Фармакология под редакцией докт мед наук, проф. Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное

Под редакцией докт. мед. наук, проф. Р.Н. Аляутдина

Рекомендовано УМО по медицинскому Допущено Министерством образования

и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве

России в качестве учебника для студентов учебника для студентов медицинских

фармацевтических вузов и фармацевтических вузов, обучающихся по специальности

факультетов медицинских вузов «040500 Фармация»

УЧЕБНИК ДЛЯ ВУЗОВ




МОСКВА

Издательский дом ГЭОТАР-МЕД 2004

https://www.bestmedbook.com/

Зав. кафедрой фармакологии с кур- Зав. кафедрой фармакологии с кур­

ISBN 5-9231-0441-5

Учебник содержит материал по фармакологии для студентов фармацевтических вузов. В первой части учебника рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, общие вопросы, касающиеся побочного и токсического действия лекарственных веществ, обсуждаются основные виды лекарственной терапии. Вторая часть включает главы, в которых в соответствии с принятой фармакологической классификацией содержатся сведения об основных группах лекарственных средств и лекарственных препаратах, наиболее широко применяемых в отечественной медицинской практике. В большинстве глав приводятся краткие сведения о патогенезе заболеваний, при лечении которых используются определенные группы лекарственных средств. В конце каждой главы представлен материал о взаимодействии препаратов данной фармакологической группы с другими лекарственными средствами.

В соответствии с современными требованиями к учебной и справочной литературе первыми приведены международные непатентованные названия лекарственных препаратов, а их основные синонимы (торговые названия) даны в скобках.

Учебник написан в соответствии с программой, утвержденной Министерством здравоохранения РФ и предназначен для студентов фармацевтических институтов и факультетов. Допущен Министерством образования РФ в качестве учебника для студентов медицинских вузов, обучающихся по специальности «040500 — Фармация.

Электронная версия учебника принадлежит библиотеке http://www.bestmedbook.com/

УДК 615.1(075.8) ББК 52.81я73

ISBN 5-9231-0441-5

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие 9

Список сокращений 10

Введение (Т.А. Зацепилова) 12

1. 
   Всасывание лекарственных веществ. Пути введения лекарственных средств 30
   
2. 
   Распределение лекарственных веществ в организме 37
   
3. 
   Депонирование лекарственных веществ в организме 38
   
4. 
   Биотрансформация лекарственных веществ 39
   
5. 
   Выведение лекарственных веществ из организма 44
   
6. 
   Математическое моделирование фармакокинетических процессов 45
   

1. 
   Фармакологические эффекты, локализация и механизмы действия лекарственных веществ 53
   
2. 
   Виды действия лекарственных веществ 59
   

1. 
   Свойства лекарственных веществ 61
   
2. 
   Свойства организма 64
   
3. 
   Режим назначения лекарственных веществ 66 Повторное применение лекарственных веществ 66 Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных веществ 68
   
