Изменение клеточного энергообмена и состояние сердечно-сосудистой системы у детей с низкорослостью. Эффективность метаболической терапии 14. 01. 08 педиатрия

Петрова Мария Геннадьевна

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

доктор медицинских наук Аверьянов Андрей Петрович, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского

Автореферат разослан «____» ____________ 2013 г.

Задержка роста сопровождается различными негативными изменениями, такими как нарушение фосфорно-кальциевого обмена с замедлением процессов нарастания костной массы [Широкова И.В., 1999], нарушение липидного обмена [Копытина Е.В., 2010], увеличение числа хронических и острых заболеваний, снижение качества жизни [Безлепкина О.Б., 2004]. Обменные нарушения, как правило, сопровождаются изменениями со стороны различных органов и систем, в частности, сердечно-сосудистой системы. У взрослых карликов выявлены изменения функционально-структурных параметров сердечной деятельности с уменьшением сердечного выброса, снижением индекса массы левого желудочка, снижением систолической и диастолической функции левого желудочка. Многочисленные исследования продемонстрировали увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди взрослых людей с дефицитом гормона роста. До настоящего времени недостаточно изучено состояние сердечно-сосудистой системы у низкорослых детей, что определяет актуальность данной работы.

Метаболические нарушения на органном уровне связаны с изменениями процессов энергообмена в клетках, к которым наиболее чувствительны головной мозг и миокард. Данные современных научных исследований свидетельствуют о том, что даже минимальные нарушения функции миокарда обусловлены изменением функции митохондрий. Степень нарушений клеточного обмена в современной педиатрической практике оценивается по активности дегидрогеназ и гидролаз в лейкоцитах периферической крови с помощью количественного цитохимического метода [Нарциссов Р.П., 1998; Петричук С.В. и др., 2001]. Специфика изменений в состоянии энергообмена лейкоцитов позволяет применять индивидуальную корригирующую терапию кофакторами и субстратами различных метаболических путей (метаболитная терапия) у детей с различными заболеваниями с целью профилактики развития хронической патологии. Изучение нарушений метаболизма клеток у детей с задержкой роста различного генеза, его влияние на состояние сердечно-сосудистой системы – актуальная проблема педиатрии, определяющая значимость данной работы.

Цель исследования

Улучшить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у детей с задержкой роста на основе медикаментозной коррекции клеточного энергообмена.

1. 
   Изучить состояние сердечно-сосудистой системы у детей с низкорослостью в зависимости от её генеза.
   
2. 
   Изучить состояние клеточного энергообмена у детей с низкорослостью различного генеза.
   
3. 
   Определить взаимосвязь нарушений цитоэнергетического статуса с изменениями сердечно-сосудистой системы
   
4. 
   Оценить эффективность метаболической терапии в отношении коррекции клеточного энергообмена и функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей с низкорослостью.
   

• 
  Проведена комплексная оценка сердечно-сосудистой системы у детей с низкорослостью различного генеза с изучением электрической активности сердца, структурно-морфологических параметров, вегетативной регуляции ритма сердца. Показано, что все дети с низкорослостью имеют проявления дисплазии соединительной ткани сердца, нарушения метаболических процессов в миокарде и регуляции ритма сердца.
  
• 
  Впервые изучено состояние клеточного энергообмена у низкорослых детей с функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы.
  
• 
  Впервые для коррекции нарушений клеточного энергообмена у низкорослых детей использована метаболическая терапия, способствующая улучшению функциональных параметров сердечно-сосудистой системы.
  

Установлено, что задержка роста у детей сопровождается функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы. Показано, что у низкорослых детей имеются нарушения клеточного энергообмена в виде изменения активности дегидрогеназ лимфоцитов крови. Доказана эффективность применения левокарнитина в коррекции клеточного энергообмена, что приводит к улучшению метаболических процессов в миокарде и, тем самым, снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии в дальнейшем.

1. 
   У всех детей с задержкой роста выявляются диспластические изменения сердца. Нарушения электрической активности миокарда регистрируются у 1/3 детей с конституциональной и эндокринно-зависимой задержкой роста и 2/3 детей с генетическими и хромосомными заболеваниями. Для детей с конституциональной задержкой роста и дефицитом соматотропного гормона характерны функциональные изменения гемодинамики.
   
2. 
   Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы сопровождаются нарушениями клеточного энергообмена в виде изменения активности дегидрогеназ лимфоцитов крови, более выраженными в группах детей с генетическими и хромосомными заболеваниями и детей с конституциональной задержкой роста.
   
3. 
   Нарушение функции автоматизма сопровождается более выраженными изменениями активности лактатдегидрогеназы и глицерофосфатдегидрогеназы. Показатели сократительной функции миокарда имеют прямую связь с уровнем сукцинатдегидрогеназы и обратную – с уровнем глицерофосфатдегидрогеназы.
   
4. 
   Метаболическая терапии эффективна в отношении коррекции клеточного энергообмена у 65,1% детей независимо от генеза низкорослости.
   

