Фармакологические свойства, биологически активных форм витамина а

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА,

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ФОРМ ВИТАМИНА А,
,
В.И.Ноздрин.,Ю.Т.Волков0,АО,.Ретиноиды.,
,
,,,,,Резюме0,
,,,,,
Обзор литературы0, Обобщены сведения по метаболизму биологически активных форм,
витамина А,/,ретинола.,ретиналя.,ретиноевой кислоты.,их влиянию на клетки различного,
морфогенеза в А-гипо и А-гипервитаминозных моделях0,Приведены сведения по действию,
витамина А на опухолевый рост.,по зависимости доза/эффект0,Обзор расчитан на врачей.,
использующих в своей практике препараты витамина А0,
,,,,,Ключевые слова<,витамин А.,ретиноиды.,ретинол.,ретиноевая кислота0,
,,,,,_.wwc|20,
,,,,,T/"0,c|-"%0,Oyx-c"x,,"xy|wc-"yx,yx,w-!cdy%",w,y,d"y%y "c%%2,c-"/,y|w,,y,/"-cw"x,M,*,.!,
c,,|-"xy%.,|-"xc%,cx,|-"xy",c"+,cx,-!"|,c-"yx,yx,%%,,y,"|x-,wy|z!y x,",,"x,M/!2zy,cx,M/
!2z|/"-cw"xy,",,wy%,0,`!,c-c,c|,z|y/",yx|x"x ,"x%.x,y,/"-cw"x,M,yx,-.wy|, |y0-!,cx,
y,;|,zyx,,yd,|/c-"yx,0,`!,|/"0,",,c"w,-y,w-,"x-|,-,,y,z!2,""cx,,.,"x ,/"-cw"x,M/
yx-c"x"x ,|. ,,"x,-!"|,z|c-"0,
,,,,,M2,0y|,<,/"-cw"x,M.,|-"xy",.,|-"xy%.,|-"xy",c"0,
,
МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА А

Ċ
,,,,,
Десятилетиями обоснованно считается<, функции витамина А тесно связаны с их,
метаболизмом.,что существенным образом стимулировало исследования в этом направлении0,В,
результате установлено.,что витамин А поступает в организм в виде бета-каротина.,ретинола.,
его эфиров и используется в виде ретинола.,ретиналя и ретиноевой кислоты0,
,,,,,
Метаболизм витамина А рассматривается в трех аспектах<,это метаболизм.,связанный с,
поглощением.,транспортировкой и переносом витамина А внутрь клеток0,Это метаболизм,
витамина А.,связанный с его инактивацией и удалением из организма0,И это метаболизм.,
связанный с доведением структуры веществ до их активных форм0,Первый метаболический путь,
протекает в основном в кишечнике.,печени,плазме крови и на поверхности клеток-мишеней0,
Второй процесс идет в основном в печени и почках.,в меньшей степени,/,в кишечнике0,И,
третий.,наименее изученный метаболический путь развертывается в самих клетках-мишенях0,

,,,,,В структуре молекулы витамина А выделяют бета-иононное кольцо.,изопреноидную боковую,
цепь и концевую группу0,Бета-иононное кольцо представляет собой головную гидрофобную,
часть.,от-ветственную за специфическое связывание с транспортным ретинолсвязывающим,
белком0, Полярная концевая группа способна этерифицироваться, *ретинилпальмитат+.,
превращаться в альдегидную,*ретиналь+,и далее окисляться до карбоксильной группы,
(ретиноевая кислота+0,Химические превращения витамина А могут затрагивать также кольцо и,
боковую цепь.,причем изменения исходной молекулы витамина А могут проявляться,
неодновременно и без строгой последовательности0,Это обуславливает появление множества,
природных метаболитов и затрудняет изучение путей превращения биологически активных,
форм витамина А0,
,,,,,
В кишечнике ретинол может этерифицироваться до ретинилпальмитата., а последний,
способен превращаться в ретинол0,Этот же процесс способен протекать и в печени0,Кроме того.,
в печени ретинол через стадию ретинилфосфата метаболизируется до маннозилретинил/
фосфата.,а также.,возможно.,через стадию ретиналя,/,до полностью транс-ретиноевой кислоты0,
Полностью транс-ретиноевая кислота в печени может изомеризоваться в,=?/цис-форму.,а также,
метаболизироваться до ретиноил-глюкуронида.,эпокси/.,гидрокси/,и кетокси-производных0,В,
клетках-мишенях,*прежде всего в эпителии тонкого кишечника и кожи+,ретинол обратимо,
трансформируется в ретиналь.,а последний,/,необратимо в полностью транс-ретиноевую,
кислоту0,Как и в печени.,в этих клетках возможно превращение ретинола в ретинилфосфат и в,
дальнейшем,/,в маннозилретинилфосфат0,В эпидермисе ретинол метаболизируется до,?/
дегидроретиноила0,В клетках-мишенях ретиноевая кислота изомеризуется до,=?/цис-формы.,а,
также может превращаться в эпокси-форму и ретиноил-глюкуронид0,Широко известны,
превращения ретинола в сетчатой оболочке глаза обратимо в ретинилпальмитат и ретиналь.,а,
также обратимые превращения ретиналя в,==/цис-ретиналь.,==/цис-ретинол и в полностью,
транс-ретинол0,
,,,,,Для большинства метаболитов витамина А биологическая активность не выявлена0,Вероятно.,
они представляют собой быстро элиминирующиеся продукты распада молекулы0,Однако,
некоторые соединения.,такие как ретиноил-бета-глюкуронид.,могут сохранять от,?<,до,=<<',
биологической активности полностью транс-ретиноевой кислоты0,Таким образом.,ретинол.,
ретиналь и ретиноевая кислота,/,не единственные возможные биологически активные формы,
витамина А0,Это послужило основанием для проведения исследований по синтезу ретиноидов с,
измененным кольцом и боковой цепью по типу метаболитов0,
,,,,,Будучи введенным в физиологических дозах.,в организме витамин А в свободном состоянии,
не встречается0,После всасывания в кишечнике он поступает в печень0,До,9