4. 
   Хронофармакология 73
   

Нейротропные средства 81

Средства, влияющие на периферическую нервную систему 81

А. Средства, действующие на афферентную иннервацию (Л.P. Королева) 81

Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию 82

1. 
   Местноанестезирующие средства (местные анестетики) 82
   
2. 
   Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства 89
   

7.1. Раздражающие средства 93

(Т.А. Зацепилова, Д.А. Еникеева) 95

8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы 100

1. 
   Холиномиметики 100
   
2. 
   Антихолинэстеразные средства 107
   

1. 
   М-холиноблокаторы 114
   
2. 
   Ганглиоблокаторы 121
   
3. 
   Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы 123
   
4. 
   Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина 127
   

9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы 131

1. 
   Адреномиметики 131
   
2. 
   Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) 140
   

1. 
   Адреноблокаторы 143
   
2. 
   Симпатолитики 152
   

1. 
   Средства для ингаляционного наркоза 160
   
2. 
   Средства для неингаляционного наркоза 163
   

1. 
   Снотворные средства с ненаркотическим типом действия 168
   
2. 
   Снотворные средства с наркотическим типом действия 172
   

14.1. Средства преимущественно центрального действия 193

1. 
   Опиоидные (наркотические) анальгетики 193
   
2. 
   Неопиоидные препараты с анальгетической активностью 202
   
3. 
   Анальгетики со смешанным механизмом действия 203
   

(нестероидные противовоспалительные средства) 203

1. 
   Антипсихотические средства (нейролептики) 206
   
2. 
   Антидепрессанты 218
   
3. 
   Нормотимические средства (соли лития) 229
   
4. 
   Анксиолитические средства (транквилизаторы) 230
   
5. 
   Седативные средства 233
   
6. 
   Психостимуляторы 235
   
7. 
   Ноотропные средства 239
   

1. 
   Стимуляторы дыхания 244
   
2. 
   Противокашлевые средства 245
   
3. 
   Отхаркивающие средства. Сурфактанты 246
   
4. 
   Средства, применяемые при бронхиальной астме 251
   

1. 
   Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства) 282
   
2. 
   Средства, применяемые при инфаркте миокарда 291
   

21.1. Средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на

2. 
   Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы 299
   
3. 
   Сосудорасширяющие средства миотропного действия 302
   
4. 
   Мочегонные средства (диуретики) 305
   

1. 
   Средства, влияющие на эритропоэз 327
   
2. 
   Средства, влияющие на лейкопоэз 331
   

1. 
   Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) 336
   
2. 
   Средства, влияющие на свертывание крови 344
   

1. 
   Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) 345
   
2. 
   Средства, повышающие свертывание крови 350
   

1. 
   Фибринолитические (тромболитические) средства 352
   
2. 
   Антифибринолитические средства 354
   

1. 
   Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев 358
   
2. 
   Антагонисты альдостерона 361
   
3. 
   Осмотические диуретики 361
   

1. 
   Средства, влияющие на аппетит 371
   
2. 
   Рвотные и противорвотные средства 372
   
3. 
   Антацидные средства и средства, понижающие секрецию пищеварительных желез (антисекреторные средства) 374
   
4. 
   Гастропротекторы 378
   
5. 
   Средства, используемые при нарушении экскреторной функции
   

6. 
   Ингибиторы протеолиза 381
   
7. 
   Желчегонные средства 382
   
8. 
   Гепатопротекторные средства 385
   
9. 
   Холелитолитические средства 385
   

10. 
    Слабительные средства 386
    
11. 
    Антидиарейные средства 388
    
12. 
    Средства, восстанавливающие нормальную микрофлору кишечника 389
    

31.1. Гормональные средства белково-пептидной структуры (В.Е. Петров) 393

1. 
   Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза 393
   
2. 
   Препараты гормонов эпифиза 401
   
3. 
   Препарат гормона паращитовидных желез. Препараты гормона
   

4. 
   Препараты гормонов щитовидной железы(тиреоидные гормоны). Антитиреоидные средства 403
   

4. 
   Препараты гормонов поджелудочной железы 406
   
5. 
   Синтетические противодиабетические средства 410
   

заменителей и антагонистов 417

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей

и антагонистов 424

31.2.2.1. Препараты женских половых гормонов 424

A. Эстрогенные и антиэстрогенные препараты 424

B. Противозачаточные (контрацептивные) средства 429

2. 
   Препараты мужских половых гормонов (андрогены) и антиандрогенные средства 433
   
3. 
   Анаболические стероиды 435
   

1. 
   Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) 457
   
2. 
   Иммуностимулирующие средства (имуностимуляторы) 462
   
3. 
   Противоаллергические средства 473
   

1. 
   Антибиотики 487
   
2. 
   Синтетические антибактериальные средства 503
   
3. 
   Противосифилитические средства 514
   
4. 
   Противотуберкулезные средства 515
   

1. 
   Противомалярийные средства 534
   
2. 
   Препараты для лечения трихомониаза,лейшманиоза, амебиаза
   

Приложение 559

Общая рецептура (Е.Н. Якушева) 589

Алфавитный указатель препаратов 573

Настоящий учебник написан авторским коллективом кафедры фармако­логии фармацевтического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова в соответствии с заказом Министерства здравоохранения Рос­сийской Федерации.