Материалы диссертации внедрены в работу клиники пропедевтики детских болезней Клинической больницы имени С.Р. Миротворцева Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского и эндокринологического отделения ГУЗ «Саратовской областной детской клинической больницы» и программу профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Автор принимала непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении детей с низкорослостью, организовывала проведение клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Автором освоен и использован в работе метод количественного цитохимического анализа на базе ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН». Проведены формирование базы данных, статистическая обработка материала и анализ результатов исследования, оценка эффективности лечения в соответствии с основными принципами эпидемиологической статистики.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 65-й и 66-й Научной конференции молодых ученых СГМУ «Молодые ученые – здравоохранению региона» (Саратов, 2004-2005); IV Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005); 7-м международном съезде детских эндокринологов (The European Society for Pediatric Endocrinology – ESPE, Франция, Лион, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2007); Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Актуальные проблемы педиатрии» (Саранск, 2007); Всероссийской научной школе-семинаре «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2009» (Саратов, 2009); Международной школе-семинаре Европейского союза детских эндокринологов (ESPE, Москва, 2009); 49-м ежегодном съезде Европейского союза детских эндокринологов (ESPE, Чехия, Прага, 2010).

По материалам диссертации опубликованы 13 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и включает в себя введение, обзор литературы, главу, посвященную материалам и методам исследования, 3 главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 129 источников, в том числе 94 отечественных и 35 зарубежных. В работе представлены 31 таблица и 9 рисунков.

Характеристика обследованных детей и методы исследования

Критериями исключения явились наличие терапии гормоном роста или половыми гормонами в анамнезе или на момент обследования. Исключены другие причины задержки роста – соматогенно-обусловленные и костные дисплазии. В обследование не включались дети с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе и/или имеющие отягощенную наследственность по этой патологии. Физическая активность всех детей соответствовала общепринятой школьной программе (два 45-минутных урока физкультуры в неделю).

Контрольную группу составили 16 практически здоровых детей 6-16 лет (средний возраст 12,8±2,9 года) с нормальными показателями физического развития и отсутствием сопутствующей тяжелой соматической патологии.

Методы исследования включали изучение анамнеза жизни и заболевания, генеалогической легенды с выявлением родственников с низкорослостью, конституциональными особенностями развития (роста и пубертата), получавших лечение гормональными препаратами. Для оценки степени задержки роста определяли коэффициент стандартного отклонения (SDS роста), скорость роста с расчетом SDS скорости роста. Половое развитие определяли по шкале J.M. Tanner (1968). Всем детям проводили исследование костного возраста по нормам W.W.Greliuch, S.I.Pyle (1959).

Лабораторные исследования включали общий и биохимический анализы крови, оценку уровня тиреоидных и половых гормонов в сыворотке крови. Для исключения соматотропной недостаточности выполняли исследование стимулированной секреции гормона роста (ГР). Визуализацию головного мозга, щитовидной железы, внутренних гениталий проводили по показаниям.

С целью исследования морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили регистрацию и анализ ЭКГ по общепринятой методике, Холтеровское мониторирование ЭКГ, активную клиноортостатическую пробу, интервалокардиографию осуществляли на цифровом электрокардиографе VDC-201 («Волготех», Саратов). Эхокардиография выполнялась по общепринятой методике. Количественный анализ эхокардиографических показателей проводили по Teichholz L [Teichholz L. et al., 1976].

Цитохимический анализ активности дегидрогеназ лимфоцитов крови проводили с помощью наборов реактивов фирмы ООО МНПК «Химтехмаш», ГосНИИ «ИРЕА» по методу Everson Pearse A.G. (1957) в модификации Р.П. Нарциссова [Нарциссов Р. Н. 1969] по реакции с нитрофиолетовым тетразолием (гранулы/клетка).

Для коррекции выявленных нарушений был использован препарат левокарнитин в дозе 20 мг/кг/сутки (не более 600мг) в течение 3 месяцев. После курса лечения проведено повторное обследование, включающее оценку физического развития, ЭКГ, КОП и цитохимический анализ активности дегидрогеназ лимфоцитов крови.

При анализе физического развития детей с эндокринно-зависимой задержкой роста SDS роста колебался от -1,4 до -7,0 и в среднем в группе составил -3,1±1,63. Костный возраст у детей отставал от хронологического в среднем на 3,9±1,6 года (от 1,55 до 8,5 года). Соотношение костного возраста с хронологическим (показатель биологической зрелости) составило 0,64±1,2. Уровень соматотропного гормона при проведении стимуляционных проб (с клофелином и с инсулином) не превышал 4,5нмоль/л, что доказывало наличие дефицита гормона роста.

В группе с синдромальной низкорослостью дети также значительно отставали в физическом развитии от сверстников: SDS роста -3,11±1,3, однако колебания SDS роста в группе были менее выражены (от 2,5 до -5,2). Сроки созревания костной ткани отставали в среднем на 3,44±0,9 года (от 2,5 до 4,6 лет). Биологическая зрелость в этой группе составила в среднем 0,51±0,3. Несмотря на значительную задержку созревания организма, уровень гормона роста по данным стимуляционных проб соответствовал норме.

У детей с конституциональными особенностями развития задержка роста колебалась от -1,8 до -4,0 SD; в среднем SDS роста составил -2,1±0,7. Костный возраст у детей с конституциональной низкорослостью задерживался в среднем на 2,8±1,8 года (от 0 – у детей с семейной низкорослостью до 6,9 года). Соотношение костного возраста с хронологическим составило 0,74±0,9. При анализе параметров роста, по данным анамнеза, все дети 1-й и 3-й групп при рождении имели показатели в пределах 2. Массо-ростовой показатель не выходил за пределы нормальных значений.

