Факторы риска, сопутствующие заболевания, клинико-иммунологические особенности при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов в группе диспансерного наблюдения, оптимизация лечения 14

14.01.04 – внутренние болезни

14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск, 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Теплова Светлана Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ганцева Халида Ханафиевна

доктор медицинских наук

Защита состоится «_____» ____________ 2011 г. в _____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117-02 при ГОУ ВПО» Челябинская государственная медицинская академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(454092 г. Челябинск, ул. Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «______» ________________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Тишевская

Доказано, что ведущее значение в этиопатогенезе язвенной болезни в настоящее время придается Н. рylori-инфекции. Однако, несмотря на введение в стандарты лечения эрадикационных схем, проблему Н. рylori-ассоциированной ЯБ нельзя считать решенной. Так, по данным ряда российских авторов (Авакимян В.А с соавт., 2008;. Шапошников В.И, 2008; Циммерман Я.С., 2009; Поваляев А.В., 2009, Ступин В.А.. 2011), в России отмечается рост осложнений ЯБ, таких как кровотечения и перфорации. Уровень же летальности от язвенных кровотечений остается высоким  до 15%, и практически не меняется последние 20 лет ( Cтупин В.А., 2011).

Несмотря на неоспоримые успехи внедрения в клиническую практику различных схем эрадикационной терапии H. pylori, ожидаемого снижения частоты рецидивов язвенной болезни в стране не произошло. Следует отметить отсутствие российских многоцентровых исследований распространенности H. pylori, что затрудняет оценку, как распространенности этой инфекции, так и ее динамики во времени. Это особенно важно в связи со значением этих показателей, прежде всего для планирования профилактической работы и контроля заболеваемости. Актуальность изучения ЯБ определяется и тем, что язвенная болезнь имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение, что подчеркивает необходимость совершенствования тактики лечения этой группы больных (Лазебник Л.Б., 2008 г).

Выявление популяции с высокой распространенностью H. pylori позволяет формировать целевые группы для экономически целесообразных вмешательств, поскольку H. pylori является модифицируемым фактором риска ряда ассоциированных с ним заболеваний (Лазебник Л.Б., 2010 г).

Для клинической медицины важно понимать закономерности и особенности формирования каждого типа патологии, выделять неблагоприятные и благоприятные факторы, влияющие на ее течение, их приоритетность, анализировать доступность методов диагностики, лечения и профилактики заболевания (Щербинина М.Б., 2005)

В доступной литературе недостаточно встречаются сведения, раскрывающие многообразие взаимосвязей между клиническими, эндоскопическими, иммунологическими сдвигами, психоэмоциональными изменениями в организме человека при язвенной болезни. Не достаточно разработаны методы неинвазивной (неэндоскопической) диагностики данного заболевания. Мало освещены вопросы профилактики язвенной болезни, повышения приверженности пациентов к лечению. В связи с этим оптимизация диагностики и лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с язвенной болезнью трудоспособного возраста является актуальной.

У части пациентов обострение язвенной болезни может протекать малосимптомно или бессимптомно, симптомы сглаживаются или даже инвертируются, что дезориентирует и врача и пациента. Вопросы распространенности латентных форм язвенной болезни, своевременного их выявления до наступления осложнений и прогнозирования обострения язвенной болезни без клинических симптомов в доступной литературе не освещены. Учитывая недостаточную изученность проблемы в целом, противоречивость имеющихся сведений, является актуальным изучение клинически латентных форм язвенной болезни в группе диспансерного наблюдения, выявление факторов риска обострения, уточнение характера сопутствующей патологии, оценка иммунологических особенностей организма с целью повышения эффективности диагностики обострения, лечения и вторичной профилактики язвенной болезни у пациентов, состоящих на диспансерном учете.

Одной из важных задач приоритетного Национального проекта в сфере здравоохранения является совершенствование профилактических мероприятий. Большое значение имеет осуществление диспансеризации в гастроэнтерологической практике, в частности, больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, так как благодаря активному динамическому наблюдению осуществляется раннее выявление, предупреждение развития и распространения заболеваний, восстановление трудоспособности, продление периода активной жизнедеятельности пациентов. Оптимизация диспансерной помощи больным с язвенной болезнью, внедрение новых подходов к обследованию и лечению, возможно, позволит снизить частоту обострений, изменить негативные тенденции в течении заболевания и уменьшить количество летальных исходов.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования: изучить факторы риска обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов в группе диспансерного наблюдения, характер сопутствующей патологии, клинико-иммунологические особенности для оптимизации лечения и повышения эффективности диспансеризации.