Впервые учебник по фармакологии для студентов фармацевтических инс­титутов был написан профессором М.П. Николаевым еще в 1942 г. (переиздан в 1948 г.). В этом учебнике особое внимание уделялось химическому строению ле­карственных веществ и связи химической структуры с фармакологической ак­тивностью. В учебнике были затронуты вопросы биологической оценки качества лекарственных веществ и сроков их хранения. Впервые были освещены вопросы зависимости действия лекарственных веществ от состояния организма (патоло­гия печени, почек, воспалительный процесс и т.д.). В учебнике М.П. Николаева была представлена четкая фармакологическая классификация лекарственных средств по группам в соответствии с их преимущественным действием на опреде­ленные физиологические системы.

Затем по такому же плану были изданы учебники Г.Н. Першина и Е.И. Гвозде­вой (1961 и 1967 гг.).

В дальнейшем (1977 и 1991 гг.) создание учебников по фармакологии для про­визоров продолжил ученик М.П. Николаева, академик РАЕН, заслуженный дея­тель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор А.Н. Кудрин, который впер­вые ввел в учебник элементы патофизиологии, а также принципы и правила рационального использования лекарственных средств с учетом времени приема пищи и биологических ритмов организма (хронофармакология). Большое вни­мание в учебнике уделялось сравнительной оценке препаратов по фармакокине­тическим и фармакодинамическим параметрам, что явилось фундаментом для обоснованной замены одного препарата на другой провизором.

Авторский коллектив продолжил традиции написания учебников по фарма­кологии для провизоров с учетом современных требований к их подготовке и но­вого обширного материала по фармакологии, появившегося за последние годы.

Современная фармакология развивается чрезвычайно динамично. В послед­ние годы появились новые фармакологические группы лекарственных средств, внедряются новые биотехнологические процессы получения лекарственных пре­паратов. Использование новых лекарственных форм позволяет оптимизировать применение уже известных лекарственных веществ.

Задачи, значение и положение предмета фармакологии в фармацевтических и медицинских учебных заведениях существенно различаются, что нашло отраже­ние в учебнике по фармакологии для провизоров.

При изложении вопросов фармакологии для провизоров учитывалось, что в системе высшего фармацевтического образования этот предмет является специальностью, которая связывает все фармацевтические дисциплины с теоретичес­кой и практической медициной.

Провизоры имеют дело со всем арсеналом лекарственных препаратов, исполь­зуемых для лечения и профилактики различных заболеваний. В связи с этим им необходимы знания различных медицинских дисциплин и, в особенности, пато­логии и фармакотерапии.

В учебнике при рассмотрении вопросов частной фармакологии в каждой гла­ве содержатся сведения об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях соответствующих нозологических форм.

В учебнике содержатся сведения об основных фармакологических свойствах лекарственных препаратов (классификация, химическая структура, фармакоки-нетика, фармакодинамика, показания и противопоказания к применению, по­бочные эффекты, нежелательное взаимодействие между лекарственными сред­ствами, формы выпуска и информация для пациентов).

Учебник полностью отвечает программе по фармакологии 2002 г. и предназна­чен для самостоятельной подготовки студентов к практическим занятиям.

При завершении изучения курса фармакологии студент должен уметь:

1. 
   Ориентироваться в номенклатуре лекарственных средств, распределять пре­параты по химическим, фармакологическим и фармакотерапевтическим группам.
   
2. 
   Определять международные непатентованные и коммерческие названия, аргументировать возможность замены отсутствующего препаратав на другой с аналогичной фармакологической активностью.
   
3. 
   Контролировать правильность выписывания рецепта и корректировать его.
   
4. 
   Пользоваться справочной литературой по лекарственным средствам, вла­деть составлением и передачей фармацевтической информации для врачей и на­селения.
   
5. 
   Информировать население о рациональном приеме лекарственных средств и обращении с ними, о вреде токсикомании и наркомании.
   