В группе пациентов с генетическими и хромосомными заболеваниями рост при рождении у 3 детей (50%) соответствовал или был ниже -2 (2 мальчика с синдромом Сильвера-Рассела и девочка с синдромом Шерешевского-Тернера). У этих же детей снижен массо-ростовой показатель. Остальные дети имели нормальный рост.

У всех детей выявлен отягощенный акушерский анамнез. Одинаково часто встречались осложнения беременности (в виде гестозов 1-й и 2-й половин, угрозы прерывания беременности, хронической внутриутробной гипоксии плода) и фоновая патология урогенитального тракта (токсоплазмоз, трихомониаз).

При изучении семейного анамнеза отягощенная наследственность по низкорослости встречалась примерно с одинаковой частотой как у больных с эндокринно-зависимой, так и с конституциональной задержкой роста (в 20% и 21,3% случаев соответственно); в группе детей с генетическими синдромами низкорослые родственники были у 1 ребенка (16,6%).

Около половины (47,6%) всех обследованных детей имели сопутствующую патологию. Наиболее часто у детей с задержкой роста встречались диффузное увеличение щитовидной железы, патология желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы.

При клиническом обследовании сердечно-сосудистой системы у 70% пациентов, находившихся под наблюдением, аускультативно выявлялся функциональный систолический шум на верхушке, в точке Боткина-Эрба и вдоль левого края грудины. Реже встречали нефиксированное расщепление II тона над легочной артерией (2,4%), мезосистолический шум во 2-м межреберье слева от грудины (2,4%) и снижение I тона на верхушке (3,6%). Перкуторно расширения границ относительной сердечной тупости не выявлено.

Во всех группах частота сердечных сокращений соответствовала возрасту детей. Артериальное давление имело тенденцию к снижению у всех детей, в большей степени - в группе детей с эндокринно-зависимой задержкой роста, что подтверждают данные литературы о наличии гипотонии у детей с задержкой физического развития (М.С. Туркельтауб и П.Г. Бетшевер, 1937; А.Н. Андриадзе, 1953; В.П.Анищук, 1970). Симптомов недостаточности кровообращения ни у одного пациента не выявлено.

При проведении стандартной электрокардиографии было выявлено, что в 53,6% (у 45 детей) ЭКГ имела нормальный тип, без преобладания электрической активности того или иного желудочка. У всех пациентов водителем ритма был синусовый узел. У 33 (39,3%) детей с низкорослостью выявлены нарушения электрической активности сердца, наиболее часто встречающиеся в группе детей с генетическими и хромосомными заболеваниями (у 4 детей – 66%) и в 1/3 случаев в группах с эндокринно-зависимой и конституциональной задержками роста.

Наиболее частой формой нарушения ритма было замедление внутрижелудочковой проводимости: у 5 детей (29,4%) с СТГ дефицитом, у 3 человек (50%) с генетическими и хромосомными заболеваниями и у 12 человек (19,7%) с конституциональными особенностями развития. Другие признаки нарушения электрофизиологического состояния миокарда встречались реже, но все они выявлены в третьей группе: синусовая аритмия – у 3 детей (4,6%); брадикардия – в одном случае (1,6%); замедление проводимости по АВ-соединению у 2 детей (3%), причем в одном из них было сочетание с нарушением внутрижелудочковой проводимости; неполная блокада правой ножки и задней ветви левой ножки пучка Гиса – по 1 случаю (1,6%) и у 1 пациента диагностирована дисфункция синусового узла в сочетании с желудочковой экстрасистолией.

Холтеровское мониторирование ЭКГ проведено 10 детям с соматотропной недостаточностью; 4 детям с генетическими и хромосомными заболеваниями и 12 детям с конституциональной задержкой роста (случайная выборка). ЭКГ регистрировали в течение 23-24 часов.

Циркадный индекс у всех обследуемых соответствовал нормальным значениям (ЦИ=1,33±0,05). При анализе динамики ЧСС в группе детей с соматотропной недостаточностью в одном случае зарегистрирована синусовая тахиаритмия. При анализе сердечного ритма у всех детей 1-й группы выявлены экстрасистолы: от единичных (0 – 1 в час) до умеренно патологического количества (около 600/сутки) суправентрикулярных экстрасистол; единичные парные наджелудочковые в количестве 3/сутки (в 1 случае) и одиночные желудочковые экстрасистолы (у 2 детей). В одном случае диагностирован синдром укорочения интервала PQ.

При анализе динамики ЧСС у детей с генетическими и хромосомными заболеваниями в одном случае зарегистрирована синусовая тахиаритмия.

При анализе динамики ЧСС у детей с конституциональной задержкой роста в одном случае зарегистрирована синусовая аритмия. У двух пациентов из этой группы отмечали недостаточное снижение ЧСС в ночные часы, что отражает недостаточное включение парасимпатической нервной системы в этот период. В этой группе экстрасистолы выявлены только у двух пациентов в виде единственной суправентрикулярной экстрасистолы за всё время наблюдения. В одном случае диагностирован синдром ранней реполяризации миокарда желудочков.

Таким образом, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, у детей с задержкой роста выявляются нарушения автоматизма в виде экстрасистолии, возбудимости в виде ранней реполяризации миокарда, которые не были зафиксированы при проведении стандартной электрокардиограммы. Данные изменения указывают на наличие функциональной или органической неоднородности ткани проводящей системы или миокарда предсердий и желудочков.