запасается в гепатоцитах.,звездчатых и купферовских клетках в комплексе с липопротеином0,В,
кровь ретинол поступает в виде соединения с ретинолсвязывающим белком и преальбумином.,
что предохраняет витамин А от почечной фильтрации и защищает клетки от его повреждающего,
действия0,Поступление ретинола в кровь зависит от скорости синтеза ретинолсвязывающего,
белка и контролируется гормонами коры надпочечников.,эстрогенами и гормоном роста0,
Способность ретиноевой кислоты депонироваться в печени изучена более поверхностно0,
Известно.,что эта биологически активная форма витамина А в печени соединяется с белком.,
связывающим ретиноевую кислоту.,здесь не депонируется и в течение,>@,часов после введения,
удаляется с желчью через кишечник и почки0,
,,,,,
На втором месте после печени по содержанию витамина А стоят почки0,Если в крови,
оказывается ретинол в комплексе с ретинолсвязывающим белком.,но без преальбумина.,то в,
таком виде он способен проходить почечный фильтр0,В канальцах нефронов этот комплекс,
распадается.,ретинол реабсорбируется.,а связывающий его белок деградирует и выводится с,
остаточной мочой0,Не исключено.,что количество витамина А.,которое обнаруживается в,
почках,/,это в основном профильтровавшийся и реабсорбирующийся ретинол0,
,,,,,
Рецепторные белки клеточных поверхностей высвобождают витамин А и ретиноевую,
кислоту из комплексов с транспортным белком и переносят внутрь клетки0,Клетки-мишени для,
активных форм витамина А содержат внутриклеточные связывающие белки0,Определено,
содержание ретинолсвязывающего белка в тканях и органах человека0,Наиболее высокое,
содержание его обнаружено в яичниках и семенниках.,печени и тонком кишечнике.,наиболее,
низкое,/,в мышцах.,коже и молочной железе0,Промежуточное положение занимали сердце.,
легкие.,селезенка.,почки.,желудок.,толстая кишка0,
,,,,,
Белки.,связывающие ретинол.,обнаружены в опухолевых клетках0,Однако их значение для,
чувствительности опухолей к витамину А остается не вполне ясным0,Так.,кератинизирующиеся,
опухоли оториноларингеальной области человека.,как правило.,содержат белок.,связывающий,
ретиноевую кислоту0,А опухоли яичника.,эндометрия.,легких и молочной железы могут,
содержать белков.,связывающих ретиноевую кислоту.,даже больше.,чем исходные нормальные,
ткани0,По данным литературы имеется прямая связь между чувствительностью опухоли к,
ретиноевой кислоте и содержанием в ее клетках связывающих ретиноевую кислоту белков0,
Таким образом.,белки.,связывающие витамин А.,регулируют его поступление в клетки0,
,,,,,
Способность витамина А оказывать влияние на экспрессию генов и за счет этого,
модифицировать направление дифференцировки клеток показано в ряде работ.,выполненных,"x,
/"-|y,на популяции клеток промиелоцитарного лейкоза,JN/8<0,А это может означать.,что,
витамин А имеет отношение к экспрессии информации о злокачественном росте0,Так.,

ретиноевая кислота в физиологических и умеренно повышенных дозах стимулирует созревание,
злокачественных промиелоцитов в зрелые гранулоциты0,Созревающие под действием,
ретиноевой кислоты лейкозные клетки были способны отвечать на действие простагландинов и,
фактора.,дифференцирующего Т-лимфоциты0,Эти данные были подтверждены и на других,
моделях0,
,,,,,
Исследования последних лет доказали., что активность ретиноидов на клеточном уровне,
модулируется двумя типами ядерных рецепторов., относящихся к семейству,
стероидных/тиреоидных рецепторов.,которые способны связываться с ретиноевой кислотой с,
высокой аффинностью и прямо менять экспрессию генов0,Эти рецепторы выступают в роли,
ретиноид-зависимых транскрипционных активаторов.,связываясь в виде гетеродимеров со,
специфическими нуклеотидными последовательностями, *сайтами+, в так называемых,
"отвечающих элементах.,генов-мишеней0,.Отвечающие элементы.,ретиноевой кислоты были,
выявлены для гормона роста и ФЭП-карбоксикиназы крыс.,компонента Н комплемента и,
ламинина В=,мышей.,человеческого и мышиного бета-рецептора ретиноевой кислоты.,
остеокальцина человека и гена алкогольдегидрогеназы0,
,,,,,Многоообразие эффектов ретиноидов следовательно.,может быть интерпретировано сегодня,
с учетом следующих характеристик<,структура и распределение ядерных рецепторов.,ключевые,
последовательности оснований.,реагирующих с рецепторами.,клеточный тип и ядерные,
кофакторы.,взаимодействующие с рецепторами0,Аномалии генов ядерных рецепторов для,
ретиноидов могут быть связаны в частности.,с развитием острых промиелоцитарных лейкозов0,
,,,,,Результаты ряда работ также можно расценивать.,как указание на возможность возвращения,
к норме некоторых параметров дифференцировки малигнизированных популяций под,
действием биологически активных форм витамина А0,Это относится к увеличению адгезивных,
свойств линий спонтанно трансформировавшихся фибробластов и усилению фагоцитоза,
клетками миелолейкоза,N/=>=<0,Ряд авторов считают.,что результат воздействия ретиноидов на,
популяцию трансформировавшихся мезенхимальных клеток специфичен для разных клеточных,
штаммов и клонов и может коррелировать с наличием клеточных ретинолсвязывающих белков0,
Витамин А может быть.,кроме того.,одним из естественных факторов.,которые защищают геном,
и препятствуют изменению фенотипа0,Такому предположению не противоречат сведения.,что,
действие витамина А и его производных на клетки может быть опосредовано,
ростстимулирующими факторами культуральной среды.,так как биологически активные формы,
витамина А являются веществами.,потенцирующими действие ростстимулирующих факторов0,