АДФ — аденозиндифосфат

Амп. — ампула

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

АТФ — аденозинтрифосфат

АЦХ — ацетилхолин

АХЭ — ацетилхолинэстераза

AUC — площадь под кривой «концентрация лекарственного вещества—время»

ГАМК — гамма-аминомасляная кислота

GP — гликопротеин

ГТФ — гуанозинтрифосфат

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДА — дофамин

ДОФА — диоксифенилаланин

ЕД — единица действия

МЕД — международная единица действия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИЛ — интерлейкин

IР₃ — инозитол-1,4,5-трифосфат

КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза

КСФ — колониестимулирующий фактор

ЛВ — лекарственное вещество

ЛГ — лютеинизирующий гормон

Л С — лекарственное средство

ЛП — липопротеин

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

ЛППП — липопротеины промежуточной плотности

ЛТ — лейкотриен

МАО — моноаминоксидаза

МНН — международное непатентованное название

НА — норадреналин

NMDA — N-метил-D-аспартат

ПГ — простагландин

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

С — концентрация

С_max — максимальная концентрация лекарственного вещества

СМЖ — спинномозговая жидкость

ССС — сердечно-сосудистая система

t_1/2 - период полуэлиминации лекарственного вещества

ТхА₂ — тромбоксан А₂

ФЛ — фосфолипаза

ФЛА₂ — фосфолипаза А₂

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

ЦОГ — циклооксигеназа

ФАТ — фактор активации тромбоцитов

ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота

Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых лекар­ственных средств, и изучение новых свойств уже извест­ных лекарственных препаратов.

Фармакология является самостоятельной наукой и со­ставной частью современной терапии, она выполняет роль связующего звена между теоретическими знаниями и практической областью медицины. Являясь областью активного информационного обмена между естественно­научной основой медицины - биологией, химией, фи­зиологией, морфологией и специальным медицинским знанием — терапией (клиническими дисциплинами), фи­тотерапией, фармацией, токсикологией, фармакология дает почувствовать огромную взаимную пользу одного знания для другого.

Фармакология имеет большое общебиологическое зна­чение. Раскрытие механизмов действия лекарственных веществ помогает расширить представления о химичес­кой сущности процессов, происходящих в живых клет­ках, механизмах регуляции функций систем организма. В этом случае лекарственные вещества выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить на­личие, направленность и выраженность ответных реак­ций со стороны клеток, тканей, органов и систем.

Вначале на экспериментальных животных, а затем в организме человека фармакология изучает взаимодей­ствие веществ любого происхождения с биологическими системами на различных уровнях организации: молекуляр­ном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, на уровне функциональных систем и целостного организма.

В фармакологии, как в медико-биологической науке, принято выделять три основные части: теоретическую,

экспериментальную и клиническую. Теоретическая и экспериментальная части фармакологической науки составляют фундаментальную фармакологию. Экспе­риментальная фармакология является связующим звеном между теоретической и клинической фармакологией.

Предмет экспериментальной фармакологии составляет моделирование меха­низмов взаимодействия лекарственных средств с биологическими системами (организм человека или экспериментального животного) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный, системный) и изучение возникающих при этом эффектов. В экспериментальной фармакологии, являющейся основой для решения новых задач в области фармакологической науки, можно выделить три основных методических подхода: биохимический; физиологический; морфо­логический.

Используя биохимический подход, фармакология изучает природу реакций взаимодействия между лекарственным веществом и биомолекулами. Используя физиологический и морфологический подходы, фармакология анализирует из­менения функции и строения органов и систем, вызываемых фармакологичес­ким воздействием.
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Существуют различные источники, из которых современными технологичес­кими методами можно получить лекарственные вещества.

1. 
   Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).
   
2. 
   Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной же­лезы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
   
3. 
   Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).
   
4. 
   Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80-х годов XX века разработана техноло­гия получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).
   
5. 
   Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве­щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.
   

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования - IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям.

• 
  Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
  
• 
  Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;
  
• 
  Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологи­ческое действие».
  

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соедине­ний с определенным видом фармакологической активности. Он получил назва­ние направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингиби­торов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кис­лоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе хи­мических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной на-

правленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н₂-ги-стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стиму­лятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста-минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами­новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепто­ров блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию се­лективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рацио­нального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин — первый блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов.

