Исследования в области нейропротекции проводятся на стыке ряда фундаментальных нейронаук (нейрохимия, молекулярная биология, нейрофармакология, нейрофизиология и др.), при этом основным объектом исследований являются культуры ткани нейронов и глиальных клеток различных модельных организмов. Важнейшим научным результатом по данной проблеме, полученным на сегодняшний день, можно считать разработку представлений о механизмах апоптоза (программируемой гибели клеток), а также факторах, инициирующих и предотвращающих его развитие in vitro и in vivo. Разработана концепция эксайтотоксичности как универсального механизма повреждения нейронов при различных патологических состояниях, предложено теоретические обоснование и начато экспериментальное изучение применения ряда новых фармакологических соединений, направленных на торможение и обрыв эксайтотоксических реакций.

Большое значение в развитии данного направления исследований будет иметь разработка новых классов лекарственных препаратов-нейропротекторов (селективные антагонисты отдельных субпопуляций рецепторов возбуждающих аминокислот, лиганды эндоканнабиноидной системы, антиоксиданты и стабилизаторы дыхательной цепи митохондрий нового поколения, регуляторные нейропептиды и др.). Особое внимание будет уделено поиску и валидации биомаркеров нейродегенеративных и других заболеваний мозга в ранней и латентной стадии болезни, что позволит реализовать на практике стратегию превентивной нейропротекции. Еще одним важным направлением исследований является разработка технологий защиты головного мозга от ишемии при проведении кардиохирургических операций и других оперативных вмешательств с искусственным кровообращением. Предполагается создание принципиально новых мультиэлектродных биоматриц и клеточных тест-систем для оценки защитных эффектов различных химических соединений и высокоэффективного скрининга новых лекарственных препаратов – потенциальных нейропротекторов.

Одним из приоритетов является создание новых методов оценки характера внутрисосудистых тромбов для последующего тромболизиса. Будут разработаны и внедрены новые технологии лизиса, деструкции и удаления внутрисосудистых тромбов при острых и хронических сосудистых поражениях мозга, а также созданы соответствующие алгоритмы в системе ургентной и плановой медицинской помощи. Будет осуществлена разработка инновационных подходов к хирургическому лечению острого инсульта, внутримозговых сосудистых аневризм и мальформаций, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний (в том числе с использованием интрацеребральной навигации, радиохирургии и других современных технологий).

Следующая важнейшая задача в рамках данного блока: разработка методов защиты мозга при критических состояниях; разработка патогенетически обоснованной профилактики и терапии постреанимационных и постгипоксических энцефалопатий.

Реализация данного направления позволит совершить прорыв в лечении заболеваний нервной системы, предотвращении тяжелых и необратимых изменений в головном и спинном мозге при ряде патологических состояний, значительно улучшить результаты лечения и профилактики ряда острых и хронических повреждений головного и спинного мозга в группах «высокого риска».

Клеточные технологии и проблема нейротрансплантации

Перспективным направлением восстановления утраченных функций в условиях селективной гибели отдельных групп нейронов является имплантация в соответствующие отделы мозга биологически активных клеток, обладающих нейротрансмиттерным и трофическим действием. Потенциальные области клинического использования нейротрансплантации включают различные дегенеративные заболевания центральной нервной системы (болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера и др.), сосудистые заболевания мозга, последствия черепно-мозговой травмы, последствия спинальной травмы с повреждением аксонов проводящих путей, заболевания периферических нервов и другие состояния.

Ведущая роль в развитии данного направления исследований будет принадлежать разработке эффективных методов получения культур нейронов из доступных соматических клеток человека (фибробластов и др.) на основе технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Будут разработаны максимально безопасные протоколы репрограммирования соматических клеток на основе безвирусных методов индукции плюрипотентности (применение плазмид, транспозонов, мРНК, рекомбинантных транскрипционных факторов и др.). Совершенствование и постепенное внедрение в практику ИПСК-технологий, преодолевающих этические проблемы клеточной терапии и проблему генетической совместимости вводимого в организм клеточного материала, обеспечат качественно новый уровень в развитии репаративной неврологии, регенерации нервной ткани и нейротрансплантации. Наиболее ожидаемым является прогресс в лечении нейродегенеративных заболеваний, последствий инсульта, рассеянного склероза, травм спинного мозга.