,,,,,
Под действием ретиноидов увеличивается содержание в клетках специфических,
информационных РНК0,Этот эффект описан в отношении клеток яичника.,матки.,слюнных и,
молочных желез.,фибробластов0,
,,,,,Амфифильность молекул витамина А и ретиноидов способствует тому.,что эти соединения,
проявляют сродство к клеточным мембранам как нормальных.,так и опухолевых клеток0,В,8годах.,когда разворачивались исследования биологических мембран.,было обнаружено.,что,"x,
/"-|y,высокие дозы витамина А способны повреждать и вызывать слияние мембран лизосом.,
митохондрий и цитоплазматической сети0,Сходные эффекты были обнаружены и,"x,/"/y0,Тогда,
были определены понятия о детергентном и лизосомолабилизирующем действии витамина А0,В,
дальнейшем удалось показать.,что мембраноповреждающим действием обладает как ретинол.,
его эфиры. ,так и ретиноевая кислота и некоторые ретиноиды. ,если они появляются в крови в,
несвязанном с белком-переносчиком состоянии0,
,,,,,
В экспериментах с радиоактивно меченным ретинолом было показано., что до,9<', его,
активности обнаруживается в цитоплазме,*против,?<',для ядерной фракции+0,Дальнейшие,
исследования по механизму цитоплазматического действия физиологических концентраций,
витамина А,"x,/"-|y,продемонстрировали.,что под действием витамина А и ретиноевой кислоты в,
клетках эпидермиса и трансформированных фибробластов изменяется синтез,
маннозосодержащих гликопротеинов мембран и цитолеммы., с которыми связаны,
многочисленные функции клеток0,Энуклеированные фибробласты под действием ретиноидов,
увеличивают выделение на свою поверхность фибронектин-гликопротеина.,с помощью,
которого клетки соединяются между собой0,В дальнейшем было показано.,что ретиноевая,
кислота и витамин А.,соединяясь с маннозой.,образуют маннозоретинилфосфат и,
маннозилретиноилфосфат0,Эти соединения являются частью ферментного комплекса,/,
гликозилтрансферазы.,с которым связан транспорт маннозы к акцепторам белка и,
гликозилирование маннозосодержащих пептидов0,Это приводит к синтезу специфических,
гликопротеидов.,способных модифицировать направление клеточной дифференцировки и,
функцию уже дифференцированных клеток,*гликопротеинов.,содержащих фукозу.,галактозу и,
сиаловую кислоту.,а также гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты+0,Таким образом.,
витамин А обладает функциями кофермента0,
,,,,,
Имеются данные о влиянии активных форм витамина А и их производных на липидный,
обмен0,Установлено.,что под действием этих соединений угнетается функция сальных желез,
кожи.,уменьшается содержание холестерина в крови и увеличивается его выделение с желчью.,
снижается перекисное окисление липидов в эритроцитах.,печени.,почках и тканях мозга0,В то же,
время.,обращают на себя внимание сообщения.,что в процессе лечения псориаза и ряда других,

