Кардиоренальные взаимоотношения в диагностике и лечении хронической сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких 14. 01. 04. внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский

государственный медицинский

университет» Министерства

здравоохранения и социального

развития РФ

Защита состоится « » июня 2011 г. в .00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « » мая 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д.м.н., профессор А. Р. Бабаева

Сопутствующая ХОБЛ и нарушенная функция почек являются клиническими проблемами, свидетельствую­щими о неблагоприятном прогнозе у больных ХСН (Cowie M.R., Komajda M. et al.,2006; Ramesh de Silva et al., 2006; Boudestein LC, Rutten FH. et al.,2009; De Blois J, Simard S. et al.,2010). Почки являются органом-мишенью и при ХСН, и при ХОБЛ, но нефрологические аспекты патологии легких исследованы чрезвычайно мало (Черняховская Н.Е. и соавт. 2005; van Gestel YR. et al.,2009). Среди механизмов, лежащих в основе ремоделирования сердца и прогрессирования хронической болезни почек при ХОБЛ, важное место занимают гипоксемия, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, гиперактивация симпатической нервной системы, активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, оксидативный стресс, длительная эндогенная интоксикация (Батыралиев Т.А. и соавт,2006; Кароли Н.А., Ребров А.П.,2006; Бродская Т.А. и соавт., 2007; В.С.Задионченко и соавт.,2010). В связи с этим представляется интересным изучение «кардио-ренального конти­нуума» у больных ХСН, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) на фоне сопутствующей ХОБЛ. Вместе с тем, в доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных детальному изучению клубочковой и канальцевой функции почек во взаимосвязи с особенностями структурно-функциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и качества жизни у больных ХСН и ХОБЛ.

В настоящее время для лечения ХСН всех функциональных классов в базисной терапии используются бета-адреноблокаторы (бета-АБ). В наше исследование включены пациенты с ХСН, перенесшие ИМ. Назначение бета-АБ этим больным улучшает выживаемость и качество жизни, уменьшает постинфарктное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), является вторичной профилактикой повторного ИМ. В то же время, ХОБЛ относится к «наиболее обоснованной» причине неназначения бета-АБ. Существующая литература доказывает необходимость и безопасность применения кардиоселективных препаратов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей ХОБЛ (Григорьева Н.Ю. и соавт.,2009; Трапезникова Б.В. и соавт.,2010; Radia H.,2011; Rutten FH.,2011). Однако, до настоящего времени остаются неизученными кардиоренальные аспекты сравнительного применения бета-АБ у больных ХСН, перенесших ИМ, с сопутствующей ХОБЛ, что и определило цель нашего исследования.
Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности терапии ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ с учетом влияния бета-блокаторов на взаимосвязь структурно-функциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца и функционального состояния почек.

1. 
   Изучить особенности клинического статуса, структурно-функциональных параметров сердца, вариабельности ритма сердца (ВРС), показателей липидного, углеводного, пуринового обменов, тканевого обмена кислорода, сатурации крови кислородом и уровня электролитов крови, качества жизни (КЖ) и оценки выраженности одышки по шкалам Borg, MRC и BODE, функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ в раннем постинфарктном периоде.
   
2. 
   Комплексно изучить канальцевую и клубочковую функцию почек, уровень микроальбуминурии (МАУ) у больных ХСН с ХОБЛ в раннем постинфарктном периоде.
   
3. 
   Провести сравнительную оценку клубочковой и канальцевой функций почек, уровня МАУ, структурно-функциональных параметров сердца, показателей ВРС и качества жизни у больных ХСН с ХОБЛ и ХСН без ХОБЛ.
   
4. 
   Изучить кардиоренальные взаимоотношения у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ: взаимосвязь нарушений функции почек с ФК ХСН, структурно-функциональными параметрами сердца и ремоделированием сердца, показателями ВСР.
   