Ультразвуковое исследование сердца проведено 15 детям с дефицитом гормона роста, 6 пациентам – с генетическими и хромосомными заболеваниями и 13 детям с конституциональной задержкой роста. Дети контрольной группы (n=16) были сопоставимы по площади поверхности тела, что важно для оценки морфометрических показателей сердца. Все обследованные дети имели различное количество малых аномалий развития сердца (таблица 1). МАРС относятся к ряду «малых мезенхимальных стигм» и являются морфологической основой функциональной сердечно-сосудистой патологии. Наличие трех и более микроструктурных изменений служит индикатором неблагополучия в организме, маркером соединительнотканной дисплазии и позволяет отнести таких детей в группу повышенного риска развития органической патологии сердца и сосудов [Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М., 2006.].

Таблица 1

Число стигм кардиогенеза у детей с низкорослостью

По данным отечественной литературы [Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М., 2006], примерно треть здоровых детей имеют уровень стигм кардиогенеза выше порогового. По данным нашего исследования, у детей 1-й и 2-й групп уровень стигматизации сердца превышал таковые в популяции здоровых детей (у 40% и 50% детей соответственно). В 3-й группе этот показатель достаточно низкий (7,7%), в контроле – близок к популяционным значениям (25%).

В 1-й группе у 9 пациентов выявлены открытое овальное окно диаметром 1-4 мм и пролабирование митрального (40%) и трикуспидального (20%) клапанов с регургитацией минимальной или I, II степени. Во всех случаях имелись дополнительные хорды в полости левого желудочка.

Во 2-й группе структурные изменения отмечались в виде дополнительных аномально расположенных хорд в полости левого желудочка у всех детей. У 1 пациента выявлено аномальное развитие передней митральной створки с регургитацией 2 степени в сочетании с неравномерным развитием створок аортального клапана и множественных аномальных хорд ЛЖ. У 1 пациента - срединное расположение сердца, аномальное строение клапана аорты без нарушения гемодинамики, добавочная верхняя полая вена.

В 3-й группе дополнительные хорды в полости левого желудочка выявлены в 84,6% случаев. Одинаково часто встречались пролапсы митрального (ПМК) и трикуспидального (ПТК) клапанов (по 23,1%). Сочетание пролапса клапанов с аномальными хордами диагностировано в 4 случаях из 6, при этом в одном случае выявлено сочетание пролапсов митрального и трикуспидального клапанов с множественными фальшхордами ЛЖ. У 1 ребенка выявлена аномалия развития аортального клапана с регургитацией 1 степени в сочетании с фальшхордами в полости левого желудочка.

Степень выраженности аномалий развития сердца не сочеталась с наличием или отсутствием стигм дизэмбриогенеза во всех трех группах.

При оценке размеров левого желудочка в систолу и диастолу различий с таковыми в группе контроля не выявлено. Значения конечно-диастолического объема у детей с задержкой роста имели тенденцию к снижению во всех трех группах по сравнению с группой контроля, разница показателей недостоверна. Медиана конечно-систолического объема были достоверно ниже во 2-й и 3-й группах по сравнению с группой контроля. Во 2-й группе медиана ИКДР больше, чем в контроле, однако эта разница недостоверна. Также в 3-й группе достоверно ниже значение индекса конечно-диастолического объема, тогда как в других группах этот показатель соответствует таковому в контрольной группе.

При сравнении медиан толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу различий не выявлено. По результатам оценки систолической функции миокарда установлено, что у детей всех групп отмечается тенденция к повышению показателей сократительной способности, а в группе детей с конституциональной задержкой роста фракция выброса достоверно выше, чем в группе контроля (71(70;74) и 67,5(62,8;70) соответственно), что является неблагоприятным прогностическим фактором. При повышенной сократительной способности миокарда в систолу происходит чрезмерное пережатие коронарных сосудов, что может привести к метаболическим изменениям в миокарде [Кабиева 2009]. Показатели циркулярного укорочения (ФУ) волокон миокарда в систолу во всех группах соответствовали норме.

Скорости потока крови через клапаны правого и левого сердца во всех исследуемых группах соответствовали норме.

Во всех группах отмечалось достоверное снижение показателей сердечного индекса и минутного объема крови по сравнению с группой контроля. Общее периферическое сопротивление во всех группах было достоверно выше, чем в группе контроля.

Таким образом, по данным ЭХО-КГ, у детей с дефицитом гормона роста и синдромальной низкорослостью отмечен высокий уровень стигматизации сердца (40% и 50% соответственно). У детей с конституциональными особенностями развития выявлено достоверное повышение сократительной функции левого желудочка (уменьшение конечно-систолического объема, индекса конечно-диастолического объема и увеличение фракции выброса). У детей с конституциональными особенностями развития и дефицитом соматотропного гормона снижены сердечный индекс и минутный объем кровотока; общее периферическое сопротивление сосудов повышено.

Анализ результатов РКГ проводили в зависимости от возраста пациентов: дети 6-10 лет (у всех детей 1 стадия пубертата, по Таннеру) и 11-16 лет (пубертат 1-4 стадии, по Таннеру). В качестве референтных значений использовались показатели 96 практически здоровых детей 6-16 лет, соответствующих по полу и возрасту (группа сравнения) и имеющих нормальные показатели физического развития.