дискератозов синтетическими ретиноидами в сыворотке крови пациентов уровень холестерина,
повышается0,
,
ДЕЙСТВИЕ ВИТАМИНА А НА КЛЕТКИ И ТКАНИ ЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ПРИРОДЫ,
,
,,,,,При гиповитаминозе А изменяются пролиферация.,дифференцировка и продолжительность,
жизненных циклов клеток0,Эпидермис реагирует на недостаток витамина А истончением,
ростковой зоны.,полиморфизмом ядер.,утолщением рогового слоя0,Для многослойного,
плоского неороговевающего и мягкокератинизирующегося видов эпителия при дефиците,
витамина А характерны кератинизация и гиперкератоз.,что отмечено для эпителия полости рта.,
гортани.,пищевода.,влагалища0,На примере кожи.,роговицы.,трахеи.,печени.,яйцевода показано.,
что недостаточное поступление в организм хозяина витамина А сопровождается торможением,
пролиферативной активности эпителиоцитов0,На ранних стадиях гиповитаминоза А в эпителии,
тонкого кишечника наблюдается увеличение продолжительности,_/,и укорочение,S>/периодов.,
задерживается дифференцировка клеток в зрелые бокаловидные и падает их функциональная,
активность0,В опытах на эксплантатах тонкого кишечника удалось установить.,что добавление к,
культуральной жидкости витамина А восстанавливает функциональную активность,
бокаловидных клеток за счет пополнения численности их популяции из клеток-предшественниц0,
Сходные данные получены и для секреторных клеток эпителия трахеи.,слюнных.,слезных желез,
и желез мочеполовой системы0,По мере нарастания гиповитаминоза А на фоне общего,
снижения пролиферативной активности в некоторых видах эпителия развиваются очаги его,
базальноклеточной гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии0, Максимальной,
чувствительностью к изменению содержания в пище витамина А обладают быстро,
пролиферирующие ткани.,такие.,например.,как эпителий крипт кишечника0,
,,,,,Умеренно повышенные дозы витамина А стимулируют пролиферацию кератиноцитов как в,
моделях,"x,/"-|y,*культура эпителия кожи и эпидермальные эксплантаты+.,так и,"x,/"/y,у,
экспериментальных животных и человека0,При этом подъем митотической активности клеток,
происходит параллельно с повышением способности популяции синтезировать ДНК0,
Отмеченный эффект не связан с усилением репарации ДНК.,и определяется дозозависимым,
ростом численности клеток.,начинающих репликацию ДНК0,Подобная закономерность,
относится к большинству эпителиев кожного типа0,При нарастании суммарной дозы вводимого,
витамина А изменения могут этим не ограничиваться.,а приводить к появлению участков,
метаплазированного эпителия0,Наблюдаемая в этих условиях слизистая метаплазия,/,не,
единственно возможная форма изменений0,Так.,в составе эпидермиса эмбрионов и взрослых,

животных для кур.,мышей и хомяков описано появление субпопуляций клеток.,напоминающих,
бокаловидные.,кубические.,каемчатые и цилиарные0,Результаты экспериментальных работ,
позволяют предположить.,что в основе описанных выше явлений лежит изменение,
дифференцировки кератиноцитов0,Выявляемые среди кератиноцитов при гипервитаминозе А,
клетки.,обладающие признаками бокаловидных.,недолговечны и перестают обнаруживаться,
вскоре после прекращения действия витамина А0,В,.аномальном.,эпителии сохраняются,
признаки обычного для эпидермиса типа дифференцировки<,продолжают образовываться,
пикнотизированные клетки.,теряемые им в поверхностных слоях0,В соответствии с этим,
действие витамина А на дифференцировку эпителиальных клеток.,очевидно.,выражается не в,
изменении обычного для них направления специализации.,а лишь в усилении синтеза,
определенных классов гликопротеинов в ограниченной субпопуляции кератиноцитов0,
,,,,,
Таким образом., при гиповитаминозе А снижается пролиферативная активность.,
задерживается дифференцировка и биосинтетическая функция эпителиоцитов0,При длительном,
недостатке витамина А в клеточной популяции развиваются явления гиперплазии и метаплазии0,
Различные виды эпителия отличаются индивидуальной реактивностью на гиповитаминоз А0,
Местное и общее применение повышенных доз витамина А и его синтетических аналогов,
изменяет состояние популяции кератиноцитов0,Гипервитаминоз А приводит к разрастанию,
волосяных влагалищ.,гиперплазии.,а в дальнейшем,/,к истончению эпидермиса за счет потери,
поверхностных клеток0,В дифференцировавшихся и утративших способность к пролиферации,
клетках активизируется синтез мукоидных веществ0,
,,,,,,
ДЕЙСТВИЕ ВИТАМИНА А НА КЛЕТКИ И ТКАНИ МЕЗЕНХИМНОЙ ПРИРОДЫ,
,
,,,,,Вопрос о реактивности популяций клеток мезенхимной природы на действие витамина А и,
ретиноидов продолжает оставаться недостаточно ясным0,Так.,в гомогенатах дермы крыс и,
куриных эмбрионов обнаружить клеточные белки.,связывающие ретиноевую кислоту.,не,
удалось.,тогда как они были выявлены в культуре фибробластов0,Помимо фибробластов.,
выраженной чувствительностью к поступлению в организм повышенных доз витамина А и,
ретиноидов обладают макрофаги.,общее содержание и локальное тканевое распределение,
которых в этих условиях может существенно меняться0,Так.,длительное введение повышенных,
доз полностью-транс-метилретиноата,*накожно и внутрибрюшинно+,и,=?/цис-ретиноевой,
кислоты,*перорально+,приводит к увеличению содержания и фагоцитарной активности,
макрофагов.,наиболее отчетливо выраженному в легких.,брюшине.,мезентериальном лимфоузле.,
печени и селезенке0,Совместное нанесение на кожу раствора канцерогена,*бензпирен+,и,