Задачи исследования:

1. 
   Осуществить скрининговое исследование факторов риска, инфекции H. pylori с помощью неинвазивных методов диагностики у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в группе диспансерного наблюдения
   
2. 
   Провести уточняющее комплексное клинико-инструментальное обследование пациентов в группе диспансерного наблюдения с наличием факторов риска обострения и инфекции H. pylori, включающее изучение сопутствующих заболеваний, выявление и оценку тяжести тревоги и депрессии, оценку состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, исследование иммунологических маркеров воспаления в слюне и сыворотке крови для выявления клинически латентных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
   
3. 
   Оценить динамику клинико-инструментальных и иммунологических маркеров обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки после стандартной антихеликобактерной и комплексной терапии с включением препарата имудон в течение года наблюдения.
   
4. 
   Изучить отдаленные результаты лечения больных в группе диспансерного наблюдения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.
   
5. 
   Разработать комплекс мероприятий по вторичной профилактике язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori у пациентов в группе диспансерного наблюдения.
   

В работе впервые проведено изучение роли факторов риска в обострении заболевания, характера сопутствующих заболеваний, комплексное клинико-инструментальное обследование больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки латентного течения, в группе диспансерного наблюдения.

Впервые дано научное обоснование для внедрения неинвазивных методов диагностики инфекции H. pylori с целью мониторинга группы диспансерного наблюдения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Показано, что у 72,6 % пациентов в группе диспансерного наблюдения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, определяются цитотоксичные СagA-позитивные штаммы H. pylori-инфекции, что указывает на ее высокую распространенность у лиц диспансерной группы и роль в рецидиве заболевания.

У обследованных пациентов в 53,3% выявлены открытые язвенные дефекты в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что свидетельствует о высокой распространенности латентной формы заболевания в группе диспансерного наблюдения и может служить причиной снижения трудоспособности и развития осложнений заболевания.

Впервые проведена оценка провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8) в слюне и сыворотке крови при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и в стадии ремиссии у пациентов в группе диспансерного наблюдения по сравнению с группой контроля. Выявленные изменения уровня IL-6, IL-8 в слюне и сыворотке крови послужили предпосылкой для включения в комплексную терапию топического иммуномодулятора имудон.

Впервые проведена оценка эффективности препарата имудон в комплексном лечении больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в группе диспансерного наблюдения. Установлено, что комплексная терапия, включающая антихеликобактерную схему и имудон, более эффективна, чем стандартная антихеликобактерная терапия. Научная новизна метода защищена патентом РФ "Способ комплексного лечения язвенной болезни, ассоциированной с Нelicobacter pylori" RU № 2318514 от 10.03.2008 г.

В целях оптимизации диспансерной помощи больным с язвенной болезнью предложен способ повышения комплаенса пациентов к обследованию и лечению, предусматривающий обучение пациента в школе по язвенной болезни. Также обоснована перспективность применения диагностического алгоритма, основанного на данных анамнеза, факторов риска, сопутствующих заболеваний, результатов скрининговых методов диагностики H. pylori для выявления латентных форм язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов в группе диспансерного наблюдения.

Практическая значимость заключается в выявлении факторов риска обострения, уточнении характера сопутствующих заболеваний, высокой распространенности инфекции H. pylori и эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц в группе диспансерного наблюдения, что может служить причиной рецидивирующего и осложненного течения заболевания у исследуемой группы пациентов.

В перечень обследования пациентов в группе диспансерного наблюдения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки должны включаться в качестве скрининговых методов неинвазивные методы диагностики инфекции H. pylori (определение уровня специфических СagA антител в сыворотке крови к H. pylori методом иммуноферментного анализа (ИФА), уреазный дыхательный Хелик-тест). Доказана корреляционная зависимость между фактом персистенции H. pylori инфекции и эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Получено доказательство эффективности применения препарата имудон в комплексном лечении больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения в ближайшие и отдаленные сроки по клинико-инструментальным критериям и критериям эффективности диспансеризации.

На основе результатов исследования разработан диагностический алгоритм, позволяющий прогнозировать наличие или отсутствие обострения язвенной болезни у диспансерных больных, что позволяет своевременно осуществить комплекс диагностических и лечебных мероприятий и предупредить развитие рецидивов заболевания, а также разработать план индивидуального ведения больного.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Выявление факторов риска обострения, таких как отягощенная наследственность по язвенной болезни, неблагоприятные условия труда, курение, нарушение питания, развитие субклинических форм тревожно-депрессивных расстройств; наличие сопутствующих кислотозависимых заболеваний органов пищеварения, опорно-двигательного аппарата; положительные результаты скрининговой диагностики H. pylori-инфекции у пациентов в группе диспансерного наблюдения с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, являются основанием для углубленного обследования больных с целью своевременного выявления латентных форм заболевания.