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гор­моны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные ве­щества.

Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические систе­мы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, сте­роидных гормонов.

После получения новой активной субстанции и определения ее основных фар­макологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Доклинические испытания

Помимо изучения специфической активности, во время доклинических ис­пытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную фун­кцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кан-церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соот­ветствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и сред­нюю летальную дозу (£Д₅₀ — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиничес­кими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испы­тания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской

Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».

Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, со­блюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими сло­вами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа доб­ровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.

Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:

• 
  фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
  
• 
  биодоступность;
  
• 
  метаболизм активной субстанции;
  
• 
  влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинети­ку и фармакодинамику активной субстанции;
  

дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плаце­бо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни орга­низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для при­нятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.

Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов -лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.

Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био-эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекар­ственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концент­рации вещества в крови.

Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заклю­чения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клиничес­ких исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качествен­ных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».

Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствую­щих документов, которые направляются в государственные организации, регис­трирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское приме­нение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.

Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая по­лучила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IV фаза клинических ис­следований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различ­ных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения пре­парата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвест­ные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы так­же направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препа­рата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.

В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические ис­пытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных ве­ществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания ново­го лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

ИСТОРИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Искусство врачевания с глубокой древности было тесно связано с естество­знанием и общей культурой человека. В древней Руси лечение болезней и приго­товление лекарств находилось в руках знахарей, которые обобщали народный опыт лечения болезней с помощью лекарственных растений и минеральных веществ. После появления славянской азбуки (IX век) создались условия для записи уст­ных сведений народной медицины в летописях. В средние века на Руси уже были известны труды великих врачей - Гиппократа, Галена, Авиценны.

С началом образования крупных княжеств знания о лекарственных растениях стали систематизировать и появились первые рукописные труды - травники, где были описаны лечебные свойства трав и способы приготовления из них сборов, настоев, отваров. В XII веке дочь киевского князя Ярослава Мудрого Евпраксия написала трактат о мазях. В 1534 г. был широко известен травник «Благопрохлад-ный вертоград» (вертоград по-древнеславянски - сад). Когда появилось книго­печатание, типографским способом стали издаваться лечебники. В этот период существовали зелейные лавки, в которых продавались лекарственные травы.

При Иване Грозном в 1581 г. в Москве появилась первая аптека и была создана Аптекарская Палата (административный орган, управлявший медициной и фар­мацией). В Москве, Рязани, Новгороде успешно развивались аптекарские огоро­ды, где культивировали и выращивали лекарственные растения. В 1594 г. в Моск­ве была организована школа лекарей. С этого времени началось становление национальной русской медицины, фармации и фармакологии.

В период реформ Петра I торговать лекарствами разрешалось только в ап­теках. В Москве было открыто 8 аптек. В 1707 г. была образована Медицинская канцелярия по управлению госпиталями, госпитальными школами, аптеками. В 1725 г. при Петербургской Академии наук были открыты отделения анатомии, физиологии, химии и организованы экспедиции в Сибирь и на Дальний Восток для расширения знаний о лекарственных растениях.

Огромное влияние на развитие медицины и фармакологии оказали труды великого русского ученого М.В.Ломоносова (1711-1765) по атомно-кинетичес­кой концепции в химии, об изменяемости веществ и всеобщей связи явлений в природе.

Первым русским профессором-фармакологом, преподававшим в московской госпитальной школе, был К.И. Щепин (1728-1770), который защитил диссерта­цию о лечебных свойствах хлебного кваса.

В 1764 г. при Московском университете, был открыт медицинский факультет, на котором началось преподавание «врачебного веществословия» - комплексно­го предмета, включающего фармацию, рецептуру, фармакологию, токсикологию, фармакотерапию, учение о минеральных водах. Открытие Петербургской Меди­ко-хирургической академии (1799) и медицинских факультетов Казанского, Харь­ковского (1804) университетов также способствовало развитию фармакологии и фармации.

В 1778 г. в России впервые издается Государственная Фармакопея на латин­ском языке, а в 1866 г. - на русском языке.