При анализе ритма сердца выявлено преобладание синусовой аритмии у детей 6-10 лет 1-й и 2-й групп; в группе детей с конституциональной задержкой роста преобладал нормальный синусовый ритм. В контрольной группе детей младшего возраста число детей с наличием и отсутствием аритмии одинаково.

У детей 11-16 лет отмечали преобладание аритмии в 1-й и 3-й группах, как и в контрольной, что свидетельствует об активности автономного контура регуляции ритма сердца (норма). Во 2-й группе чаще выявлялась норморитмия.

Среднее значение ряда RR-интервалов (М) у детей 6-10 лет во всех трех группах не имели достоверных различий с данными контроля. У детей 11-16 лет с синдромальной задержкой роста отмечалась достоверно меньшая М (большая ЧСС), по сравнению с контрольной группой. Это значение выходит за референтный интервал для данного возраста и указывает на уменьшение активности автономного контура регуляции в покое и отражает задержку биологического созревания у детей этой группы. У детей с конституциональной задержкой роста этой же возрастной группы отмечалась достоверно большая М (меньшая ЧСС), которая, тем не менее, соответствует возрастной норме и свидетельствует о достаточной активности автономного контура регуляции ритма в условиях покоя.

Оценка вклада различных отделов вегетативной нервной системы в вариабельность ритма сердца (исходный вегетативный тонус) проводилась по значениям индекса напряжения (М.Б.Кубергер, 1987).

У детей 6-10 лет с эндокринно-зависимой задержкой роста снижен тонус симпатической нервной системы, что не характерно для детей данного возраста. У детей с конституциональной задержкой роста преобладает симпатикотония. Во 2-й группе у всех детей отмечается эйтония.

Среди детей 11-16 лет в 1-й и 3-й группах отмечается преобладание активности автономного контура регуляции ритма сердца, что соответствует возрастной норме, во 2-й группе у большинства детей (66,7%) отмечается преобладание тонуса симпатической нервной системы, что отражает напряжение регуляторных механизмов. При сопоставлении абсолютных значений индекса напряжения у детей 6-10 лет достоверных различий с контролем не выявлено. Среди детей 11-16 лет во 2-й группе наблюдаются достоверно высокие показатели индекса напряжения, соответствующие симпатикотонии, тогда как во всех других группах преобладает ваготония.

В качестве интегрального параметра оценки реактивности использовали изменение индекса напряжения (ИН) после перехода в вертикальное положение по отношению к исходному.

Вегетативная реактивность у половины детей 6-10 лет с задержкой роста была нормальной. Не выявлено значимых различий в частоте встречаемости асимпатикотонической и гиперсимпатикотонической реактивности при сравнении с контрольной группой.

У 60% детей 11-16 лет с дефицитом гормона роста преобладало избыточное включение симпатической нервной системы в ответ на ортостаз, что отражает значительное напряжение компенсаторных механизмов при задержке роста в пубертате. При синдромальной задержке роста треть детей имели гиперсимпатикотоническую вегетативную реактивность. У большинства (57,4%) детей 11-16 лет с конституциональной задержкой роста имелась нормальная вегетативная реактивность. Гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность встречалась, в среднем, у каждого третьего ребенка с КЗР. Асимпатикотоническая ВР встречалась менее чем в 15% в каждой из групп.

В различных неблагоприятных условиях для регуляции сердечной деятельности необходима активация все более высоких уровней управления. Для оценки степени включения центральных регуляторных механизмов проведен спектральный анализ ритма сердца. Абсолютные значения спектральной мощности сердечного ритма в младшей возрастной группе (6-10 лет) были ниже контрольных по медленноволновым колебаниям у детей с конституциональной задержкой роста, что отражает снижение общей вариабельности сердечного ритма. В старшей возрастной группе достоверные отличия по всем видам спектра отмечались в группе детей с синдромальной задержкой роста: все показатели оказались ниже контрольных значений, что свидетельствует об активации высших регуляторных механизмов и подтверждает задержку биологического созревания.

Таким образом, при проведении РКГ выявлены нарушения регуляции ритма сердца в группе детей с дефицитом гормона роста в виде преобладания тонуса вагуса, не характерное для возраста 6-10 лет. Среди детей 11-16 лет нарушения выявлены в группе синдромальной задержки роста, проявляющиеся в виде избыточного включения симпатической нервной системы и активации центральных звеньев регуляции ритма сердца, отражающие задержку созревания.

При проведении клиноортостатической пробы у 51% детей трех основных групп отмечалась патологическая реакция на ортостаз в виде астенического типа. В контрольной группе астенический тип реакции на ортостаз выявлен в 22% случаев. Другие типы реакции в группах не зафиксированы.

Таким образом, у детей с задержкой роста различного генеза выявлены изменения электрической активности миокарда с признаками дисплазии соединительной ткани сердца, нарушения вегетативной регуляции ритма сердца. Данные изменения указывают на наличие функциональной или органической неоднородности миокарда у детей с низкорослостью, что определяет его адаптационную способность и вероятность развития патологических процессов в дальнейшем.

Для оценки цитоэнергетического статуса проведено исследование активности митохондриальных ферментов у 43 детей с задержкой роста различного генеза. В группу исследования включались дети, не получавшие терапии по поводу низкорослости. Из исследования были исключены дети с острой инфекционной патологией и обострением хронических заболеваний. Группу контроля составили 30 практически здоровых детей в возрасте 11,9±1,2 лет, не имеющих задержку роста. За нормативные показатели принимали данные, полученные в лаборатории цитохимии Научного центра здоровья детей РАМН при обследовании здоровых детей [Сухоруков В.С. 2009].