Самостоятельным направлением при разработке технологий ИПСК станет создание банков культур специализированных нейронов, полученных от конкретных пациентов с заболеваниями ЦНС, с целью индивидуального тестирования чувствительности и подбора наиболее эффективных лекарственных препаратов. Этот новый подход к персонализированной неврологии позволит обеспечить по-настоящему адресный характер проводимой терапии заболеваний нервной системы.

Важными направлениями исследований будут: разработка новых методов целенаправленной доставки клеточного материала в головной и спинной мозг; изучение нейрон-глиальных отношений и возможностей клеток глии в репаративной неврологии; разработка клеточных вакцин (рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы).

Функциональная геномика и протеомика, управление экспрессией генов и генная терапия заболеваний нервной системы

Исследования в области молекулярной биологии, функциональной геномики и протеомики являются одной из наиболее «горячих точек» в современной медицине, включая неврологию. В настоящее время идентифицированы гены большинства наследственных болезней нервной системы, исследуются ассоциации полиморфизмных аллелей генов-кандидатов с некоторыми распространенными мультифакториальными неврологических заболеваниями сосудистого, дегенеративного и демиелинизирующего генеза, изучаются функции соответствующих белковых продуктов, начата реализация первых пилотных протоколов генной терапии некоторых наследственных неврологических заболеваний (прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна, бокового амиотрофического склероза и др.).

Основные направления научных исследований в данной области нейронауки будут включать: идентификацию генных ансамблей, определяющих предрасположенность к наиболее частым мультифакториальным заболеваниям нервной системы человека (болезнь Паркинсона, эпилепсия, цереброваскулярные заболевания, рассеянный склероз, мигрень и др.); внедрение в широкую практику рутинных высокоскоростных скрининговых методов ДНК-диагностики и изучения генной экспрессии на основе нанотехнологий (биологические микрочипы); разработку и получение реального опыта использования методов управления экспрессией генов и генной терапии при ряде заболеваний центральной и периферической нервной системы. Разработка технологий генной терапии заболеваний нервной системы будет базироваться на использовании рекомбинантных псевдовирусных нановекторов (аденовирусных, лентивирусных и т.д.), малых интерферирующих РНК, антисенс-олигонуклеотидов и других подходов.

Идентификация молекулярных дефектов при наследственных и спорадических заболеваниях центральной и периферической нервной системы позволяет значительно расширить существующие представления об их пусковых механизмах развития и патогенезе, расшифровать основные факторы риска и антириска, разработать и внедрить принципиально новые подходы к их диагностике, молекулярной терапии и профилактике на основе разработки индивидуального «генетического паспорта».

Преодоление «забарьерного» характера структурно-функциональной организации ЦНС при системном введении лекарственных препаратов представляет собой важнейший ресурс повышения эффективности проводимой терапии в неврологии. Проблема адресной доставки биологически активных соединений через гематоэнцефалический барьер будет решаться на основе следующих подходов: а) разработка технологий временного открытия гематоэнцефалического барьера с помощью различных видов физических воздействий (фокусированный ультразвук, электромагнитные воздействия и др.); б) создание новых векторных наносистем и наноконструкций для адресной доставки препаратов и терапевтических генов в конкретные церебральные компартменты (липосомы и другие наночастицы, рекомбинантные псевдовирусные конструкции, рекомбинантные белковые мультидоменные системы и др.); в) создание трехмерных клеточных моделей гематоэнцефалического барьера in vitro.

Внедрение в практику разрабатываемых технологий адресной доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер позволит значительно уменьшить применяемые дозы препаратов, снизить их токсичность и число системных побочных эффектов, улучшить исходы лечения и качество жизни пациентов.

Создание новых технологий восстановления утраченных функций нервной системы на основе разнообразных интерфейсов мозг – компьютер, роботизированных устройств

В настоящее время чрезвычайно динамично развиваются технологии нейрореабилитации, основанные на глубоком понимании молекулярных и нейрофизиологических основ пластичности нервной системы и последних достижениях робототехники, нейрокибернетики и виртуальной реальности. Появляются все новые образцы биомеханических устройств, работающие по принципам обратной связи любой сенсорной модальности, что позволяет перевести в практическую плоскость задачу восстановления и/или максимально полной компенсации утраченных сенсомоторных стереотипов и программ. Предложены для практического применения в неврологии первые образцы нейроэкзоскелетов и других киберпротезов.

Данный раздел клинической и фундаментальной неврологии будет включать исследования и разработки по следующим основным направлениям:

а) создание инновационных технологий нейрореабилитации на основе авиакосмических инженерных разработок и достижений космической медицины (антигравитационные технологии, технологии сенсорной имитационной стимуляции, технологии обратной связи с использованием гироскопических, акселерометрических, стабилометрических сенсоров и т.д.);

б) разработка и внедрение новых методов восстановления утраченных функций и интенсификации тренировочной нагрузки на основе принципов роботизированной техники (биомеханические роботизированные ортезы и т.д.) и компьютерных технологий виртуальной реальности;

в) разработка и внедрение технологий нейрореабилитации, основанных на использовании разнообразных интерфейсов мозг–компьютер;

г) оптимизация восстановительных программ и прогнозирование их исходов на основе прижизненного анализа структурно-функционального ремоделирования коры головного мозга после инсульта и других церебральных катастроф (с помощью функциональной МРТ).

Будет качественно улучшена специализированная нейрореабилитационная помощь при поражении ЦНС в перинатальном периоде, детском возрасте и у взрослых больных с последствиями очаговых поражений головного мозга с нарушениями двигательной и высших психических функций, в том числе и речи. Снизится тяжелое социально-экономическое бремя, связанное с последствиями физической, речевой и психической инвалидизации неврологических больных. Получит дальнейшее развитие система подготовки медицинских, психологических и педагогических кадров – нейрореабилитологов.

Есть все основания полагать, что фармакогенетика заболеваний нервной системы в предстоящие два десятилетия станет важнейшей точкой роста в клинической неврологии, чему будет способствовать прогресс в области молекулярной биологии и генетики, а также идентификация новых молекулярных мишеней со стороны клеточных и субклеточных структур головного и спинного мозга.

К настоящему времени наиболее существенные результаты по проблеме фармакогенетики в неврологии получены для некоторых антиконвульсантов (оптимизация лечения различных форм эпилепсии), противопаркинсонических средств (взаимосвязь результатов леводопа-терапии с активностью ферментов метаболизма гомоцистеина), антигипертензивных препаратов и др.

Основным направлением в рамках данной проблемы будет разработка индивидуальных «генетических паспортов», включающих идентифицированный набор полиморфных аллелей многих тысяч генов риска. Это позволит на основе специальных компьютерных программ прогнозировать ответ конкретного индивидуума на той или иной препарат, рассчитывать и прогнозировать результаты проводимого лечения и, таким образом, значительно улучшить его исходы, а также на новом уровне осуществлять вторичную профилактику неврологической патологии в популяции.

Ключевым фактором успеха в изучении патогенетических и молекулярных механизмов развития заболеваний центральной и периферической нервной системы, а также в разработке и внедрении новых методов лечения неврологической патологии является создание удобных и воспроизводимых моделей поражения мозга различного типа (ишемического, демиелинизирующего, травматического, дегенеративного и т.д.) на отдельных клетках, клеточных культурах либо у экспериментальных животных. До настоящего времени, несмотря на интенсивные исследования, отсутствуют адекватные модели таких широко распространенных органических поражений мозга, как инсульт, паркинсонизм, рассеянный склероз и др. Имеющиеся модели (токсические, деплеционные, деструктивные и т.п.) отражают лишь отдельные стороны патогенеза этих заболеваний и не обеспечивают воспроизведение полного «каскада» событий, сопровождающих острые и хронические патологические процессы в нейронах и глиальных клетках. Наиболее удачными следует признать некоторые трансгенные модели, максимально близко отражающие естественные стадии и механизмы поражения мозга на примере низших животных или клеточных систем. Однако такие модели доступны пока лишь для сравнительно небольшого круга заболеваний, а их адекватность ограничивается межвидовыми различиями и невозможностью полной экстраполяции полученных закономерностей на протеомную систему человека.

Основными направлениями исследований в рамах данной проблемы станут: а) создание трансгенных моделей для большинства менделирующих неврологических заболеваний; б) разработка, на основе достижений функциональной геномики, принципиально новых подходов к адресному «нокауту» целевых генов в определенной ткани в определенный момент времени («кондиционный нокаут») и получение молекулярных моделей ряда типовых патологических состояний в неврологии – острой и хронической эксайтотоксичности, селективной нейродегенерации, каналопатий, асинапсии и т.д.; в) разработка на животных и клеточных культурах новых экспериментальных форм инсульта, демиелинизирующих процессов и других состояний на основе манипулирования ключевыми реакциями соответствующих патохимических каскадов.

Разработка и внедрение в практику указанных экспериментальных технологий и получение новых, более «естественных» моделей неврологических заболеваний позволит значительно сократить время тестирования новых биологически активных соединений в качестве потенциальных лекарственных препаратов, будет способствовать резкому прогрессу нейрофармакологии, а также позволит выявить ранние и доклинические маркеры различных патологических состояний в неврологии. Последний фактор может привести к широкому внедрению принципиально новых профилактических мероприятий среди широких групп населения (превентивная молекулярная медицина).

Нейровизуализация остается важнейшей областью клинической неврологии. В последние годы был достигнут впечатляющий прогресс в прижизненном определении тонких анатомических изменений в веществе мозга, особенностей мозгового кровотока, метаболических сдвигов в различных отделах мозга, чему способствовало внедрение в практику таких специальных методов исследования как диффузионно- и перфузионно-взвешенная МРТ, функциональная МРТ, МР-спектроскопия, МР-трактография, КТ-перфузия, воксел-ориентированная морфометрия, позитронно-эмиссионная и однофотонно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ, ОФЭКТ) и др.

Основные направления в развитии методов прижизненной нейровизуализации: а) разработка разнообразных молекулярных маркеров (трейсеров), позволяющих оценивать распределение отдельных молекулярных мишеней в тех или иных субпопуляциях нейронов и глиальных клеток (маркеры β-амилоида при патологии альцгеймеровского типа, маркеры отдельных белковых субъединиц рецепторов мозга и т.д.); б) разработка технологий прижизненного функционального картирования головного мозга на основе ПЭТ, ОФЭКТ и функциональной МРТ; в) разработка методов и технологий прижизненной нейроанатомии (морфометрический анализ структур головного мозга и корреляция морфометрических и цитоархитектонических исследований); г) широкое внедрение эндоскопии, лазерной биоспектроскопии, различных нейронавигационных систем и других новейших технологий нейровизуализации; д) разработка научно обоснованных подходов к прогнозированию восстановления нарушенных функций после инсульта и других церебральных катастроф на основе применения современных технологий нейровизуализации; е) изучение структурно-функциональных основ динамической межполушарной асимметрии и вариабельности головного мозга.

Результатом практической разработки этих технологий станет качественно новый уровень диагностики заболеваний центральной нервной системы, в том числе на пресимптоматической стадии патологического процесса, повышение специфичности и чувствительности проводимой диагностики, разработка методов прижизненного мониторинга течения болезни, а также расширение существующих представлений о структурно-функциональных основах пластичности головного мозга.

Разработка навигационных систем для нейрохирургии на основе компьютерного совмещения данных КТ, МРТ, АГ, ПЭТ, УЗИ, нейрофизиологических и нейрометаболических исследований.

Разработка 3D эндоскопа с возможностью совмещения 3D изображений операционного микроскопа и модальности флуоресценции, разработка устройства-ассистента для высокоточного управления операционным микроскопом, а таже прецизионного микродетектора-микроманипулятора с использованием методов лазерной биоспектроскопии, оптической флуороскопии, ультразвуковой локации и нейрофизиологического картирования.

Разработка обучающей технологии компьютерного моделирования и планирования нейрохирургических операций, быстрого прототипирования нейроанатомических моделей и имплантов методом лазерной стереолитографии, изучение молекулярно-генетических и биологических механизмов повреждения и восстановления мозга при сосудистых, опухолевых, травматических заболеваниях нервной системы.

Реализация всех указанных исследовательских направлений и внедрение полученных результатов будут иметь значительный социально-экономический эффект, приведя к решающему снижению летальности, смертности и инвалидизации, увеличению продолжительности жизни и ее качества. Это позволит внести существенный вклад в совершенствование системы охраны здоровья населения в Российской Федерации. Будут раскрыты ключевые молекулярные, клеточные, патохимические и нейрофизиологические механизмы пластичности нервной системы в норме и при различных типах патологических процессов, что позволит совершить качественный прорыв в развитии нейронаук, когнитивных исследований и создании прототипов искусственного интеллекта.