В начале XIX века были выпущены отечественные учебники по фармаколо­гии, первым из которых был учебник профессора фармакологии, акушерства и гинекологии Н.Максимовича-Амбодика (1744—1812) — «Врачебное веществословие или описание целительных растений».

В этот период начал научную деятельность основоположник отечественной фармации и фармакологии академик А.П. Нелюбин (1785—1858), который опре­делял фармакологию как систему точных знаний, основанную на изучении хи­мических и физических свойств лекарственных средств, методов синтеза, приго­товления лекарственных форм и действия лекарств в зависимости от состояния организма. А.П. Нелюбин выделил фармакологию и фармацию в самостоятель­ные предметы и предложил их раздельное преподавание. А.П. Нелюбин был сто­ронником экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных.

В 1835 г. профессор А.А. Иовский (1796—1884) выпустил в свет учебник «На­чертание общей фармакологии»

В 1864 г. на медицинском факультете Московского университета кафедра вра­чебного веществословия была разделена на две самостоятельные кафедры: кафедру фармации с фармакогнозией и кафедру фармакологии, которую возглавил про­фессор А.А. Соколовский (1822-1891) - автор учебников «Курс органической фармакодинамики, основанной на химико-физиологических началах» (1869) и «Неорганическая фармакология» (1871).

В медицинских учебных заведениях Петербурга, Москвы, Казани, Юрьева физиологами и фармакологами начали проводиться экспериментальные иссле­дования лекарств на животных. Е.В. Пеликан (1824—1884) изучал действие кура­ре и строфанта; A.M. Филомафитский (1807—1849) исследовал действие эфира и хлороформа; великий русский хирург Н.И. Пирогов (1810-1881) изучал нарко­тическое действие эфира на собаках, а затем ввел эфирный наркоз в хирургичес­кую практику; профессор Казанского университета И.М. Догель (1830—1916) изу­чал влияние лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему.

Таким образом, в середине XIX века исследования в области фармакологии велись в двух направлениях. Первое направление устанавливало зависимость дей­ствия лекарств на организм от их химического состава и способа изготовления. Второе направление устанавливало характер и механизм действия лекарств на органы и физиологические системы и целый организм. Оба эти направления до­полняли друг друга и были научным фундаментом для клинической фармаколо­гии и фармакотерапии.

Развитию экспериментальной фармакологии способствовали также успехи химии, разработавшей методы выделения индивидуальных чистых веществ из лекарственных растений. К середине XIX века были выделены алкалоиды: мор­фин (1806), эметин (1817), кофеин (1819), хинин (1820), атропин (1833). Эти со­единения оказывали на организм такое же действие, как и целые растения, в свя­зи с чем сформировалось представление о действующих веществах, содержащихся в лекарственном растительном сырье, что в свою очередь позволило фармаколо­гам изучать механизмы действия чистых веществ. Были также установлены струк­турные формулы кофеина, атропина, кокаина, эфедрина и др.

Вторая половина XIX века в России характеризуется дальнейшими и разно­сторонними глубокими экспериментальными работами в области фармакологии.

Основатель русской физиологии И.М. Сеченов (1829—1905) в 1860 г. защитил диссертацию «Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения» и в

В 1936 г. был открыт Московский Фармацевтический институт (в настоящее время фармацевтический факультет ММ А им. И.М. Сеченова), где В. В. Никола­ев организовал кафедру фармакологии и был первым ее заведующим (до 1937 г.). В 1946 г. он был награжден орденом Трудового Красного Знамени.

С 1940 по 1946 г. кафедру фармакологии фармацевтического факультета воз­главлял ученик Н.П. Кравкова член-корреспондент АМН СССР М.П. Николаев.

Он обладал совершенными знаниями в области терапии, фармакологии, фар­мации и продолжил работы по оценке фармакологической активности лекарствен­ных препаратов на животных с экспериментально вызванным атеросклерозом, гиповитаминозами, тиреотоксикозом, интоксикациями и другой патологией.