Исследование энергетического статуса организма проведено у 9 детей с эндокринно-зависимой задержкой роста, 6 детей с генетическими и хромосомными заболеваниями и 28 детей с конституциональными особенностями развития. Полученные данные оценивались в возрастном аспекте, так как показатели энергообмена меняются по мере роста ребенка.

При исследовании цитохимического статуса лимфоцитов периферической крови у 89% детей с задержкой роста независимо от генеза низкорослости отмечаются нарушения клеточного метаболизма в виде диссоциации показателей активности клеточных дегидрогеназ, участвующих в энергообразующем процессе в виде выраженной активации или угнетении активности сукцинатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы по сравнению с контролем.

Степень нарушения клеточной энергетики у детей с задержкой роста в зависимости от генеза низкорослости представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Степень нарушения клеточной энергетики по активности дегидрогеназ лимфоцитов крови

При анализе степени нарушения активности дегидрогеназ наибольшие изменения выявлены в группе детей с синдромальной задержкой роста, в которой у 100% детей значения 2-х или всех 3-х ферментов выходили за пределы нормы. В группе детей с конституциональной задержкой роста таких детей было 93%, а в группе с эндокринно-зависимой задержкой роста – 67%.

Анализ состояния клеточного энергообмена у детей в зависимости от возраста показал более выраженные изменения показателей энергообмена лимфоцитов крови у детей старшей возрастной группы (13-16 лет) по сравнению с таковым у детей младшего возраста (5-12 лет).

При анализе распределения активности ферментов в зависимости от степени задержки роста выявлена взаимосвязь SDS роста со степенью активности ЛДГ (χ²=25,5, р<0,001). Установлено, что чем более выражена задержка роста, тем более выражены нарушения энергообмена.

Одной из задач исследования было установление взаимосвязи состояния сердечно-сосудистой системы с клеточным энергообменом и уточнение её характера. Выявлена зависимость выраженности нарушения клеточного энергообмена с наличием или отсутствием нарушения автоматизма по данным электрокардиограммы. У детей с нарушением функции автоматизма выявляются более выраженные изменения активности ЛДГ (χ2=6,89, р=0,031) и ГФДГ (χ2=6,13, р=0,046). При анализе взаимосвязи показателей насосной и сократительной функции миокарда (ЭХО-КГ) с уровнем дегидрогеназ лимфоцитов у детей с низкорослостью установлена обратная связь между показателем активности ГФДГ и показателем ИКДО (r=-0.33, p = 0,014), обратная взаимосвязь между показателем активности ГФДГ и показателем ИКДР (r=-0.52, p = 0,0002) и прямая взаимосвязь между активностью СДГ и показателем фракции изгнания (ФИ) (r=0.26, p = 0,042). Результаты корреляционного анализа подтверждают сопряженность функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и метаболических внутриклеточных процессов.

Особенности энергетического статуса организма у детей с задержкой роста определяют реализацию несостоятельности различных органов и систем во взрослом состоянии. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения реабилитационных мероприятий уже в детском возрасте.

Для коррекции выявленных изменений проведен курс лечения препаратом левокарнитина в дозе 20 мг/кг/сут (не более 600 мг) в течение 3 месяцев. Лечение получали 9 детей с соматотропной недостаточностью, 6 – с синдромальной задержкой роста, 28 человек с конституциональной задержкой роста и 30 человек контрольной группы. Эффективность терапии оценивалась по окончании лечения.

При оценке цитохимического статуса у детей всех групп отмечена положительная динамика активности митохондриальных ферментов. Однако у детей с синдромальной низкорослостью и конституциональной задержкой роста средняя активность α-ГФДГ сохранялась выше пределов нормы, несмотря на тенденцию к нормализации. По-видимому, это связано с выраженными изменениями активности фермента, которая не скомпенсировалась за 3 месяца терапии.

При повторном анализе электрокардиографии установлено, что в группе детей с эндокринно-зависимой задержкой роста произошло уменьшение количества детей, имеющих замедление внутрижелудочковой проводимости, что свидетельствует об улучшении метаболических процессов в миокарде. Выраженная синусовая аритмия, отмечавшаяся исходно в 22,2% детей в этой группе после лечения не регистрировалась (р=0,081).

В группе детей с хромосомными и генетическими заболеваниями значимых изменений электрической активности сердца не выявлено (р>0,05).

В группе детей с конституциональной задержкой роста была выявлена значительная положительная динамика параметров ЭКГ (табл. 2). Произошло уменьшение частоты случаев нарушения автоматизма за счет снижения регистрации выраженной синусовой аритмии, бради- и тахикардии. Также отмечено улучшение функции проводимости в 4 случаях, хотя разница по этому показателю в группе не достоверна.

Таблица 2

Результаты электрокардиографического исследования детей с конституциональной задержкой роста после курса лечения (n=28)

Таким образом, из 22 детей с задержкой роста, имеющих нарушение электрической активности сердца, у 10 (45,5%) отмечалось улучшение показателей стандартной электрокардиограммы, что свидетельствует о положительном влиянии левокарнитина на электрическую активность миокарда.