метилретиноата либо,=?/цис-метил/9.:/дигидроретиноата показало.,что оба ретиноида способны,
восстанавливать до исходного уровня сниженное бензпиреном содержание макрофагов в печени,
и частично компенсировать снижение функциональной активности этих клеток0,Витамин А и,
ретиноиды в умеренно повышенных дозах активируют хемотаксис и фагоцитарную активность,
нейтрофильных лейкоцитов.,а также выброс ими лизосомных ферментов0,Небольшие дозы,
ретиноидов играют роль фактора., поддерживающего продукцию Т-лимфоцитов в,
физиологических условиях=,при повышении поступления этих веществ в организм,/,способны,
стимулировать киллерную активность и пролиферацию Т-лимфоцитов., измененяя,
субпопуляционные соотношения этих клеток в сторону преобладания Т-хелперов0,Введение,
витамина А и ретиноидов,"x,/"/y,в повышенных дозах также стимулирует реакции гуморального,
иммунитета0,
,,,,,
При недостатке витамина А в организме животных наблюдается избыточный рост,
соединительной ткани.,ускорение и перестройка остео/,и хондрогенных процессов.,
перераспределение остеобластов., приводящее к истончению костных балок0, В,
противоположность дефициту гипервитаминоз А сопровождается торможением остео/,и,
хондрогенных процессов.,разрушением кости и хряща.,остеопорозом и множественной,
кальцинацией органов0,В умеренно повышенных дозах витамин А усиливает рост скелета,
эмбриона за счет регуляции пролиферации и дифференцировки популяций костных клеток0,
Более того.,в последнее время была показана способность эмбриональных тканей к,
гомеотипической трансформации при местном нанесении ретиноидов на регенерирующие после,
ампутации органные закладки конечностей земноводных0,Выявлено.,что витамин А в форме,
пальмитата может проявлять свойства морфогена<,вызывать развитие полноценной конечности,
на месте ампутированного хвоста.,а ретиноевая кислота в этой же системе способна,
индуцировать проксимодистальную и антеропостериальную дупликацию формирующихся,
частей опорно-двигательного аппарата0,
,,,,,
Чрезмерно большие дозы ретиноидов., в особенности ретиноевой кислоты., вызывают у,
потомства множественные уродства=,с дозой эффект увеличивается0,Механизм возникновения,
этих повреждений остается неясным0,Другое проявление гипервитаминоза А в мезенхимных,
клеточных популяциях,/,общее торможение синтеза структурных белков и усиление образования,
гликопротеиновых продуктов.,что описано для костной.,хрящевой ткани.,асептических гранулем,
животных.,культур эмбриональных мезенхимных клеток и нормальных фибробластов линий,
3Т?.,?Т8,и МВ@/90,В культуре фибробластов кожи человека ретиноевая кислота способна,
снижать интенсивность синтеза коллагеназы и желатиназы и уменьшать адгезивные свойства,
фибробластов,"x,/"/y0,

,,,,,Ограниченность информации пока не позволяет в полной мере раскрыть все аспекты влияния,
витамина А на эпителиально-соединительнотканный комплекс., хотя., как известно.,
соединительная ткань в немалой степени определяет функциональное состояние эпителия0,
Демонстративными в этом отношении являются работы.,в которых показано.,что под действием,
ретиноидов могут усиливаться взаимодействия клеток эпидермиса и фибробластов дермы0,
Фибробласты.,обработанные ретиноевой кислотой.,в,A/9,раз увеличивали количество,
рецепторов для эпидермального фактора роста=,эффект был менее выражен у,=?/цис-ретиноевой,
кислоты.,ретинола и ретинилацетата0,В исследованиях сотрудников АО,.Ретиноиды.,
установлено., что Т-лимфоциты от мышей., получавших,=?/цис-ретиноевую кислоту.,
приобретают повышенную способность к направленной миграции,*хоумингу+,в эпидермис,
сингенных реципиентов за счет изменения экспрессии ключевых молекул межклеточного,
взаимодействия,NRM/=,*из семейства интегринов+,и соответствующих им специфических,
лигандов,KOMO/=0,При этом попадающие в эпидермис лимфоциты сохраняют способность к,
адоптивному переносу стимулирующего влияния на пролиферацию кератиноцитов0,Способность,
витамина А и других ретиноидов оказывать регулирующее влияние на пролиферацию и,
функцию эпителия и клеток соединительной ткани кожи положены в основу экспериментальных,
исследований и клинического применения этих веществ для лечения трофических язв и гнойных,
хирургических ран0,Ряд препаратов подобной направленности.,успешно применяется в,
медицинской практике0,
,,,,,
Место отдельных сторон механизма действия витамина А становится более понятным из,
исследований.,проведенных на животных-гнотобионтах0,Так.,у гиповитаминозных А крыс.,
содержавшихся в безмикробных условиях.,сильнее была выражена гипоплазия лимфоидной,
ткани.,однако это не снижало и даже повышало выживаемость животных0,Последующие,
исследования показали.,что животные-гнотобионты могут длительно выживать.,даже если их,
диета не содержала и следов витамина А0,Начиная с,=>/й недели опыта.,резко задерживался рост,
животных.,но небольшая добавка к пище витамина А его восстанавливала0,Потомство от этих,
животных.,также содержавшихся в безмикробных условиях и без витамина А.,было длительное,
время вполне жизнеспособным.,но имело выраженные отклонения в росте и развитии0,
Следовательно.,витамин А.,как фактор роста.,необходим организму в небольших количествах0,
Гораздо более высокие концентрации его требуются для обеспечения нормального развития,
лимфоидного аппарата0,
,,,,,
Ретинол понижает свертываемость крови.,влияет на выработку фибронектина,*способного,
связывать гепарин и гепарин-сульфат+0,Не исключено.,что действие витамина А на систему,
свертывания крови опосредовано макрофагами.,активность которых при введении витамина А и,

ретиноидов повышается.,приводя в свою очередь.,к ускорению удаления избытка тромбина из,
кровотока0,
,,,,,Таким образом.,как избыток.,так и недостаток витамина А нарушают остео/,и хондрогенез0,
Высокие дозы ретиноидов тормозят в популяции фибробластов синтез компонентов,
межклеточного вещества и активируют в них образование ряда классов гликопротеинов0,
Введение в организм ретиноидов приводит к активации иммунной системы и стимуляции,
функции ассоциированной с кожей лимфоидной ткани0,Витамин А имеет отношение к,
регуляции размножения и функции других клеточных популяций0,
,
ДЕЙСТВИЕ ВИТАМИНА А НА РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ,
,
,,,,,
Значительное количество исследований посвящено влиянию витамина А на развитие,
химически индуцированных опухолей0,У хомяков.,содержавшихся на диете.,лишенной витамина,
А.,на,?<',возрастает частота малигнизации эпителия слизистой оболочки защечных мешков,
под действием диметилбензантрацена.,причем если у контрольных животных обнаруживаемые,
гистологические изменения преимущественно выражались в появлении гиперплазий и,
папиллом.,то в группе витамин А-дефицитных животных преобладали инвазивные,
плоскоклеточные раки0 ,Сходные результаты приводятся и в других работах0 ,Сокращение в,
условиях гиповитаминоза А латентного периода.,повышение частоты возникновения и степени,
злокачественности раковых опухолей отмечены для клеточных популяций многих видов,
эпителия0,
,,,,,
Введение в организм повышенных доз витамина А и ретиноидов значительно снижает,
канцерогенный эффект полициклических ароматических углеводородов в отношении,
эпителиальных тканей0,Такой вывод был сделан при изучении развития предопухолевых,
изменений и опухолей кожи.,слизистых оболочек пищевода.,кардиальной части желудка.,
тонкого кишечника.,влагалища.,шейки матки.,молочной железы.,трахеи и бронхов0,
,,,,,Во всех этих случаях воздействие витамином А и ретиноидами сопровождалось более редким,
появлением новообразований.,увеличением продолжительности латентного периода.,учащением,
спонтанной регрессии и понижением степени злокачественности опухолей.Наиболее,
выраженный эффект наблюдался в отношении доброкачественных опухолей0,Он снижался с,
увеличением дозы канцерогена и был явно выше в случае применения высокоактивных,
ретиноидов0,Парентеральное введение и прием внутрь витамина А в отдельных исследованиях,
оказывали лучший профилактический эффект.,чем его местное применение0,Позднее на моделях,
онкогенеза.,где в качестве канцерогенов использовались нитрозосоединения и афлатоксины.,

было подтверждено.,что биологически активные формы витамина А обладают в большей,
cтепени профилактическим.,нежели лечебным эффектом в отношении развития эпителиальных,
опухолей различной органной локализации0,Ретиноиды могут предотвращать изменения.,
вызванные в цервикальных тканях вирусом папилломы человека0,Обнаружена также,
способность ретиноевой кислоты и ретинола ингибировать рост инфицированных этим вирусом,
кератиноцитов кожи человека, "x,/"-|y0, Возможно., повышенная чувствительность,
инфицированных вирусом клеток к действию ретиноидов модулируется через экспрессию,
продуктов вирусного генома.,которые необходимы для поддержания постоянного роста клеток0,
Витамин А и ретиноиды также способны тормозить развитие перевивных и стабильных линий,
эпителиальных опухолей0,
,,,,,
В качестве объяснения возможных путей влияния соединений этой группы на рост,
эпителиальных опухолей предлагаются прямой цитостатический эффект.,ингибирование,
клеточной пролиферации., индукция дифференцировки., усиление адгезивности клеток.,
модификация антигенных свойств опухоли0,Однако.,при всем многообразии обнаруженных,
фактов.,детальный механизм канцеропротекторного и терапевтического противоопухолевого,
действия ретиноидов остается неясным0,
,,,,,
Данные о влиянии биологически активных форм витамина А и ретиноидов на развитие,
опухолей соединительнотканной и нейрогенной природы оказались противоречивыми0,В ряде,
работ доказана способность ретиноидов тормозить рост перевивных хондросарком и саркомы,
@A.,фибросарком.,индуцированных вирусом Молони и полициклическими ароматическими,
углеводородами=,ретинол и ретиноевая кислота тормозят пролиферацию культур нейробластом.,
глиом и ретинобластом0,Аномалии генов ядерных рецепторов для ретиноидов могут быть,
связаны с развитием острых промиелоцитарных лейкозов у человека0,Важность ретиноидов как,
химиопрофилактических противораковых и индуцирующих дифференцировку агентов тем более,
очевидна в связи с открытием того факта.,что транслокация генов,*описываемая как,-*=A==9+,
*{>=/, {==/>>++.,специфически ассоциированная с острым промиелоцитарным лейкозом.,
одновременно вызывает транслокацию ядерного рецептора ретиноевой кислоты альфа-типа и,
его слияние с геном,w2%,с неизвестной пока функцией0,
,,,,,
Следует подчеркнуть., однако., что анализ митотической активности для некоторых,
перевивных и индуцированных вирусом сарком и лимфосарком позволил зафиксировать,
увеличение пролиферации их клеток при местном и системном воздействии высоких доз,
витамина А и ретиноидов.,что заставляет исследователей с осторожностью высказываться о,
перспективах применения соединений этой группы в клинической практике в отношении,
опухолей соединительнотканного генеза0,

,
ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА А ОТ ДОЗЫ,
,
,,,,,
Действие витамина А на большинство органов и тканей является дозозависимым0, В,
физиологических дозах витамин А в крови находится в комплексе с транспортными белками.,в,
клетках он участвует в окислительно-восстановительных реакциях.,образовании зрительных,
пигментов.,образует ретинилфосфат для взаимодействия с гликозилтрансферазами0,Его участие,
в синтезе гликопротеинов приводит к обновлению углеводсодержащих компонентов клеточной,
поверхности.,синтезу гормонов и секретов.,межклеточного вещества.,фибронектина0,Витамин А,
участвует в контроле пролиферации и дифференцировки эпителиальных тканей.,необходим для,
развития и поддержания функциональной активности органов системы крови и иммунитета0,Он,
занимает важное место в поддержании зрительной рецепции.,поддержании прозрачности,
роговицы.,нормальных эпителио-соединительнотканных взаимоотношений.,в поддержании,
функциональной полноценности многих органов и систем0,
,,,,,
В условиях гиповитаминоза А замедляется синтез гликопротеинов.,изменяется выработка,
гормонов.,секретов.,нарушается рецепторный состав клеточных поверхностей0,В клетках,
задерживается синтез РНК.,уменьшается количество зрительных пигментов.,дегранулирует,
цитоплазматическая сеть.,пластинчатый комплекс.,исчезают секреторные гранулы.,разрыхляется,
гликокаликс.,нарушается структура межклеточного вещества0,В кератинизирующихся эпителиях,
усиливаются процессы ороговения0,При недостатке витамина А задерживается пролиферация,
эпителиальных и мезенхимных клеточных популяций вследствие нехватки ростовых факторов и,
медиаторов0,Снижаются адгезивные свойства клеток.,естественные клеточные потери,
популяции0,Развиваются функциональная неполноценность железистых эпителиев с их,
метаплазией в эпителий кожного типа.,недостаточность зрения0,Страдают скелетные ткани.,
иммунитет0,
,,,,,
В фармакологических дозах биологически активные формы витамина А в крови могут,
появляться в несвязанном со специфическими транспортными белками состоянии0,Повышенные,
дозы витамина А приводят к образованию избытка ретинилфосфата.,расширению спектра,
белковых акцепторов для гликозилтрансфераз.,ускорению гликозилирования.,появлению,
витамина А в липидном слое биомембран.,изменению генной экспрессии0,На субклеточном,
уровне это сопровождается гипертрофией цитоплазматической сети и пластинчатого комплекса.,
обогащением гликокаликса олигосахаридными цепями.,изменением биологических свойств,
мембран.,структуры межклеточных контактов0,В фармакологических дозах витамин А,
стимулирует секрецию гликопротеинов., ослабляет межклеточные взаимодействия0,

Эпителиальные клетки чаще дифференцируются по мукоидному типу.,а мукоциты интенсивнее,
секретируют слизь0,Усиливается разобщенность клеток.,возрастают клеточные потери.,
активируются пролиферация и регенерация эпителиальных тканей0,В крови возрастает,
содержание аутоантигенов.,усиливается фагоцитоз.,межклеточные кооперации.,пролиферация и,
функциональная активность лимфоцитов и полиморфонуклеаров0,
,,,,,
В токсических дозах биологически активные формы витамина А появляются в большом,
количестве в несвязанном с транспортным белком состоянии0,Нарушаются окислительно/
восстановительные реакции.,образуются избыточные количества ретинилфосфата.,ускоряются,
процессы гликозилирования.,изменяется состав секретов.,в липидном слое мембран появляются,
А-витаминные,.участки.,и,.поля..,изменяются физико-химические свойства мембран0,В клетках,
гипертрофируется пластинчатый комплекс., разрушаются мембраны митохондрий.,
цитоплазматического ретикулума., нарушается структура гликокаликса и межклеточных,
контактов0,Клетки разобщаются.,нарушается состав межклеточного вещества.,усиливается,
фагоцитоз0,На уровне клеточных популяций развивается,.слизистая метаплазия.,ороговевающих,
эпителиев.,гиперфункция мукоцитов.,возрастают клеточные потери0,Это приводит к нарушению,
зрения.,генерализованному аутоиммунному воспалению.,дегенеративным изменениям многих,
органов и систем0,
,,,,,Таким образом.,действие биологически активных форм витамина А является дозозависимым.,
распространяется на многие органы и проявляется на молекулярном.,субклеточном.,клеточном.,
популяционно-клеточном и органном уровнях0,
,
ВИТАМИН А КАК ФАКТОР РЕГУЛЯЦИИ МОРФОГЕНЕЗА,
,
,,,,,
Под морфогенезом понимают закономерности возникновения, *эмбриогенез+., развития.,
строения и функции клеток,*цитогенез+.,тканей,*гистогенез+,и органов,*органогенез+0,В основе,
морфогенеза лежит последовательная экспрессия и репрессия генов под действием,
регулирующих факторов морфогенеза,/,это.,как правило.,вещества.,которые подобно гормонам,
через клеточные и цитоплазматические рецепторы действуют на геном клеток0,Факторы,
морфогенеза модифицируют процессы размножения.,дифференцировки и функции клеток,
(например.,фактор роста нервной ткани.,эпидермальный фактор роста и др0+0,Витамин А в,
определенных границах может быть рассмотрен.,
как фактор морфогенеза.,поскольку он отвечает,
основным его характеристикам0,В предыдущем разделе были приведены данные.,что,
биологически активные формы витамина А.,как и гормоноподобные факторы.,образуются в,
организме из предшественников.,поступают в клетки при помощи специфических рецепторов и,

регулируют экспрессию
Ċ генов и цитоплазматические процессы0,Витамин А необходим для,
нормального эмбриогенеза0,При недостатке и передозировке витамина А
Ċ плод рождается с,
множеством уродств и недоразвитий0,У сформировавшихся организмов витамин А,
контролирует процессы пролиферации.
Ċ дифференцировки и функции ряда эпителиально/,и,
мезенхимно-клеточных популяций.,сказываясь в конечном счете на морфогенезе ряда
Ċ клеток.,
тканей и органов0,,
ЗАКЛЮЧЕНИЕ,
,
,,,,,
В организме витамин А используется в виде ретинола.,ретиналя
Ċ и ретиноевой кислоты0,
Ретиналь обеспечивает процессы свето/,и
Ċ цветовосприятия0,Ретинол и ретиноевая кислота,
участвуют в синтезе
Ċ витамин А-зависимых гликопротеинов0,Катаболизм витамина А идет поĊ
пути изменения его концевой группы.,укорочения боковой цепи и
Ċ окисления бета-иононного,
кольца0,Витамин А депонируется в печени.
Ċ находится в крови в комплексе с транспортными,
белками.,опознается
Ċ клетками-мишенями посредством рецепторов и связывается с,
внутриклеточными белками0,Витамин А способен оказывать регулирующее
Ċвлияние на процессы,
пролиферации.,дифференцировки и функции популяций клеток-мишеней0,Он затрагивает,
нуклеиновый.,гликопротеиновый и липидный обмены0,Его действие в клетке связано с геномом.
Ċ
гликозилтрансферазами и отображается на нуклеиновых кислотах0,Витамин А оказывает,
выраженное влияние на синтез углеводных комплексов.,часть из которых способна определять,
свойства клеточной
Ċповерхности и поведение клетки.,в целом0,
,,,,,
Витамин А оказывает дозозависимое влияние на пролиферацию
Ċ быстро обновляющихся,
эпителиальных тканей.,активирует в клетках
Ċ синтез гликопротеинов., стимулирует их,
дифференцировку по мукоидному типу0,Влияние этих веществ на клетки мезенхимной природы,
отличается индивидуальными особенностями0,Так.,показано.,что на
Ċ фибробласты.,макрофаги.,
лимфоциты.,эритроциты и гранулоциты оно
Ċразлично0,Все это позволяет рассматривать витамин,
А в качестве
Ċодного из факторов морфогенеза0,
,,,,,
Биологически активные формы витамина А обладают дозозависимой способностью,
тормозить химический канцерогенез и сдерживать
Ċопухолевый рост.,что в основном относится к,
опухолям эпителиальной природы0,Соединения этой группы действуют активизирующе на
Ċ
противоопухолевый иммунитет.,повышают эффективность работы
Ċ систем., обезвреживающих,
канцерогены.,индуцируют дифференцировку
Ċопухолевых клеток0,
,
ЛИТЕРАТУРА,
,,,,,Библиография к статье содержится в обзорах<,

,
,,,,Афанасьев Ю.И0.,Ноздрин В.И0.,Михайлов О.И0 Популяционно-клеточные аспекты механизма,
действия витамина А0,;;Успехи соврем0
Ċбиологии.,=;:?.,P0?.,С0?8:/?9>0,
,,,,
Афанасьев Ю.И0., Ноздрин В.И0., Михайлов О.И0., Никифоров С.А0.
Волков Ю.Т0 Функции,
витамина А0,;;Успехи соврем.биологии.=;:8.
ĊP0>.,С0>=A/>>90,
,,,,Афанасьев Ю.И0.,Ноздрин В.И0.,Волков Ю.Т0.,Никифоров С.А0 Витамин А,/,регулирующий,
фактор процессов гистогенеза0,;;Успехи
Ċсоврем.биологии.,Москва.,=;;<.,==<.,?*8+.,@=,,,,
Основные научные публикации на русском языке по биологическому
Ċ действию и,
клиническому применению ретинола пальмитата0,;;В сб0<.Ретиноиды.,.,Изд0,АО,.Ретиноиды..,
Москва.,=;;?.,стр0,?@/?80,
,,,,Научные публикации сотрудников АО,.Ретиноиды.,за,=;;>/=;;?,г0
Ċ;;В сб0<,.Ретиноиды.,.,Изд0,
АО,.Ретиноиды..,Москва.,=;;@0,

Каталог: uploads
uploads -> Методические рекомендации организация деятельности по резервам финансовых и материальных ресурсов для ликвидации чрезвычайных ситуаций
uploads -> Кардиоренальные взаимоотношения и качество жизни при лечении больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 14. 00. 06 Кардиология
uploads -> Сердечная недостаточность (книги и статьи из научно-медицинских журналов, имеющихся в фонде библиотеки)
uploads -> Хроническая сердечная недостаточность: определение, классификация, диагностика
uploads -> Лечение гериатрических пациентов с заболеваниями органов дыхания и кровообращения