Эти научные исследования способствовали сближению экспериментальной и клинической фармакологии и явились основой для клинической фармакотерапии.

В 1942 г. М.П. Николаев впервые издал учебник по фармакологии для фарма­цевтических вузов, который был переиздан в 1948 г.

Большой вклад в развитие фармакологической науки и фармацевтического об­разования внес талантливый ученик В.В. Николаева и М.П. Николаева академик РАЕН, заслуженный деятель науки Российской Федерации А.Н. Кудрин.

А.Н. Кудрин заведовал кафедрой фармакологии фармацевтического факуль­тета I ММИ им. И.М. Сеченова с 1961 по 1998 г.

Он разработал химико-фармацевтическое направление в фармакологии, составными частями которого явились изыскание новых лекарственных средств и разработка теории целенаправленного создания их; отбор наиболее актив­ных соединений и первоначальное изучение характера и механизма их действия; биологический контроль качества и безопасности применения лекарственных средств. А.Н. Кудриным была создана система подготовки специалиста-прови­зора как консультанта врача и больного в области лекарствоведения.

Для понимания механизмов действия лекарственных веществ и их рационально­го применения с лечебной и профилактической целью провизору были необходимы

знания о причинах заболевания, его патогенезе и основных симптомах. В этой связи А.Н. Куд­риным был написан учебник для фармацевти­ческих факультетов «Фармакология с основами патофизиологии» (1977) и учебник «Фармако­логия» (1991).

Итогом научной деятельности А.Н. Кудри­на явились два открытия:

1. 
   «Явление изменения интенсивности пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) в ише-мизированных тканях (миокарда и почки)» (1990 г.) и
   
2. 
   «Закономерность рецепторного регули­рования мембранного потенциала и движения протоплазмы в растительной клетке» (1991 г.).
   

В последнее время основы клеточной и мо­лекулярной фармакологии разрабатывают не только фармакологи, но и представители са­мых различных наук и специальностей: физи­ологи, биологи, математики, генетики. В стра­не появляются крупные фармацевтические производства, способные обеспечить население России большинством лекарственных средств.

НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственное средство может иметь три основных названия:

1) Химическое название, отражающее состав и структуру лекарственного ве­щества. Химические названия редко употребляются в практическом здравоохра-

нении, но часто приводятся в аннотациях на лекарственные препараты и содер­жатся в специальных справочных изданиях, например: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота и т.д.

2. 
   Международное непатентованное название (МНН, International Nonpro­prietary Name, INN). Это название лекарственного вещества, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), принятое для использования во всем мире в учебной и научной литературе с целью удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и для того, чтобы избежать предвзятости и ошибок. Синонимом МНН является термин генеринеское, или дженерическое название. Иногда МНН отражает химичес­кое строение лекарственного вещества, например: ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен.
   
3. 
   Патентованное коммерческое название (Brand name). Оно присваивается фар­мацевтическими фирмами, производящими данный конкретный оригинальный лекарственный препарат и является их коммерческой собственностью (торговой маркой), охраняемой патентом. Например, торговое название ацетилсалицило­вой кислоты — аспирин, фуросемида — лазикс, диклофенака - вольтарен. Торго­вые названия используются фирмами-производителями для маркетинговых це­лей, для продвижения и конкуренции лекарственных препаратов на рынке.
   

Одно и то же лекарственное вещество может содержаться в одинаковых дозах в препаратах одной лекарственной формы, имеющих разные торговые названия (препараты-синонимы). Поэтому провизор может предложить пациенту заменить один препарат (при отсутствии его в аптеке) другим препаратом - синонимом.

Имеются следующие классификации лекарственных средств:

В этом разделе приводятся сведения об общих зако­номерностях фармакокинетики и фармакодинамики ле­карственных средств. Фармакокинетика — это вса­сывание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация (метаболизм) и выведение лекар­ственных веществ (ЛВ). Основными понятиями фарма­кодинамики являются фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия и виды дей­ствия ЛВ.

Отдельно рассматриваются факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, а также общие закономерности побочного и ток­сического действия лекарственных средств. Кроме того, обсуждаются основные виды лекарственной терапии.