При проведении клиноортостатической пробы после курса лечения также отмечалась положительная динамика реактивности вегетативной нервной системы: из 27 детей с задержкой роста, имевших патологическую реакцию на клиноортостатическую пробу, у 13 (48,1%) человек отмечалось нормализация реакции вегетативной нервной системы на ортостаз.

Таким образом, у детей с задержкой роста различного генеза диагностирована недостаточность биоэнергетической функции митохондрий. Применение препарата левокарнитина в течение 3 месяцев привело к улучшению метаболических процессов в миокарде с нормализацией электрических процессов и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы при нагрузочной пробе: у 45,5% детей с низкорослостью отмечается нормализация электрической активности миокарда (р=0,008), у 48,1% детей происходит нормализация реакции вегетативной нервной системы на ортостаз (р=0,011).

Эффективность лечения оценивалась также по степени изменения показателей цитоэнергетического статуса организма. За клинический исход в данном исследовании принято улучшение параметров энергообмена клетки, т.е. нормализация хотя бы двух из трех ферментов, которые изначально выходили за пределы референтных значений. При наличии до лечения двух патологических показателей ферментативной активности у одного пациента критерием эффективности лечения явилась нормализация активности хотя бы 1 фермента.

До лечения После лечения

- все ферменты соответствуют норме

- 1 фермент из трех выходит за пределы референтного интервала

- 2 фермента из трех выходят за пределы референтного интервала

- нарушена активность всех 3 ферментов
Рисунок 2. Распределение (%) детей с низкорослостью (n=43) по количеству измененных ферментов до и после лечения
До лечения в основных группах преобладали дети с нарушенной активностью 2 или 3 оцениваемых ферментов - 89% (рис. 2). После лечения доля детей с выраженной митохондриальной недостаточностью уменьшилась до 51% (p<0,001) и возросло количество детей с отсутствием или умеренными нарушениями клеточного энергообмена с 11% до 49% (p<0,01). В контрольной группе (без лечения) также отмечалась тенденция к уменьшению доли детей с нарушениями энергообмена, однако разница с исходным распределением недостоверна.

Таблица 3

Количество детей с улучшением показателей энергообмена после курса лечения левокарнитином

Анализ показателей эффективности терапии левокарнитином в течение 3 месяцев в сравнении с группой контроля, не получавшей лечение, показал, что лечение энерготропным препаратом снижает частоту нарушений клеточного энергообмена (снижение относительного риска) для 1-й группы на 17%, для 2-й группы – на 25% и для 3-й – на 68%. Абсолютный риск сохранения и дальнейшего прогрессирования клеточного энергодефицита (САР) уменьшился в 1-й группе на 11%, во 2-й группе – на 17% (оба недостоверно), в 3-й – на 42%, что свидетельствует о клинически значимом эффекте терапии. Число больных, которых надо лечить для предотвращения 1 неблагоприятного исхода (ЧБНЛ) у детей с конституциональной задержкой роста равно 2 (ДИ 2-5).

Итак, полученные результаты свидетельствуют об эффективности терапии левокарнитином у 65,1% детей с задержкой роста различного генеза по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение, в отношении коррекции нарушений клеточного энергообмена при наибольшей эффективности в группе детей с конституциональной задержкой роста (75%) (табл. 3).

Учитывая установленное наличие сопряженности нарушений клеточного энергообмена с нарушениями функции автоматизма у детей с низкорослостью, проведен поиск взаимосвязи эффективности энерготропной терапии в отношении электрической активности миокарда со степенью изменения цитохимических показателей после лечения левокарнитином. Установлена взаимосвязь улучшения функции автоматизма с нормализацией клеточного энергообмена (рис. 3).

Рисунок 3. Распределение эффекта метаболитной терапии в отношении функции автоматизма в зависимости от улучшения показателей энергообмена

1. 
   Изменения сердечно-сосудистой системы у детей с задержкой роста характеризуются диспластическими изменениями сердца (100%), независимо от генеза низкорослости, нарушениями электрической активности миокарда (32,1%) и регуляции ритма сердца (18,3%).
   
2. 
   Функциональные изменения сердечно-сосудистой системы характерны для детей с конституциональной задержкой роста и дефицитом соматотропного гормона в виде повышения периферического сопротивления сосудов, сопровождающегося повышением сократительной функции миокарда при конституциональной низкорослости.
   
3. 
   У 89% детей с задержкой роста различного генеза имеются нарушения клеточного энергообмена в виде изменения активности дегидрогеназ лимфоцитов крови. Энергодефицит преобладает в группах детей с генетическими и хромосомными заболеваниями (100%) и детей с конституциональной задержкой роста (92,8%). Нарушения клеточного энергообмена наиболее выражены у детей старшей возрастной группы (13-17 лет).
   
4. 
   Нарушение функции автоматизма сопровождается более выраженными изменениями активности лактатдегидрогеназы и α-глицерофосфатдегидрогеназы. Показатели сократительной функции миокарда имеют прямую связь с уровнем сукцинатдегидрогеназы и обратную – с уровнем α-глицерофосфатдегидрогеназы.
   
5. 
   Применение метаболической терапии эффективно в отношении коррекции состояния клеточного энергообмена у 65,1% детей с низкорослостью (САР – 32%, ОШ – 0,27, р=0,009), наибольшая эффективность отмечена при конституциональной задержке роста (САР – 42%, ОШ – 0,17, р=0,0024).
   