2.Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов диспансерной группы с латентным течением заболевания характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8) в слюне и сыворотке крови.

3.Применение топического иммуномодулятора имудон в комплексном лечении больных диспансерной группы с латентными формами язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки приводит к стойкой ремиссии заболевания с заживлением язвенного дефекта и снижению концентрации IL-6 в слюне и сыворотке крови, IL-8 в сыворотке крови.

4.Комплекс мероприятий, включающий выявление факторов риска обострения, сопутствующих заболеваний, оптимизацию диагностики инфекции H. pylori, алгоритм диагностики обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, комплексную терапию, внедрение школы для пациента по язвенной болезни, приводит к улучшению показателей эффективности диспансеризации.

Реализация результатов исследования и апробация работы

Результаты исследования внедрены в лечебных учреждениях г. Челябинска: МУЗ городской клинической больнице № 4, МУЗ городской поликлинике № 1, МУЗ городской поликлинике № 8; ФГУЗ ЦМСЧ № 15 ФМБА России г. Снежинска.

Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей гастроэнтерологов, терапевтов, врачей общей практики, аллергологов-иммунологов на кафедре терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии, терапии, клинической фармакологии и эндокринологии; терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

С целью практического использования результатов исследования разработано и внедрено учебное пособие «Язвенная болезнь. Школа для пациента» для врачей терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов.

Основные положения и результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на ХII международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010), шестнадцатой российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), на XXIII конференции Европейской группы по изучению Helicobacter pylori, (Роттердам, 2010), 7-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург – гастросессия  2010); заседании городского общества гастроэнтерологов (Челябинск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 1 статья в рекомендованном ВАК РФ журнале, 4 в рецензируемых журналах, 1 учебное пособие, 1 патент, 1 конкурсная научная работа.

Диссертация изложена на 172 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 63 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 233 источника: 182 – отечественных и 51 – зарубежных

Для решения поставленной цели и задач в поликлинике ФГУЗ ЦМСЧ № 15 ФМБА России г. Снежинска в период с 2006 по 2009 г. было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование работников научно-исследовательского института РФЯЦ-ВНИИТФ, состоящих на диспансерном учете с диагнозом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Контрольную группу в исследовании представляли 25 практически здоровых лиц, сопоставимые по полу и возрасту с группой пациентов.

Методы исследования

Больным проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 241 от 22.11.2004 г.); Общеклиническое обследование дополнялось анкетированием пациентов для изучения факторов риска, оценки приверженности к обследованию и лечению, оценкой тревоги и депрессии с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Для оценки результатов вторичной профилактики с 2003 по 2005 год проведен анализ 932 амбулаторных карт. Оценка эффективности диспансеризации проводилась ежегодно в период с 2006 по 2009 г.

Эзофагогастродуоденоскопию проводили гибковолоконным аппаратом с биопсией из антрального отдела желудка, ультразвуковое исследование органов брюшной полости на аппарате Siemens Sonoline G60S датчиком C-6-2.

Для диагностики Н. pylori инфекции применялись морфологический метод, уреазный дыхательный Хелик-тест, тест определения специфических суммарных CagA (IgM + IgG + IgA) антител методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови. Исследование антител проводили с использованием реагентов «ХеликоБест – антитела» производства ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ» (г. Новосибирск), серия D-3752, результаты оценивали в единицах оптической плотности, выражали в титрах. Диагностически значимыми считали титры от 1:10 и выше.

Определение IL-6, IL-8 в слюне и сыворотке крови проводили с применением стандартных иммуноферментных наборов реагентов интерлейкин-6 (IL-6), серия А-8768, интерлейкин-8 (IL-8) серия А-8762, производства ЗАО «ВЕКТОР БЕСТ», (г. Новосибирск). Измерение результатов проводили на планшетном фотомере «Multiskan».

Методы лечения: Пациентам с клиническими симптомами и наличием H. pylori инфекции (383 чел.) проводилась эрадикационная терапия согласно Маастрихт-3. Пациентам с латентным течением в группе А была проведена комплексная терапия, включающая омепразол по 20 мг 2 раза в день натощак, кларитромицин по 500 мг 2 раза в день через 2 часа после еды, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день через 2 часа после еды плюс имудон по 2 таблетки для рассасывания в полости рта 4 раза в день после еды в течение 10 дней. Пациентам с латентным течением в группе В проводилась стандартная эрадикационная терапия первой линии в течение 10 дней.