5. 
   Сравнить влияние бисопролола и метопролола тартрата в составе базисной терапии ХСН на функциональное состояние почек, структурно-функциональные параметры сердца, ВРС, показатели липидного, пуринового обменов, тканевого обмена кислорода, уровень электролитов крови и сатурации крови кислородом, КЖ и оценку выраженности одышки по шкалам Borg, MRC и BODE, параметры ФВД у больных ХСН и ХОБЛ в постинфарктном периоде.
   

1. 
   Впервые проведена оценка особенностей структурно-функциональных параметров сердца, ВРС, показателей липидного, углеводного, пуринового обменов, тканевого обмена кислорода и сатурации крови кислородом, уровня электролитов крови, параметров функции внешнего дыхания во взаимосвязи с функциональным состоянием почек у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ.
   
2. 
   Впервые установлены кардиоренальные взаимоотношения у больных ХСН и ХОБЛ: выявлены достоверные средней силы корреляционные связи между функциональным состоянием почек и структурно-функциональными параметрами сердца, ВРС.
   
3. 
   Впервые проведена оценка качества жизни, выраженности одышки по шкалам Borg, MRC и BODE и их взаимосвязь с функциональным состоянием почек у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ.
   
4. 
   Впервые установлено преимущество бисопролола над метопрололом тартратом по комплексному влиянию на структурно-функциональные параметры сердца, ВРС, функциональное состояние почек, показатели тканевого обмена кислорода, сатурации кислорода, биохимические показатели крови и качество жизни, ФВД у больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ в постинфарктном периоде.
   

На основании результатов проведенного исследования для ранней диагностики поражения почек у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, рекомендуется использовать расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), изучение функционального почечного резерва (ФПР) и определение уровня МАУ. Установленные данные о более значимом благоприятном влиянии бисопролола, в сравнении с метопрололом тартратом, на структурно-функциональные параметры сердца, функцию почек, качество жизни, его метаболическая нейтральность и безопасность в отношении показателей функции внешнего дыхания дают основания рекомендовать назначение бисопролола в составе базисной терапии больным с ХСН II, III ФК и ХОБЛ II, III стадией.

Полученные результаты внедрены в клиническую практику лечения больных ХСН и ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, в кардиореабилитационном и терапевтическом отделениях МУЗ ГКБ № 3.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. 
   При одинаковом функциональном классе ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ, по сравнению с пациентами с ХСН без ХОБЛ, достоверно чаще выявляется гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и преобладают концентрический и эксцентрический типы ГЛЖ. Также у этой категории больных значимо чаще встречаются нарушения диастолической функции сердца.
   
2. 
   При одинаковом функциональном классе ХСН среди пациентов с сопутствующей ХОБЛ, по сравнению с больными с ХСН без ХОБЛ, достоверно чаще определяется клинически значимое снижение фильтрационной функции почек, истощенный ФПР, возрастает встречаемость МАУ. Увеличение стадии ХОБЛ и тяжести ФК ХСН ведет к еще большему нарушению азотовыделительной, фильтрационной функции почек, частоте выявления МАУ.
   
3. 
   Установлено, что при одинаковом функциональном классе ХСН среди пациентов с сопутствующей ХОБЛ, по сравнению с больными с ХСН без ХОБЛ, более значимо повышен тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы (увеличивается количество больных со значениями стандартного отклонения кардиоинтервалов (SDNN) менее 50мс, а также со значениями коэффициента вагосимпатического баланса (LF/HF) более 1,5).
   
4. 
   Среди больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ выявлено достоверно более выраженное снижение качества жизни по сравнению с пациентами с ХСН без ХОБЛ.
   
5. 
   У больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ установлены кардиоренальные взаимоотношения: выявлены достоверные средней силы корреляционные связи между структурно-функциональными параметрами сердца, показателями ВРС и функциональным состоянием почек.
   
6. 
   24-недельная терапия бисопрололом, по сравнению с метопрололом тартратом, в составе базисной терапии у пациентов с ХСН и сопутствующей ХОБЛ оказывает более выраженное позитивное воздействие на структурно-функциональные параметры сердца и ВРС, функциональное состояние почек, качество жизни, а также не вызывает метаболически неблагоприятных изменений в отношении липидного, пуринового обменов и является безопасной в отношении показателей функции внешнего дыхания.
   

По теме диссертации опубликовано 28 работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены: на X, XI Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2005, 2006), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009), на I, II и IV конгрессах ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва, 2006, 2007, 2009), на XV, XVII и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010, 2011), на VI, VIII и IX съездах кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2007, 2009, 2010), на 65-й юбилейной, 67-й и 69-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2007, 2009, 2011), на Российском национальном Конгрессе кардиологов и кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), на III Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2008), на съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2009), на XI Всероссийской конференции «Сердечная недостаточность-2010» (Москва, 2010).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, включающий (148 отечественных и 177 зарубежных) источников и приложение. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 29 таблицами.

Исследование проводилось в два этапа. В первый этап исследования включено 134 пациента в возрасте от 45 до 70 лет. Все больные проходили стационарный этап реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда. I-ю группу (опытная) составили 74 пациента с ХСН II-III ФК по классификации ОССН 2002г. в сочетании с ХОБЛ II и III стадии по GOLD 2006г. Все пациенты, включенные в исследование, имели стабильное течение ХСН, а ХОБЛ в стадии ремиссии. II-я группа (контрольная) была представлена пациентами с ХСН без ХОБЛ (n=60). Исходная характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в I этап исследования (М+m)

Параметры	Группа Ι (ХСН и ХОБЛ)	Группа ΙΙ (ХСН)
Число больных, человек	74	60
Возраст, лет	61,9±0,7	61,4±1,2
Мужчины, абс.числа (%)	66 (89,2)	54(90,0)
Женщины, абс.числа (%)	8 (10,8)	6 (10,0)
ИМ с з.Q/без з.Q, человек (%)	69/5 (63,5) / (36,5)	33/27 (55,0) / (45,0)
Пациентов с АГ/без АГ (%)	69 /5 (93,2) * / (6,8) *	39/21 (65) / (35)
Тест 6-минутной ходьбы, м	308,9+10,4	336,5+11,3
ФК ХСН	2,4+0,05	2,3+0,07
ФК II (% больных)	42 (56,8%)	38 (63,3%)
ФК III (% больных)	32 (43,2%)	22 (36,7%)
ХОБЛ II(50%=<ОФВ1<80%, ОФВ1/ФЖЕЛ<70%)ст. (%) III(30%=<ОФВ1<50%, ОФВ1/ФЖЕЛ<70%)ст.(%)	51(68,9%) 23(31,1%)	- -
ЧСС, уд./мин	69,6±0,9*	65,7±1,6
САД, мм рт.ст.	121,8+1,7	118,9+3,4
ДАД, мм рт.ст.	77,4+1,0	75,9+1,4
ОФВ1, л/с	1,7±0,1*	2,9±0,2
ФЖЕЛ, л/с	2,5±0,2*	3,2±0,1
ОФВ1/ФЖЕЛ,%	62,5±4,3*	90,2±2,4
ПОСвыд, л/мин	396,3±18,4*	571,1±20,8
МОС25, л/с	2,6±0,6*	6,7±0,4
МОС50, л/с	1,4±0,3*	4,2±0,3
МОС75, л/с	0,8±0,1*	1,8±0,4
Примечание: *- достоверность различий между группами

Для корректного подбора респондентов были использованы следующие критерии исключения, относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы: острый период ИМ, острая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в анамнезе, гемодинамически значимые поражения клапанов сердца или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; другие, кроме ишемической, причины развития ХСН; злокачественная гипертензия, искусственный водитель ритма. В исследование не включались пациенты с I и IV ФК ХСН, сахарным диабетом, аутоиммунными заболеваниями, печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, ХОБЛ I и IV стадии, а также II, III стадии при обострении, и другими заболеваниями, могущими оказать влияние на результаты исследования.

В первый визит I этапа оценивали структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, функцию почек, состояние вегетативной нервной системы и качество жизни, выраженность одышки по шкалам, проводилось биохимическое и клиническое исследование крови (креатинин, ОХС, ТГ, мочевая кислота, калий, уровень эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), определялись содержание глюкозы в крови натощак, микроальбуминурия, проводили исследование ФВД, тканевого обмена кислорода, сатурации кислорода. Во второй визит I этапа, 12 недель от начала лечения, оценивалась эффективность терапии, мониторинг проходимости воздушных путей при проведении пикфлоуметрии. При необходимости производилась коррекция терапии.

Во II этап исследования включено 60 пациентов с ХСН II-III ФК в раннем постинфарктном периоде, страдающих ХОБЛ. В зависимости от базисной терапии, включающей в качестве бета-адреноблокатора бисопролол или метопролол тартрат были сформированы 2 группы больных:

Группа 1 – (n=30), в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН был использован ИАПФ – эналаприл, бета-адреноблокатор – бисопролол;

Группа 2 – (n=30), в которой в качестве препаратов базисной терапии ХСН использовался ИАПФ – эналаприл и бета-адреноблокатор – метопролол тартрат;

Кроме того, все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту 125 мг/сут, симвастатин 20-30 мг/сут, при необходимости нитраты и диуретики. Средние дозировки препаратов базисной терапии были сопоставимы в сравниваемых группах. Все пациенты с ХОБЛ получали стандартную бронхолитическую терапию: ипратропия бромид по требованию, формотерол или тиотропия бромид постоянно, ингаляционные глюкокортикостероиды, если они были назначены больным до включения в исследование.

По окончании 24 недель лечения всем больным было проведено заключительное обследование в объеме первого визита.

Исходно и через 24 недели терапии всем больным проводили:

1. 
   Физикальное обследование, включающее оценку общего состояния, измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС), антропометрию.
   
2. 
   ФК ХСН устанавливали согласно классификации ХСН ОССН 2002. Для уточнения функционального класса ХСН был использован тест 6-минутной ходьбы (ТШХ). Тяжесть и динамику основных симптомов ХСН оценивали с помощью шкалы клинического состояния больного с ХСН – ШОКС (модификация В.Ю.Мареева, 2000).
   
3. 
   Оценку структурно-функционального состояния сердца проводили с помощью эхокардиографии по общепринятой методике на аппарате SIЕMENS SONOLINE G50 (Германия) с допплеровским датчиком. Исследование включало оценку линейных размеров полостей сердца (передне-задний размер левого и правого предсердия (ЛП и ПП), правого желудочка (ПЖ), конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ)), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле ММЛЖ=1,04-[(КДР+МЖП+ЗСЛЖ)³-КДР³]-13,6 (Devereux R.B.,Alonso S. Et al., 1977 г). Кроме того, определяли индекс ММЛЖ (ИММЛЖ), по отношению к поверхности тела и оценивали систолическую (ФВ) и диастолическую (пик А, пик Е, время замедления трансмитрального кровотока - DT, время изоволюметрического расслабления - IVRT) функции ЛЖ, типы диастолической дисфункции.
   
4. 
   Исследование ВРС при записи коротких – 5-минутных участков ЭКГ (аппаратно-программный комплекс «ВАРИКАРД -1.41» Россия) проводили утром в состоянии покоя (после 10-минутного нахождения в горизонтальном положении) с расчетом основных показателей (Баевский Р.М. и др., 2001 г.): среднее квадратичное отклонение кардиоинтервалов (SDNN), квадратный корень суммы разностей кардиоинтервалов (RMSSD), индекс напряжения (ИН) и индекс централизации (ИЦ) регуляторных систем, волновые показатели (LF,HF,VLF,TP).
   
5. 
   Изучение функционального состояния почек включало определение:
   

-cкорости клубочковой фильтрации (СКФ) расчетным методом по формуле MDRD (Levey A.S. et al., 1999 г.);

-экскреции альбумина с мочой (МАУ) методом иммуноферментного анализа;

-функционального почечного резерва (ФПР), то есть степени увеличения базальной СКФ после стимуляции мясным белком, выраженной в процентах (Гоженко А.И. и др., 2001 г.);

-канальцевой реабсорбции воды (КР) по формуле: КР воды = (СКФ₁-минутный диурез / СКФ ₁) х 100%, где СКФ₁ - базальная клубочковая фильтрация (А.П. Пелещук и др., 1983г.);

-суточной экскреции ионов натрия с мочой по формуле: СЭИНМ=концентрация натрия в моче х объем диуреза (О. Шюк, 1981г.);

-клиренса натрия по формуле: суточная экскреция / (концентрация в плазме х 1440) (О. Шюк, 1981г.);

-относительной плотности утренней порции мочи (ОПМ).

6. Исследование функции внешнего дыхания по общепринятой методике на аппарате «МАС1», Республика Беларусь. Определяли объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), индекс Генслера ОФВ1/ФЖЕЛ, мгновенную объемную скорость в момент выдоха 25% ФЖЕЛ (МОС25), 50% ФЖЕЛ (МОС50), 75% ФЖЕЛ (МОС75). С помощью пикфлоуметра («Пульмотест», Россия) определяли пиковую объемную скорость выдоха в л/мин (ПОС выд.). Рассчитывали индекс курящего человека (ИКЧ). Тяжесть одышки оценивали по шкалам Borg, MRС (Medical Research Council Dyspnоea Scale), BODE (Body mass index, Obstruction, Dyspnea, Exercise) (GOLD, 2006).

7. Оценку тканевого баланса кислорода осуществляли электродами, предварительно откалиброванными на полярографическом анализаторе РА-02 (Чехия) с последующим подключением электродов в измерительную цепь оксимонитора ОТ-101 («DATEX» Финляндия) /Патент №2135075 на изобретение «Способ диагностики периферического кровообращения», зарегистрирован в Гос. реестре изобретений РФ 10.02.1996г./. Определяли следующие параметры:

1) V₁ (% в сек) – характеризующий интенсивность тканевого потребления кислорода и пропорциональный степени его дефицита в ткани: V₁= (I₁/I₂ – 1) х 1,66,

где I₁ – исходное напряжение кислорода в ткани (до ишемии); I₂ - напряжение кислорода в ткани через 1 мин окклюзии.

2) V₂ (% в сек) – показатель скорости восстановления кислорода в коже после декомпрессии исследуемой конечности: V₂= (1 – I₂/I₃) х 1,66,

где I₂ - напряжение кислорода в ткани через 1 мин окклюзии; I₃ - напряжение

кислорода в ткани через 1 мин после декомпрессии.

8. Определение сатурации крови кислородом (SaO2) на пульсоксиметре МР 110 фирмы VICA MEDICA, Россия.

9. Изучение состояния углеводного (глюкоза крови натощак), липидного (общий холестерин – ОХС, триглицериды – ТГ), пуринового (мочевая кислота крови) и электролитного (калий, натрий крови) обменов, клинический анализ крови (определение эритроцитов, гемоглобина, гематокрита) проводилось по стандартной методике.

10. Динамику качества жизни (КЖ) изучали с помощью специфических опросников: Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН (MLHFQ) и Сиетловский опросник качества жизни больных стенокардией (А.А.Новик, Т.И.Ионова,2002).

Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 7.0, реализованных на PC IBM Pentium IV.

Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Региональным Этическим Комитетом (протокол № 69 -2007 от 29 декабря 2007г).