6. 
   На фоне коррекции клеточного энергообмена у 45,5% детей с низкорослостью отмечается нормализация электрической активности миокарда (р=0,008); у 48,1% детей происходит нормализация реакции вегетативной нервной системы на ортостаз (р=0,011).
   

1. 
   В алгоритм обследования детей с низкорослостью рекомендуется включать исследование состояния сердечно-сосудистой системы: ЭКГ, Эхо-КГ, по показаниям – ХМ ЭКГ.
   
2. 
   При обследовании детей с задержкой роста целесообразно проводить оценку клеточного энергообмена.
   
3. 
   Всем детям с задержкой роста независимо от генеза низкорослости показана терапия энерготропными препаратами для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
   

1. 
   Особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с низкорослостью / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, М.Г. Петрова, В.К. Поляков. // Педиатрия. - 2008. – №2 – С. 37-41.
   
2. 
   Половое развитие и соматический статус мальчиков г. Саратова / В.К. Поляков, Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, М.Г. Петрова // Педиатрия. - 2008. –№2 – С. 143-146.
   
3. 
   Состояние сердечно-сосудистой системы и клеточного энергообмена у детей с конституциональной задержкой роста / Н.В. Болотова, М.Г. Петрова, Е.В. Копытина, В.К. Поляков // Педиатрия. – 2010. – №5. – С. 45-50.
   
4. 
   Метаболическая коррекция нарушений энергообмена у детей с конституциональной задержкой роста / Н.В. Болотова, М.Г. Петрова, Е.Г. Дронова, Е.П. Новикова // Лечащий врач. – 2010. – №6. – С. 92-94.
   
5. 
   Характеристика внутрисердечной гемодинамики у детей с задержкой роста / А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, М.Г. Петрова, Е.Г. Дронова // Вопросы практической педиатрии. – 2012. – №3. – Т.7 – С. 13-17.
   
6. 
   Петрова М.Г. Состояние здоровья, особенности вегетативной регуляции и когнитивной сферы у детей г. Саратова. / Голяндина Е.А., Петрова М.Г., Владимирова Е.В. // Мат. 65-й Юбилейной научной конференции молодых ученых и студентов СГМУ «Молодые ученые – здравоохранению региона». – Саратов, Изд-во СГМУ, 2004. – С. 161-162.
   
7. 
   Петрова М.Г. Особенности нейровегетативных механизмов адаптации у детей с задержкой роста / Н.В.Болотова., А.П.Аверьянов, Петрова М.Г. // Мат. IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2005. – С. 251-252
   
8. 
   Петрова М.Г. Особенности регуляции ритма сердца у детей с задержкой роста. / Петрова М.Г., Чичева Г.В., Темарцева Н.А. // Мат. 66-й научно-практ. конференции молодых ученых и студентов СГМУ «Молодые ученые – здравоохранению региона». – Саратов, Изд-во СГМУ, 2005. – С. 161.
   
9. 
   Петрова М.Г. Оценка полового и физического развития мальчиков г. Саратова. / В.К. Поляков, Н.В.Болотова, Е.Г. Дронова, Н.Ю. Райгородская., Петрова М.Г. // Мат. межрег. науч.-практ. конф., посвящ. 40-летию мед. фак-та Морд. гос. ун-та им. Н.П. Огарева. «Актуальные проблемы педиатрии» Саранск. – 2007. – С. 118-123
   
10. 
    Петрова М.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей с низкорослостью. / Перова М.Г., Неклюдова И.И. // Мат. межрег. науч.-практ. конф-ции студ. и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы». – Саратов. – 2007 – С. 107.
    
11. 
    Петрова М.Г. Состояние вегетативной нервной системы у детей с низкорослостью различного генеза. / Н.В. Болотова, А.П. Аверьянов, Петрова М.Г., В.К. Поляков. // Мат. всероссийской научной школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине – 2009». – Саратов – 2009 – С. 150-152
    
12. 
    Autonomous nervous regulation in boys with constitutional growth delay / A. Averyanov, N. Bolotova, V. Polyakov, M. Petrova // Hormone Research. – 2005. – Vol. 64, suppl. 1. – Р. 307.
    
13. 
    Cardiovascular system peculiarities in children with growth hormone deficiency and idiopathic short stature / MG Petrova, NV Bolotova / Hormone Research. – 2010. – Vol. 74, suppl. 3. – Р. 104.
    

Список принятых сокращений:

ВР – вегетативная реактивность

ВСР – вариабельность сердечного ритма

ГР – гормон роста

ДИ – доверительный интервал

ИКДО – индекс конечно-диастолического объема

ИКДР – индекс конечно-диастолического размера

ИН – индекс напряжения

КЗРП – конституциональная задержка роста и пубертата

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛЖ – левый желудочек

ОШ – отношение шансов

ПМК – пролапс митрального клапана

ПТК – пролапс трикуспидального клапана

РКГ – ритмокардиограмма

САР - снижение абсолютного/атрибутивного риска

СДГ – сукцинатдегидрогеназа

СТГ – соматотропный гормон

ФУ – фракция укорочения

ЦИ – циркадный индекс

ЧБНЛ – число больных, которых надо лечить

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭХО-КГ – эхокардиография

α-ГФДГ – глицерофосфатдегидрогеназа

SDS – коэффициент стандартного отклонения

Петрова Мария Геннадьевна

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Подписано к печати Объем - 1 печ.л.

Тираж 100. Заказ №

Отпечатано в типографии по адресу: