Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков

ФГБУ «Научно-исследовательский институт

онкологии им. Н.Н. Петрова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

АНДРЕЕВА

Татьяна Викторовна

Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков

Специальность – 14.01.12 онкология

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

доктор медицинских наук,

Ю.А. Пунанов

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук,

профессор В.И Новик

Санкт-Петербург

2014г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

остеосаркомы у детей.....................................................................................57-67

остеосаркомой…………………………………………………………….. 88-100

А – анеуплоидный тип опухоли

АДБ – адриабластин

аутоТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БРВ – 5-летняя безрецидивная выживаемость

гр. – группа

Д - диплоидный тип опухоли

ИОП - интегральная оптическая плотность

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОВ – 5-летняя общая выживаемость

ПХТ – полихимиотерапия

РОД – разовая очаговая доза

РТПХ – реакция «трансплантант против хозяина»

СОД – суммарная очаговая доза

СРБ – С - реактивный белок

ст. - стадия

табл. – таблица

ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка

G – степень дифференцировки опухоли

М – наличие метастазов

Mev – милиэлектронвольт

MSTS – Muscular Skeletal Society Tumor Score

РЕТ-КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

PSMA - простатспецифический мембранный антиген

Rg – рентгенограмма

Sm – самарий 153

Т – местная распространенность первичной опухоли

Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета и составляет до 4-5% от всех злокачественных новообразований у детей (Волков М.В., 1985; Дурнов Л.А. и соавт., 2002; Marulanda G.A. et аl., 2008). Большинство случаев заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Остеосаркому отличает агрессивное течение с быстрым гематогенным метастазированием, преимущественно в лёгкие и кости (Бизер В.А., 1988; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).

Значительная часть больных при первичном обследовании в специализированном стационаре имеет отдалённые метастазы или выраженное местное распространение процесса, что существенно ухудшает результаты лечения (Бизер В.А., 1988; Пунанов Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999). В связи с этим, до настоящего времени актуальными остаются вопросы ранней диагностики остеосаркомы.

Лечебная тактика при остеосаркоме за последние 20-25 лет существенно изменилась - в настоящее время, практически, перестала использоваться лучевая терапия, лекарственное лечение применяется в режиме неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Мачак Г.Н., 2007; Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Ведущим же методом лечения остаётся оперативное пособие. Программы химиотерапии, используемые при этой опухоли, различаются, как по набору цитостатиков (чаще других используются различные сочетания антрациклиновых антибиотиков, препаратов платины, высоких доз метотрексата, ифосфамида, этопозида), так и по их дозировкам, и срокам введения (Ferrari S. et al., 2001; Bielack S.S. et al., 2002; Bacci G. et al., 2003; Janinis J. et al., 2002; Anninga J.K. et al., 2011). Таким образом, актуальным остаётся поиск оптимальных схем и режимов химиотерапевтического лечения детей и подростков с остеосаркомой.

Существенную роль в оптимизации лечебных программ у больных с остеосаркомой может иметь определение статистически значимых факторов прогноза исхода заболевания. На сегодняшний день в литературе дискутируется влияние на прогноз таких факторов как: локализация процесса, размеры первичной опухоли, наличие отдалённых метастазов и их число, возраст больных (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al., 1999; Ferrari S. et al., 2001; Ilic I. et al., 2004; Hegyi M. et al., 2011). Неоднозначны также мнения исследователей о корреляции с исходом заболевания гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию (Huvos A.G., 1993; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003).

В последние годы при некоторых опухолях у детей, таких, как саркома Юинга, нефробластома, показано значение в прогнозе плоидности опухолевых клеток (Новик В.И. с соавт. 2004; 2005; 2011, Niggli F.K. et al., 1994). Подобных работ, касающихся остеосаркомы у детей, нам не встретилось.

Характер выполняемых оперативных вмешательств у детей с остеосаркомой с течением времени также существенно изменился. В настоящее время у ряда больных стало возможным проводить органосохраняющие операции, обеспечивающие хорошие функциональные и косметические результаты и позволяющие вести более активный образ жизни (Ayerza M.A. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006). Однако, среди онкологов нет единого мнения о возможной частоте их выполнения, влиянии на развитие рецидивов заболевания, частоте и характере осложнений, выборе варианта органосохраняющей операции (эндопротезирование, пластика дефекта аутотрансплантантом и т.д.).

Все вышеуказанное послужило основанием для выполнения настоящего исследования.

Улучшение ранней диагностики и оптимизация лечебной тактики у детей и подростков с остеосаркомой.

1. 
   По данным амбулаторных поликлинических карт и стационарных историй болезни изучить ранние и развернутые клинические проявления остеосаркомы у детей.
   
2. 
   Определить спектр заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать остеосаркому, причины ошибок и поздней диагностики этих опухолей у детей.
   
3. 
   Провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения детей с остеосаркомой в зависимости от используемых схем полихимиотерапии.
   
4. 
   Оценить возможность проведения органосохраняющих операций у детей с остеосаркомой, их эффективность и осложнения.
   
5. 
   С помощью компьютерной денсито - морфометрии провести определение содержания ядерной ДНК и плоидности опухолевых клеток для оценки степени злокачественности и прогнозирования течения остеосарком.
   
6. 
   На основании одно- и многофакторного анализа определить факторы, коррелирующие с исходом заболевания у детей и подростков с остеосаркомой.
   

На основании ретро - и проспективного изучения данных о лечении в одном лечебном учреждении 146 детей с остеосаркомой проведен сравнительный анализ эффективности различных схем полихимиотерапии.

Определены характеристики течения остеосарком у детей (длительность анамнеза, ранняя и развернутая симптоматика, наличие травмы, патологического перелома кости, срок обращения за врачебной помощью) и спектр заболеваний, «маскирующих» их.

На репрезентативном клиническом материале, наряду с другими факторами прогноза, показана возможность прогнозирования исхода заболевания на основании определения плоидности опухолевых клеток.

Показана возможность выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств у большей части детей с остеосаркомой конечностей без увеличения частоты местных рецидивов и ухудшения отдельных результатов лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и могут быть использованы врачами педиатрических специальностей других детских онкологических, хирургических и соматических отделений страны.

1. При использовании современных схем неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии органосохраняющие операции выполнимы у большинства больных с остеосаркомой конечностей.

2. Плоидность опухолевых клеток является важным прогностическим фактором, коррелирующим с выживаемостью детей и подростков с остеосаркомой.

3. Факторами, достоверно коррелирующими с исходом остеосарком, являются: стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли по длиннику кости, лечебный патоморфоз, объем опухоли и ее локализация.

ГЛАВА I.

Обзор литературы.

Остеосаркома относится к высокозлокачественным опухолям скелета (Волков М.В., 1985; Дурнов Л.А. c соавт., 2002; Marulanda G.A. et al., 2008). Она занимает по частоте первое место среди злокачественных опухолей костей у детей и отличается агрессивным течением в связи с быстрым гематогенным метастазированием преимущественно в легкие и кости (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Бизер В.А., 1988; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Пунанов Ю.А. с соавт., 2004; Dorfman H.D. et al., 1995; Ries L.A. et al., 1999).

Термин «саркома» был введен английским хирургом J.Abernethy в 1804 году. Он происходит от греческого корня «sarx» или «sarcos», что означает «мясистый нарост» и окончания «ома», употребляемого для обозначения опухоли. В 1805 году французский хирург A. Boyer (личный хирург Наполеона) впервые применил термин «остеосаркома»

(Peltier L.F. 1993; Rutkow I.M. 1993). A. Boyer понял, что остеосаркома является самостоятельным видом поражения костей. В 1921 году под эгидой Американского колледжа хирургов, E.A. Codman совместно с J.Ewing и I. Bloodgood создали первый реестр костных сарком, что стало значительным шагом в изучении этих злокачественных опухолей. (Mallon W.J. 2000).

В 1922 г. J.Ewing предложил называть саркомы, происходящие из костных клеток, «остеогенными саркомами». В эту группу опухолей, кроме остеосаркомы, включали паростальную саркому и хондросаркому.

В США заболеваемость остеосаркомой у пациентов в возрасте до 20 лет составляет 8,7 на 1 млн. (Gurney J.G., 1999; Caudill J.S., 2007). По данным популяционного ракового регистра Англии эти опухоли встречаются в 2,63 случаев на 1.000.000 населения в год (Eyre R., 2009). Реже эта опухоль встречается в Скандинавских странах. Так, по данным финского ракового регистра заболеваемость остеосаркомой в 1971-2005 гг. составила 1,8 первичных случаев на 1.000.000 населения (Sampo M., 2011).

Остеосаркома встречается главным образом у подростков во втором десятилетии жизни, в возрасте пубертатного «ростового скачка» (Трапезников H.H. c соавт., 2001; Baldini N. et al., 1995; Marina N. et al., 2004; Ottaviani G. et al., 2009).е операции. ализованной остеосаркомой конечностей, леченных в Крайне редко эта опухоль диагностируется у детей младше 5 лет и имеет более агрессивное течение с очень высоким процентом выполняемых калечащих оперативных пособий (Abate M.E. et al., 2010; Kager L. et al., 2010; Guillon M.A. et al., 2011). Такого же мнения придерживается G. Bacci с соавторами (2003), которые лечили 133 ребенка с остеосаркомой в возрасте до 10 лет в Rizzole Insitute в 1983-1999 гг., и выяснили, что в сравнении со старшей возрастной группой, в младшей было больше девочек, а в лечении приемущественно применялись калечащие операции. 5- ти летняя общая и безрецидивная выживаемость пациентов составила, соответственно, 63% и 71%, 60% и 70%. Авторы пришли к выводу, что дети в возрасте до 10 лет нуждаются в более агрессивной терапии.

У лиц мужского пола остеосаркому диагностируют чаще, чем у лиц женского пола (М:Ж = 1,4:1) (Давыдов М.И. c соавт., 2007; Мачак Г.Н. с соавт., 2007; Gurney J.G. et al., 1999; Lanzkowsky P. et al., 2000).

Опухоль чаще поражает метадиафизарные отделы длинных трубчатых костей. Излюбленной локализацией являются кости формирующие коленный сустав - дистальный метадиафиз бедренной кости и проксимальный большеберцовой (Lanzkowsky P. et al., 2000; Martin M. et al., 2001; Athanasou N. et al., 2010). Поражение остеосаркомой плоских костей выявляется у 1,6 - 11,3% больных и наиболее характерно для детей в возрасте до 5-6 лет (Baldini N. et al., 1993; Duffaud F. et al., 2000; Minard-Colin V. et al., 2004). Мультифокальное поражение костей скелета (синхронное и метахронное) встречается редко (от 0,5 до 4% случаев), трудно диагностируется и имеет крайне неблагоприятный прогноз (Corradi D. et al, 2011; Kunze B. et al., 2009; Tsai M.H. et al., 2006). При таком поражении в пользу агрессивности процесса свидетельствует поражение суставов, эпифизов, обильная васкуляризация костей, отмечаемая при операции, но в то же время при мультифокальных остеосаркомах редко диагностируется метастатическое поражение лёгких.

Точная причина возникновения остеосарком до настоящего времени неизвестна. Радиационное воздействие является единственным доказанным фактором риска развития остеосаркомы. При этом, интервал между воздействием радиации и возникновением остеосаркомы может колебаться от 4 до 40 лет, составляя в среднем 12-16 лет (Huvos A.G., 1991; Tucker M.A. et al., 1990).

В ряде исследований описаны цитогенетические аномалии хромосом при остеосаркоме. Большинство образцов содержат аномальное число клонов (Boehm A.K. et al., 2000; Bridge J.A. et al., 1997), у одного и того же пациента. Кроме того, более чем в одной трети случаев имеются данные о геномной амплификации. Наиболее частые аномалии числа хромосом включают: удвоение хромосомы 1, потерю хромосомы 9, 10, 13, и 17, а также частичную или полную потерю длинного плеча хромосомы 6 (Bridge J.A. et al., 1997; Boehm A.K. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003; Raymond A.K. et al., 2002). Другими частыми структурными аномалиями являются перестройки хромосом 11, 19 и 20 (Bridge J.A. et al., 1997; Boehm A.K. et al., 2000; Sandberg A.A. et al., 2003, Raymond A.K. et al., 2002; Bayani J. et al., 2003). F. Tesser-Gamba с соавторами (2012) исследовали 10 генов, располагающихся в аномальных хромосомах 1р36, 17р и 19 и выделили 2 гена МАРК7 и МАР2K4, гиперэкспрессия которых статистически достоверно (р=0,0001) коррелировала с плохим ответом на лечение, опухолевой прогрессией и низкой общей выживаемостью (р=0,0052 и р=0,0085), соответственно.

Важную роль в патогенезе остеосаркомы может играть мутация опухоль-супрессирующего гена р53 или инактивация гена-супрессора rb1, являющегося общим для больных наследственной формой ретинобластомы и остеосаркомы (Mitelman F. et al., 2000). Подтверждением этому является тот факт, что у пациентов, излеченных от ретинобластомы, отмечается высокая частота развития вторых злокачественных опухолей и особенно остеосаркомы (Smith L.M., et al. 1989).

Опыт отечественных и зарубежных онкологов показывает, что до настоящего времени остеосаркома является до конца не изученной опухолью. Ошибки её диагностики регистрируются в 60-90% случаев (Трапезников Н.Н. с соавт., 1993) и, вследствие этого, значительная часть больных имеет распространенные формы опухоли на момент специфического лечения (Семиглазов В.В. с соавт., 1996).

Ряд авторов обращает внимание на трудности постановки диагноза злокачественных опухолей у детей и запущенность онкологических заболеваний, в частности, костных сарком (Алиев Д.А. с соавт., 1987; Дурнов Л.А. с соавт., 2002; Поляков В.Г. с соавт., 2008; Dhanoa A. et al., 2010). Причиной этого, отчасти, является тот факт, что частота воспалительных заболеваний и доброкачественных новообразований костей у детей во много раз превосходит частоту злокачественных опухолей. Ряд авторов связывает запущенность с многообразием проявлений и отсутствием патогомоничных симптомов костных опухолей (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Кочергина Н.В. с соавт., 2000; Ayerza M.A. et al., 2006; Dowdy P.A. et al., 1998). Кроме того, следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе существует крайне малое число работ посвященных анализу трудностей диагностики остеосарком у детей и значительная часть публикаций содержит сведения о смешанных группах больных - детей и взрослых, что, на наш взгляд, существенно снижает ценность исследований. В связи с этим, ряд онколов продолжает анализировать раннюю симптоматику злокачественных опухолей костей у детей и выяснять причины постановки ошибочных диагнозов, а также вносить соответствующие коррективы (Kim M.S. et al., 2009; Pan K.L. et al., 2010; Yang J.Y. et al., 2009).

Известно, что для типичной развернутой картины остеосаркомы характерна триада симптомов - наличие боли, опухоли и нарушение функции близлежащего сустава. Однако, частота и выраженность этих симптомов в начале заболевания бывает различной. Многие онкологи считают, что у большинства пациентов заболевание начинается с боли в области пораженной кости. В публикации В.В. Семиглазова и В.И. Столярова (1996), основанной на анализе 150 больных, из которых 111 были в возрасте до 20 лет, боль в дебюте заболевания отмечена у 76 % больных. J.Y.Yang с соавторами (2009) и K.L. Pan с соавторами (2010) наблюдали боль у всех детей, при этом у 37% больных боль была более выражена в ночное время. Почти в половине случаев (40-50%) пациенты связывают появление боли с травмой в анамнезе (Семиглазов В.В. с соавт., 1996; Pan K.L. et al., 2010).

Ряд исследователей, характеризуя темпы течения процесса, анализируют сроки, которые проходят от начала заболевания до обращения за врачебной помощью или постановки правильного диагноза. Так, В.А. Бизер (1988) указывал, что дети с остеосаркомой в большинстве случаев поступают в онкологический стационар не в начале заболевания, а в разгар болезни, через 3-6 месяцев от появления первых признаков заболевания с обширным разрушением кости и нередко отдаленными метастазами. М.В. Волков (1985) отмечал, что со времени появления первых симптомов болезни до постановки диагноза опухоли проходит у детей в среднем 3,7 месяцев, а у взрослых - до 6 месяцев. В смешанной группе из 150 детей и взрослых с остеосаркомой В.В. Семиглазов и В.И. Столяров (1996) отметили, что у большинства пациентов (78 человек) длительность анамнеза колебалась от 3 до 12 месяцев. R.B. Guerra c соавторами (2006) показали, что среднее время от появления первых симптомов до постановки диагноза остеосаркомы составляет 5,2 месяца. K.L. Pan с соавторами (2010) считают, что наиболее часто подозрение на наличие опухоли возникает у врачей при длительности анамнеза от одного до 4 месяцев после рентгенологического обследования и, чаще всего, в связи с безуспешностью противовоспалительной терапии. Понятно, что увеличение сроков диагностики любого онкологического заболевания у детей не может способствовать улучшению результатов лечения. Это положение должно в полной мере относиться и к такому агрессивному процессу, как остеосаркома, но нам встретились лишь единичные работы посвященные этой проблеме. M.S Kim. с соавторами (2009) наблюдали 26 больных с «поздно» диагностированной остеосаркомой. Ошибочные начальные клинические диагнозы у них были связаны: с наличием доброкачественных костных опухолей - у 15 больных, переломов – у 8, инфекций – у 3 пациентов. Авторы отметили, что к увеличению сроков постановки диагноза остеосаркома могут приводить не только клинико-рентгенологические ошибки с последующим неправильным лечением (в том числе и хирургическим), но и морфологические ошибки, связанные, как с некачественным выполнением биопсии, так и с некорректным заключением морфологов.

Анализ данных литературы свидетельствует о многообразии проявлений остеосаркомы у детей и подростков. Позднее выявление этих опухолей может быть связано с ошибочной диагностикой воспалительных поражений кости (Gebhardt M.C. et al., 1990; Dhanoa A. et al., 2010; Kim M.S. et al., 2009), радикулитом , доброкачественными новообразованиями (Kim M.S. et al., 2009; Dowdy P.A. et al., 1998) и посттравматическими изменениями костей, в частности, переломами, асептическим некрозом (Dowdy P.A. et al., 1998), оссифицирующим миозитом (Koob М. et al., 2010), аневризмальными костными кистами (Saito T. et al., 2005).

Не только поздняя диагностика, но и ошибочно выбранная лечебная тактика может быть причиной неудовлетворительных результатов лечения у детей с остеосаркомой. Нам встретились лишь единичные публикации, в которых проведен анализ лечебных ошибок. T.I. Wang c соавторами (2011) в группе из 134 больных (дети и взрослые), отмечают 16 пациентов с ошибочно выполненными (неадекватными для остеосаркомы) оперативными пособиями. Авторы показали, что эти больные имели сравнительно меньший объем опухоли и более старший возраст. У них статистически достоверно (р=0,024) зарегистрирована бо́льшая частота местных рецидивов опухоли и более короткие сроки их возникновения, несмотря на то, что эти больные сравнительно реже подвергались органосохраняющим операциям. Кроме того, у пациентов получавших неадекватное первичное лечение отмечались более ранние сроки появления отдалённых метастазов в лёгкие (р=0,036). К такому же выводу, о том, что больные, подвергавшиеся первично неадекватным операциям, в частности кюретажу очага в кости, имеют более высокий риск местного рецидива и более низкие результаты лечения, приходит Р.В.Васев (2006) и M.A. Ayerza с соавторами (2006).

Не менее важным остается вопрос о выборе лечебной тактики при остеосаркоме у детей и подростков в зависимости от возраста пациента, локализации опухоли, ее местного распространения, осложнений лечения болезни и стадии заболевания.

До 70-х годов прошлого века общепринятым и, практически, единственным методом лечения больных с остеосаркомой было хирургическое пособие. При этом, использование только хирургического лечения, а в те годы это были лишь калечащие операции - ампутации и экзартикуляции конечностей, позволяло добиться выздоровления только небольшого числа больных. 5-ти летняя выживаемость не превышала 10-20%, а остальные больные погибали от прогрессирования отдаленных метастазов (Glasser D.B. et al., 1992; Ger L.P. et. al., 1993). Так, L. Foster с соавторами (2007) обобщили данные ракового регистра Великобритании за период с 1933 по 2004 годы и выяснили, что общая 5-ти летняя выживаемость детей и подростков до 18 лет с остеосаркомой, в период с 1933 по 1959 год, составляла лишь 21%. А в период с 1990 по 1999 годы, когда в лечении стала использоваться цикловая до- и послеоперационная полихимиотерапия, выживаемость пациентов выросла до 65-70%.

В настоящее время оперативное пособие, по-прежнему, играет ведущую роль в лечении больных с остеосаркомой, однако, у значительной части пациентов в плане комбинированного лечения могут быть выполнены органосохраняющие операции с замещением резецированного участка эндопротезом, ауто- или аллотрансплантатом (Ayerza M.A. et al., 2010; Dotan A. et al., 2010; El-Gammal T.A. et al., 2003; Grimer R.J. et al., 2002; Ozger H. et al., 2010; Ramseier L.E. et al., 2006).

Выбор метода оперативного вмешательства у больных с остеосаркомой зависит, главным образом, от анатомической локализации и местной распространенности опухоли. Наличие отдаленных метастазов не является противопоказанием к органосохраняющему лечению. Основным требованием к оперативному вмешательству остается радикальность его выполнения, оцениваемая не только визуально (хирургом во время операции, врачом лучевой диагностики - после её выполнения), но, главное, морфологом при гистологическом исследовании удаленного препарата (Enneking W.F. et al., 1980; Huvos A.G., 1991, de Andrea C.E., et al. 2011; Li X. еt al., 2011). Кроме того, в отличие от взрослых больных, при органосохраняющих операциях у детей и подростков следует учитывать необходимость коррекции длины конечности по мере роста пациента. Для решения этой проблемы могут быть использованы, так называемые, «растущие протезы» различных фирм, позволяющие с ростом пациента увеличивать длину конечности, избегая множества хирургических вмешательств (Алиев М.Д., 2005; Иванова Н.М. с соавт., 2006; Dotan A. et al., 2010; Nystrom L.M. et al., 2010; Yoshida Y. et al., 2011). Ряд онкологов в органосохраняющем лечении у детей с незрелым скелетом используют комбинированные замещения дефекта – аутокостью с последующей постановкой «растущего» эндопротеза (El-Gammal T.A. et al., 2003; Manfrini M. et al., 2011; Vijayan S. et al, 2011).

К сожалению, в значительной части встретившихся нам публикаций, авторы анализируют результаты эндопротезирования у небольшого числа больных, часто смешанных групп и имеющих разные нозологические формы опухолей костей. Так, A.Dotan c соавторами (2010) проводит ретроспективный анализ выполнения органосохраняющих операций у 38 пациентов с незрелым скелетом (дети младше 14 лет). Остеосаркомой страдали 26 детей, опухолью Юинга - 12. Выжило 55% больных со средней длительностью наблюдения 113 мес. Все выжившие достигли зрелости скелета после окончания лечения. Удовлетворительная функция конечности отмечена у 71% пациентов. Наиболее частыми были инфекционные осложнения после оперативных пособий, которые зарегистрированы у 58% больных. Местный рецидив опухоли был у 3 детей. Авторы отметили, что осложнения чаще возникают у более молодых больных. Кроме того, заключают, что для улучшения результатов органосохраняющих операций у детей с незрелым скелетом необходимо использование новых неинвазивных протезов, позволяющих уменьшить число операций или выполнить биологическую реконструкцию дефектов костей.

В настоящее время зарубежные и отечественные исследователи отмечают, что от 50 до 93 % больных с остеосаркомой могут быть подвергнуты органосохраняющим операциям (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Hegyi M. et al., 2011; Ayerza M.A. et al., 2010). В западных публикациях указания на большую частоту выполнения органосохраняющих операций у детей с использованием эндопротезирования появились ещё в 80-90-е годы прошлого века. Так, Winkler К. с соавторами (1991), приводят данные немецкой группы по изучению остеосаркомы и указывают, что число калечащих операций уменьшилось с 90% до 34% в последние годы. В большинстве случаев при этих операциях используются эндопротезы, особенно при опухолях бедренной, большеберцовой и плечевой кости.

Сторонниками органосохраняющих операций с использованием, так называемого, «биологического» протезирования являются T.A. El-Gammal с соавторами (2003) и A.D. Bach с соавторами (2004), применяющие резекции пораженной кости с реконструкцией дефектов собственной малоберцовой костью на сосудистой ножке. Авторы отмечают при данном виде оперативного пособия, низкое число осложнений и хорошие функциональные результаты.

Ряд исследователей пропагандируют использование замещение дефектов костей у «растущих» детей аллокостью (Muscolo D.L. et al., 2008; Ramseir L.E., et al., 2006; Su A.W. et al., 2009). Так, L.E.Ramseier с совторами (2006) выполнили реконструкции аллокостью у 19 детей от 7 до 17 лет с незакрытыми зонами роста костей. Из них 16 пациентов страдали остеосаркомой. После данного оперативного лечения живы 14 (66,7%) больных. При этом, 6 (42,9%) выживших имеют хороший функциональный эффект конечности при средней длительности наблюдения 59 месяцев. У одного ребенка отмечен плохой эффект, а у остальных 7 больных хороший функциональный эффект достигнут последующей заменой аллокости ревизионным эндопротезом. Повторные операции проводились в срок от 20 до 84 месяцев (среднее 47 месяцев) после первой реконструкции.

Австрийские исследователи сравнили результаты эндопротезирования и «биологических» реконструкций дефектов костей у 28 больных остеосаркомой (средний возраст 27 лет) и не выявили статистически достоверных различий между методами по частоте местных рецидивов, частоте метастазирования после операции и функциональным эффектом. Но, авторы отмечают, что больные с эндопротезированием имели статистически достоверно большее число оперативных вмешательств (Funovics Р.Т. et al., 2011).

Анализ современной литературы, касающийся лечения больных остеосаркомой четко показывает, что, в настоящее время, ампутации конечностей выполняются лишь в тех случаях, когда первичная опухоль оказывается радикально нерезектабельной (Kaste S. et al., 2004). Однако, часть из этих больных может быть оперирована с использованием широкой резекции с артродезированием (Shih H.N. et al., 2005), либо «ротационной» пластики (Hillmann A. et al., 2000; Hahn S.B. et al., 2003). При этом, исследователи отмечают, что артродез сопряжен с большим числом инфекционных осложнений и переломов трансплантата, а также значительно более низкими функциональными результатами. Частота местных рецидивов опухоли оказалась более низкой у пациентов с ампутациями – 6,7%. У больных с эндопротезированием и артродезом она составила 11,4% и 11,1%, соответственно. Операции типа «ротационной» пластики, широко выполняются преимущественно немецкими онкологами, как первично – у пациентов с большим местным распространением процесса, так, и случаях неудач при эндопротезировании. К сожалению, в нашей стране эти операции до настоящего времени не получили распространения, на наш взгляд, в основном, из-за слабого развития технологии последующего экзопротезирования этих больных.

Следует подчеркнуть, что западные исследователи, занимающиеся эндопротезированием у больных с онкологическими заболеваниями, отмечают достаточно высокую частоту послеоперационных осложнений составляющую от 10 до 58% (Dotan A. et al, 2010; Kong C.B. et al, 2009; Muscolo D.L. et al, 2008; Ozger H. et al, 2010). При этом осложнения наиболее часты при протезировании дефектов костей таза и у пациентов с незрелым костным скелетом. В структуре осложнений преобладают инфекции, частота которых при протезировании дефектов костей верхних и нижних конечностей составляет от 6 до 18% (Guo W. et al., 2006; Li X. et al., 2011; Muscolo D.L. et al, 2008).

L.M. Jeys с соавторами (2007), наблюдали 547 оперированных больных с остеосаркомой в период 1981 - 2001 гг. Авторы показали, что 70% глубоких инфекций развиваются в течении первого года после реконструктивных операций. 10-летняя общая выживаемость составила 65%. У 41 (10%) больного инфекция развилась в первый год после операции и показатель общей 10-летней выживаемости у этих больных оказался выше и составил 84,5% против 62,3% у пациентов, не имевших инфекционных осложнений.

Следующие по частоте встречаемости являются механические осложнения эндопротезирования, такие как, подвывихи, поломки «растущего» механизма, перипротезные переломы и нестабильность эндопротеза (Haidar R. et al., 2008; Natarajan M.V. et al., 2009).

По литературным данным, частота местных рецидивов после органосохраняющих операций колеблется от 2 до 35% (в среднем 6-13%) и зависит от локализации опухоли, характера оперативного пособия, его радикальности и гистологического ответа на предоперационную химиотерапию (Akyuz C. et al., 1995; Fuchs B. et al., 2009; Gelderblom H. et al., 2011; Grimer R.J. et al., 2002; Gupta G.R. et al., 2006; Rodriguez-Galindo C. et al., 2004). R.J. Grimer c соавторами (2002), анализируя частоту местных рецидивов в нескольких европейских центрах, указывают на увеличение местных неудач при возрастании числа органосохраняющих операций по сравнению с калечащими. Кроме того, авторы отмечают низкие результаты лечения у больных с местными рецидивами. К сожалению, результаты лечения рецидивов остеосарком в настоящее время не превышают 15-20 % (Bacci G. et al., 2003; 2006; Сhou A.J. et al., 2005; Gelderblom H. et al., 2011; Hawkins D.S. et al., 2003).

В трех рандомизированных исследованиях Европейской группы по изучению остеосарком (EOI) проведенных с 1983 по 2002 гг. (Gelderblom H. et al., 2011) участвовали 1067 больных с резектабельной неметастатической остеосаркомой, получивших химиотерапию до и после операции. Авторы оценивали выживаемость больных после лечения рецидивов опухоли. Среднее время без рецидива составило 31 месяц. У 8 больных рецидивы зарегистрированы в срок более чем через 5 лет после постановки диагноза. Прогноз был хуже у больных с рецидивом остеосаркомы, отмеченым в первые 2 года после достижения полной ремиссии. Лучший прогноз оказался у больных с хорошим гистологическим эффектом после предоперационной химиотерапии. Местные рецидивы чаще встречались после органосохраняющих операций, чем после ампутаций (8% против 2%), независимо от локализации опухоли. Общая 5-летняя выживаемость только при местных рецидивах составила-39%, при развитии легочных метастазов - 19%, а при других формах рецидивов лишь 9%.

В процессе совершенствования методов лечения больных остеосаркомой, до появления эффективных противоопухолевых препаратов, ряд исследователей показывал необходимость и эффективность использования лучевой терапии в лечении, как первичного опухолевого очага, так в лечении и профилактике возникновения отдаленных метастазов (В. А. Бизер, 1988; Dicbas F.O. et al., 2005; Lee J.A. et al., 2008; Oertel S. et al., 2010).

В 1987 году с целью оптимизации режимов фракционирования, при лучевом лечении первичной остеогенной саркомы, была разработана специальная математическая модель, учитывающая особенности кинетики радиобиологических процессов у больных детского возраста (Голдобенко Г. В. с соавт., 1989). В результате проведенных модельных расчетов выработана схема временного распределения дозы для облучения остеосаркомы у детей (в течение 5 недель до СОД 63,6 Гр). Кроме того, для сохранения нормальных растущих тканей ребенка разработанным режимом облучения предусматривалось использование гиперфракционирования дозы.

В. А. Бизер (1988) пишет, что лечение детей с остеосаркомой должно состоять из двух этапов. На первом этапе — облучение в комбинации с химиотерапией. Вторым, завершающим этапом, должна быть радикальная операция, произведенная через 3—6 месяцев после окончания первого этапа. При этом, предоперационное химиолучевое лечение должно было способствовать отбору больных для последующего хирургического лечения.

Такая тактика рекомендовалась в прошлые года скорее «от отчаяния», с целью избежать калечащих операций у значительной части детей, у которых отдаленные метастазы выявлялись в ближайшие месяцы после постановки диагноза.

Однако, данные литературы свидетельствуют, что эра лучевой терапии в лечении остеосаркомы на сегодняшний день не закончилась. Этот вид лечения онкологи применяют в тех случаях, когда радикальное удаление опухоли невозможно – при поражении позвонков, костей черепа и таза (Hernberg M.M. et al, 2010; Lee J.A. et al., 2008; Oertel S. et al., 2010). В этих случаях облучение используется с паллиативной целью.

Некоторые авторы утверждают, что облучение первичного очага может способствовать увеличению числа больных с органосохраняющими операциями. Так, F.O. Dicbas с соавторами (2005), провели анализ лечения 46 больных с остеосаркомой конечностей. Средний возраст пациентов составил 17 лет. Все больные в период 1987-2002 гг. получали предоперционную химиолучевую терапию. Лучевая терапия в СОД 35-46 Гр проводилась между вторым и третьим курсами предоперационной химиотерапии различными сочетаниями доксорубицина, цисплатина, ифосфамида и высоких доз метотрексата. Оперативное пособие выполнялось после третьего курса химиотерапии, при этом, у 44 из 46 больных удалось выполнить органосохраняющие операции, а степень некроза опухоли более 90% отмечена у 87% больных. Лишь у двух пациентов зарегистрирован местный рецидив опухоли. Авторы заключают, что предоперационная лучевая терапия помогает увеличить шансы на выполнение органосохраняющей операции.

В тоже время, отдельные публикации последних лет, касающиеся эффективности использования облучения в лечении пациентов с остеосаркомой вызывают удивление.

Так, коллеги из НКЦ онкологии ММЦ МЗ и МП г. Ашхабад (Туркменистан) во главе с А.А. Аннамухаммедовым (2010), проанализировали смешанную группу состоящую из 122 пациентов с остеосаркомой трубчатых костей верхних и нижних конечностей в возрасте от 10 лет и старше, леченных в период с 1990 по 2003 гг. В зависимости от методов лечения больные разделены на 2 группы. В первой оказалось 83 (68%) пациента, которые получили дистанционную гамматерапию (в 2 этапа при РОД 2 Гр) на первом этапе 40 Гр и на втором – 20 Гр (СОД составила 60 Гр), а также 8-9 курсов полихимиотерапии. Во вторую группу включены 39 (32%) больных, которым проведены ампутации конечностей. 5-летняя выживаемость больных первой группы составила 38,6%, а второй 7,9% (р<0,05). Исследователи пришли к выводу, что на начальных стадиях остеосаркомы методом выбора является химиолучевое лечение.

В прошлые годы достаточно широко использовали облучение легких для профилактики и лечения метастазов (Бизер В.А., 1988; Dicbas F.O et al., 2005). Однако, в рандомизированных исследованиях не было выявлено значимого улучшения результатов лечения детей с проведением облучения легких по сравнению с больными, у которых оно не проводилось. После внедрения в лечение остеосаркомы относительно эффективных схем полихимиотерапии применение ионизирующего излучения в лечении больных с остеосаркомами костей конечностей было, практически, полностью оставлено.

Химиотерапия в лечении пациентов с остеосаркомой начала применяться в 70-80-е годы прошлого столетия, и, в настоящее время, является важнейшей частью комплексного лечения. Она играет основную роль в подавлении роста метастазов и способствует ограничению распространенности первичной опухоли, что дает возможность выполнения органосохраняющих операций. До эры химиотерапии, несмотря на радикальное удаление первичной локализованной опухоли у 80% детей в послеоперационном периоде определялись отдаленные метастазы (Bacci G. et al., 2008; Campanacci M. et al., 1975; Huvos G., 1991; Wu P.K. et al., 2009).

По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркому многие годы относили к лекарственно-резистентным формам опухолей. Существенно изменило прогноз у больных с локализованной опухолью применение адъювантной послеоперационной химиотерапии. Наиболее эффективными оказались доксорубицин в монорежиме, доксорубицин в комбинации с цисплатином (Нong S. et al., 2011; Lewis I.J. et al., 2007) и метотрексат в высоких дозах (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Delepine N. et al., 1996). Индукционная химиотерапия перешла от однокомпонентных схем к многокомпонентным, высокотоксичным режимам, включающим все активные препараты в максимальных дозах (Bacci G. et al., 1993; Ferrari S. et al., 2001).

В отечественной онкологии в конце прошлого столетия под руководством академика H.H. Трапезникова в отделении общей онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН был утвержден первый в России протокол, который включал предоперационную регионарную монохимиотерапию (доксорубицин или цисплатин), удаление опухоли и адъювантную химиотерапию. Результатом внедрения этой программы стало достоверное увеличение выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако наиболее ярко ее преимущества удалось продемонстрировать лишь в ограниченной группе пациентов, у которых отмечен выраженный гистологический ответ, и безрецидивная выживаемость составила более 80%. (Трапезников Н.Н., 1993)

В Германии в середине 80-х годов прошлого столетия одними из первых в мире применили четырехкомпонентную схему предоперационной химиотерапии (доксорубицин + высокодозный метотрексат + цисплатин + ифосфамид) (Winkler K. et al., 1990, Widemann B.C. et al., 2009). При таком лечении выраженного некроза опухоли удавалось достичь примерно у 70% больных. По данным итальянских онкологов после индукции этими четырьмя цитостатиками отмечено 87% выраженных, в том числе 54% полных гистологических ответов, при этом органосохранные операции выполнены у 94% больных, в то же время 5-летняя выживаемость составила 71% (Bacci G. et al, 1993; 1995; 2000).

В середине 1990-х годов был разработан еще более агрессивный протокол Т-20 (метотрексат в дозе 12–15 г/м², доксорубицин — 75 мг/м², цисплатин — 120 мг/м², высокие дозы ифосфамида — 18 г/м²), который позволял получить полный некроз опухоли у 74% больных (Meyers P.A. et al., 1998; Cho Y. et al., 2011). Эффективность подобных схем химиотерапии исследовала кооперированная итальяно - скандинавская группа, но результаты предварительного и итогового анализа оказались значительно ниже ожидаемых. Это исследование показало, что повышение дозы ифосфамида с 8 г/м² (протоколы IOR/OS IV-V) до 15 г/м² не усиливает локального ответа и не улучшает выживаемость больных. В итальянском протоколе IOR/OS/II, за счет сочетания схемы 1-й линии (метотрексат + доксорубицин + цисплатин) с тремя курсами ифосфамида (10 г/м²) с этопозидом (360 мг/м²), удалось увеличить безрецидивную выживаемость с учетом морфологического ответа на 14% (Bacci G., et al., 2000).

Исследователи отметили, что в зависимости от интенсивности предоперационной химиотерапии, была получена различная выраженность терапевтического повреждения опухоли, причем степень патоморфоза достоверно коррелировала с исходом заболевания (Bielack S.S. et al., 2002; Glasser D.B. et al., 1992). Несмотря на определенные различия в морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препаратов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — ответ следует считать «хорошим», а если более 10% — «плохим» (Huvos G., 1991). Было также показано, что увеличение числа больных с хорошим патоморфологическим ответом ведет к повышению числа пациентов с хорошим прогнозом (Winkler К., et al., 1991; Glasser D.B. et al., 1992). Так, D.B. Glasser с соавторами (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность жизни. При I степени патоморфоза эти сроки наблюдения прожило, соответственно, 62 ± 8% и 54 ± 10% больных, при II-й степени — 71 ± 5% и 66 ± 5%, при III-й степени - 91 ± 4% и 91 ± 4% и при IV-й степени – 96 ± 4% и 92 ± 5%.

Часть публикаций, касающихся выбора схемы адъювантной химиотерапии свидетельствует, что в тех случаях, когда после операции регистрируется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационном периоде химиотерапия продолжается в том же режиме, что и перед операцией. А в случаях не выраженного патоморфоза опухоли (I—II степень), больным проводили альтернативные курсы химиотерапии (Bacci G. et al., 2001, Holmstrom T. et al., 1999). В настоящее время продолжает обсуждаться роль различных химиотерапевтических препаратов для лечения остеосаркомы в частности роль ифосфамида. M.M.Zalupski с соавторами (2004), Hong S.с соавторами (2011), Smeland S., с соавторами (2011) в своих исследованиях не получили корреляции между ответом на неоадъювантную химиотерапию, включающую ифосфамид и результатами лечения. И заключили, что добавление ифосфамида к стандартным схемам цисплатин+доксорубицин или цисплатин+доксорубицин+метотрексат, не улучшает результатов лечения. В тоже время, Chou A.J. c соавторами (2005) сообщают об улучшении результатов лечения рецидивов остеосаркомы при использовании в схеме ифосфамида.

В значительном числе публикаций показана эффективность схем химиотерапии, содержащих высокодозный метотрексат. Результаты лечения достигали 60-70% у пациентов с локализоваыми формами опухолей, но основной проблемой оставалась системная токсичность метотрексата (Иванова Н.М. с соавт., 2006; Савлаев К.Ф., 2007; Bacci G. et al, 2001; Delepine N. et al, 1996; Winkler К., 1990). В тоже время, ряд исследователей подвергает сомнению роль высокодозного метотрексата в лечении больных с остеосаркомой (Daw N.S. et al., 2011; Тunn P.U. et al., 2007; Van Dalen E.C. et al., 2011; Whelan J.S. et al., 1998).

В работе Van Dalen E.C. с соавторами (2011) изучены данные Кокрейновской библиотеки, Medline (1966-2011) и EMBASE (1980-2011). Авторы нашли лишь одно рандомизированное исследование, где отмечалась эффективность высокодозного метотрексата, но в исследовании было очень мало больных (30 детей) и различия между группами оказались статистически не достоверны. Van Dalen E.C. с соавторами (2011) пришли к выводу, что в настоящее время лечение одним высокодозным метотрексатом является неадекватным, и, для оценки его эффективности необходимы рандомизированные исследования.

К такому же выводу приходит, P.U.Tunn с соавторами (2007), оценивая ретроспективно результаты химиотерапии у больных остеосаркомами - включение метотрексата в схему содержащую цисплатин с доксорубицином не улучшало результатов лечения.

Такие же препараты, как винкристин, блеомицин, дактиномицин широко используемые в лечении остеосаркомы в 70-80-е гг. прошлого столетия в настоящее время перестали применяться, как малоэффективные (Meyers P.A. et al., 1998).

Примечательно, что европейско-американский протокол EURAMOS-1 предусматривает адъювантную химиотерапию альтернирующими курсами MAP (метотрексат, доксорубицин, цисплатин) и MAP-IE (этопозид - ифосфамид) (Carrle D. et al., 2006; Smeland et al., 2003). По данным J.K Anninga с соавторами (2011), наиболее эффективным является режим МАР, по сравнению с 2-х компонентным АР, но статистически достоверных различий в результатах лечения между режимами MAP и MAP-IE получено не было.

До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности послеоперационной химиотерапии. Многие авторы полагают, что общая длительность лечения должна составлять 6—9 месяцев, принимая во внимание возможные отдаленные побочные эффекты интенсивной полихимиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; ото- и нейротоксичность цисплатина и кардиотоксичность адриамицина).

В зарубежной литературе обсуждаются и результаты использования при остеосаркоме и высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых гематологических клеток, отмечая как хорошие результаты этого метода (Arpaci F. et al., 2005; Lee J.W. et al., 2008), так и высокую токсичность и низкие отдаленные результаты.

Так, в исследовании J.W Lee с соавторами (2008) с 2000 по 2007гг. в Сеуле (Корея) лечение проходили 41 пациент с остеосаркомой конечностей. Средний возраст больных составил 11,5 лет. У 9 (22%) больных были метастазы в легких, у 2 (4,9%) - в кости. Все пациенты получали химиотерапию препаратами цисплатин, доксорубицин и метотрексат. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 72,6% и 55,9%, соответственно. Но, при этом, 17 (41,5%) больных имели прогрессию заболевания во время лечения или рецидив после окончания лечения. Четырем из них проведена высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК и трое остались живы и находятся в полной ремиссии (двое более 2,5 лет).

Итальянские ученые во главе с F.Fagoli (2003) наблюдали 12-летнего ребенка с остеосаркомой плечевой кости, получавшего комбинированное лечение, сочетающее химиотерапию с оперативным пособием. После завершения лечения отмечен рецидив с множественным метастатическим поражением легких и костей. Мальчику была выполнена аллогенная трансплантация гемапоэтических стволовых клеток от брата. Лечение ребенок перенес удовлетворительно: острой и хронической РТПХ не отмечалось. На 150 день зарегистрирован полный донорский химеризм. Больной оставался жив без рецидива в течение 420 дней.

Последнее десятилетие характеризуется определенным прогрессом в лечении генерализованных форм остеосаркомы, прежде всего в тех случаях, когда имеется метастатическое поражение легких. Большинство больных с остеосаркомой, у которых выявляются отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания специфического лечения, имеют плохой прогноз. Наиболее низкие результаты лечения были отмечены у больных с первично выявленными метастазами в количестве более 3-5 или с вовлечением в процесс более одной доли легкого (Mialon V. et al., 2005; Suzuki M. et al, 2006; Daw N.C. et al, 2006; Chen F. et al, 2009; Wu P.K. et al, 2009).

F.Tronc с соавторами (2008) в исследуемой группе из 52 больных остеосаркомой в возрасте до 17 лет, леченных с 1985 по 2006 гг., у которых выполнялась торакотомия и удаление легочных метастазов при однофакторном анализе выяснили, что наиболее важными фактороми прогноза были: выполнение полной резекции очагов (р=0,004), число метастазов не более двух (р=0,0004), одностороннее поражение легкого (р=0,001) или длительность ремиссии более 2-х лет до появления метастатического поражения легких (р=0,003). При многофакторном анализе выяснилось, что только число метастазов коррелировало с исходом заболевания.

За последние 15 лет, использование экономного хирургического лечения метастазов остеосаркомы в лёгкие, позволило значительно увеличить число длительно живущих больных (Briccoli A. et al., 2005). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная резекция участков легкого с метастазами (Bacci G., et al., 2006, Chen F., et al., 2009, Suzuki M. et al., 2006, Letourneau P.A. et al., 2011). R.J.Cerfolio с соавторами (2009) проводили видеоассистированное торакоскопическое удаление метастазов остеосаркомы в легкие. Авторы анализировали результаты лечения 57 больных. У 21 (37%) пациента хирург обнаружил метастазы только при бимануальной пальпации пораженного легкого, но они не были выявлены при видеоассистированной операции. Пришли к выводу, что открытая операция позволяет дополнительно выявить метастатические узлы у 18% больных.

В лечении больных с метастазами остеосаркомы ведутся попытки использования новых лекарственных препаратов. Так, H. Zhao с соавторами (2010) предложили использование пирарубицина у больных с легочными метастазами остеосаркомы в режимах: пирарубицин+цисплатин и пирарубицин + ифосфамид. Общая выживаемость больных, получавших пирарубицин составила 31 мес., без прогрессирования заболевания - 13 мес., но достоверных различий в общей и выживаемости без прогрессирования между схемами не выявили.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении злокачественных новообразований костей у детей, на сегодняшний день остается ряд важных нерешенных проблем в диагностике и лечении остеосаркомы. Одной из них является определение факторов прогноза при остеосаркоме у детей и подростков и их корреляции с отдаленными результатами. Исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом с использованием одно- и многофакторного анализа, позволили выявить около 20 прогностических факторов при остеосаркоме, среди них – пол, возраст, гистологический тип опухоли, стадия заболевания, эффект предоперационной химиотерапии и другие (Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al, 1999; Pochanugool L. et al, 1997; Ferrari S. et al., 2001; Hegyi M. et al, 2011; Ilic I., 2004).

По мнению большинства авторов, влияние пола пациентов на прогноз при остеосаркоме не доказано (Синюков П.А., 1993; Briccoli A. et al, 1999; Pochanugool L. et al, 1997; Ferrari S. et al., 2001; Hegyi M. et al, 2011). В то же время, S. Smeland с соавторами (2003) показывают, что женский пол был важным благоприятным фактором выживаемости пациентов.

Данные о влиянии возраста на исход не менее противоречивы. Известно, что результаты лечения у детей младшего возраста более низкие, чем у пациентов старшей возрастной группы (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Ferrari S. et al., 2001). В то время как,

А. Bricoli с соавторами (1999), выявили, что возраст не влияет на результаты лечения больных. M. С. Hegyi совторами (2012) и W.S. Song (2011) пришли к выводу, что у больных в возрасте до 14 лет, результаты лечения лучше, чем у детей старше 14 лет (р = 0,008). C утверждением, что более молодые пациенты имеют лучшие результаты лечения, чем взрослые согласны ученые из Нидерландов, во главе с M.M. Hagleitner (2011), проанализировавшие смешанную группу из 102 больных, 3-х возрастных групп: младше 14 лет, 15-19 и 20-40 лет. Общая 5-летняя выживаемость в первой группе составила 70,6%, во второй- 52,5%, а в третьей, лишь 33,3% (р =0,001). Стадия была выше у больных старше 20 лет, но размер опухоли был больше у молодых пациентов и эффект от химиотерапии лучше тоже отмечался у молодых пациентов.

Ряд исследователей одним из факторов коррелирующих с прогнозом считают длительность анамнеза. Так, G. Bacci с соавторами (2000) отмечают наиболее высокие отдаленные результаты у больных с длительностью анамнеза более года. В противоположность, A.S. Petrilli с соавторами (2006) связывают невысокую 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость бразильских больных с генерализованными формами остеосаркомы (50,1% и 39% соответственно) с длительной симптоматикой до начала лечения.

В небольшом числе, встретившихся нам работ, авторы обращают внимание на связь локализации опухоли в кости с прогнозом заболевания. Ряд исследователей отмечает худший прогноз при локализации опухоли в бедренной кости по сравнению с плечевой и малоберцовой (Пашков Ю.В. с соавт., 1995; Трапезников Н.Н. с соавт., 1998; Bacci G. et al., 2001; Baldini N.С. et al., 1998). Неблагоприятной в плане прогноза является также проксимальная локализация опухоли в кости. В то же время, отмечено, что локализация опухоли и прогноз заболевания не имеют взаимосвязи (Петросян А.С., 2003; Синюков П.А. с соавт., 1993; Bacci G. et al., 2001; Baldini N. et al., 1998; Briccoli A. et al., 1999). C.B. Kong с соавторами (2009) при сравнении результатов у 34 больных с диафизарной локализацией остеосаркомы в кости и у 68 с поражением метадиафизов, выбранных из 366 пациентов, имеющих с одинаковый возраст и объемом опухоли, отличий в 5-ти летней безрецидивной выживаемости не выявили.

Одним из факторов прогноза может служить протяженность опухоли по длиннику кости в наибольшем измерении (Kaste S.C. et al., 2004). Однако, саму протяженность новообразования исследователи оценивают различно, так, P.Bieling с соавторами (1996), K. Okada с соавторами (2003) и S.Bielack с соавторами (2002) считают пороговым значением уровень 10 см. В исследовании R.Z. Bispo c cоавторами (2009) показали, что опухоль размером более 15 см является прогностически не благоприятной. J.A .Lowrence. с соавторами (1993) таким пороговым значением считают 20 сантиметров и более.

Некоторые исследователи считают одним из наиболее значимых факторов прогноза - объём опухоли. В ряде публикаций значения объема опухоли колебались от 100 до 200 см³ (Ferrari S. et al., 2001; Bispo R.S. et al., 2009; Bacci G. et al., 2006; Smeland S. et al., 2003). Корейские учёные во главе с I.Munajat, в 2008 году, оценили корреляцию объема опухоли с наличием легочных метастазов. У 70 больных с верифицированной остеосаркомой конечностей, у которых было выполнено МРТ и КТ менее, чем за 1 месяц до начала лечения оценивался объем опухоли и наличие легочных метастазов. 33 (47%) пациента были с генерализованной формой заболевания. У 69% пациентов с метастазами в легкие объем опухоли оказался более 371 см³ и, лишь, у 34% зафиксирован меньший объем. Авторы пришли к выводу, при бо́льших объемах первичной опухоли, чаще встречается метастатическое поражение легких и оба этих фактора предопределяют плохой прогноз (р=0,048).

Благоприятный прогноз при небольших размерах опухоли показан в исследованиях S.Ferrary с соавторами (2001) и P.U. Tunn с соавторами (2007). При многофакторном анализе, проведенном в 2001 году S. Ferrari с соавторами, достоверно вляющими на прогноз больных остеосаркомой оказалсь: объем опухоли более 150 см³ и возраст старше 12 лет. А при многофакторном анализе, проведенном в 2006 году G. Bacci c соавторами, в однородной группе из 789 пациентов, леченных в одном учреждении (Ортопедический Институт Ризолли, Италия), выявлены следующие наиболее значимые прогностические факторы: возраст менее 14 лет, высокий уровень щелочной фосфатазы с сыворотке крови, объем опухоли более 200 см³, наличие опухоли в краях резекции, «плохой» гистологический ответ на предоперационную химиотерапию, наличие отдаленных метастазов в легкие.

В протоколе COSS-96, кроме гистологического ответа, учитывался исходный объем опухоли. При этом, риск считался высоким при некрозе опухоли менее 90% и объеме ее более 150 см³. К группе стандартного риска относились опухоли с объемом более 150 см³, но с выраженным гистологическим ответом, или с объемом до 150 см³ и с некрозом менее 90%. При объеме до 150 см³ и выраженном гистологическом ответе, риск расценивался, как минимальный. В модели К. Rehan с соавторами (1993) объем опухоли был на первом месте по корреляции с исходом заболевания, а гистологический ответ - на втором.

По данным литературы одним из факторовпрогноза является оценка морфологических изменений остеосаркомы после неоадъювантного лечения. Так, D.B. Glasser с соавторами (1992), проведя однофакторный анализ данных о 279 больных с остеосаркомой II стадии выявили, что прогностическими факторами, статистически значимо влияющими на продолжительность жизни, являются локализация первичной опухоли, местное распространение и степень патоморфоза, развивающегося после неоадъювантной системной химиотерапии. Дальнейший многофакторный анализ показал, что исход заболевания зависит только от локализации опухоли и степени патоморфоза. Патоморфоз опухоли, как один из наиболее важных факторов прогноза выделяют и другие исследователи (Hudson M. et al.,1990; Huvos А.G., 1993; Davis A. et al., 1994; Bielack S. et al., 2002; Okada K. et al., 2003). Число неблагоприятных исходов лечения было почти в 5 раз выше, в тех случаях, когда большая часть опухолевой ткани у больных после химиотерапии оставалась жизнеспособной, по сравнению с имеющими полную регрессию опухоли.

В тоже время, J. A. Lawrence с соавторами (1993) отмечают, что точность прогнозирования исхода заболевания с помощью патоморфоза составила лишь 66%. По мнению P.A. Meyers с соавторами (1998) риск неблагоприятного исхода может быть оценен точнее, если в качестве критерия эффективности использовать полный некроз опухоли. Х.Li с соавторами (2011) исследовали связь некроза опухоли с бессобытийной и общей выживаемостью пациентов с остеосаркомой. На ретроспективном материале, изучили некроз опухоли у 40 больных с IIB стадией остеосаркомы, леченных с 1999 по 2008гг. Средняя длительность наблюдения составила 85,9 мес. Двое больных имели только местные рецидивы, 5-местный рецидив и метастазы, 14 - только метастазы. 24 больных живы, а 16 умерли. Общая выживаемость составила 65,9%, а безрецидивная – 47,8%. Данные о некрозе опухоли после неоадъювантной химиотерапии, составляющая 90% и более коррелировали с показателями выживаемости.

По данным S. Bielack с соавторами (2002) независимыми факторами прогноза были радикальность удаления опухоли, степень некроза, стадия, локализация опухоли и ее объем. В работе S.Sluga с соавторами (1999) факторам прогноза были объем, стадия и гистологический ответ. В протоколах IOR на прогноз влияли только исходный уровень ЩФ и некроз опухоли (Bacci G. et al., 2001).

Суммируя данные отечественной и зарубежной литературы можно сделать вывод, что большинство онкологов считает наиболее важным прогностическим фактором наличие или отсутствие метастатического поражения (Bielack S. et al., 2002; Hudson M. et al., 1990; Marina N. et al. 2004; Meyers P.A. et al., 1998; Pakos E. et al., 2009; Stokkel M.P. et al., 2002). Особенно плохой прогноз у больных с выявленными первично метастазами в легких, в количестве от 2 и более (Wu P.K. et al., 2009; Chen F. et al., 2009; Tronc F. et al., 2008), а также вовлечением более одной доли легкого и размером метастатического очага более 5 мм в диаметре (Mialon V. et al., 2005). Пациенты, имеющие единичные резектабельные метастатические очаги могут иметь высокие показатели выживаемости до 30 и даже 50% (Bacci G. et al., 1995; Kager L. et al., 2010; Tsuchiya H. et al., 2002). Больные с неоперабельными легочными метастазами, химиорезистентной опухолью, множественным поражением костей имеют худший прогноз, независимо от проводимого лечения (Ferguson Р.С. et al., 2010; Bacci G. et al., 1995; Meyers P.A. et al., 1998). Улучшению результатов у больных с генерализованными формами остеосаркомы может способствовать ранее выявление метастазов, комбинированное лечение, стремление к полной резекции очагов (Suzuki M. et al., 2006).

Среди различных факторов прогноза одним из наиболее важных, наряду с гистологическим ответом и наличием отдаленных метастазов, ряд онкологов считают низкую эффективность предоперационной химиотерапии, выражающуюся в увеличении размеров опухоли в ответ на проведение неоадъювантной химиотерапии. Онкологам удалось показать, что данный фактор повышает риск развития местного рецидива и коррелирует с низкой выживаемостью больных (Moon S.H. et al., 2005; Kim M.S. et al., 2008; Kim M.S., 2009; Song W.S. et al., 2011). Так, M.S. Kim с соавторами (2009) оценили изменение объема опухоли после проведения адъювантной химиотерапии и определили его влияние на результат. Зарегистрировали 127 больных со IIВ ст. остеосаркомы, у которых ретроспективно отмечено увеличение на 15% изменений объема опухоли после химиотерапии. Многофакторный анализ показал, что стадия IIВ (р=0,006) и увеличение объема опухоли после предоперационной химиотерапии (р=0,001) независимо друг от друга ухудшают выживаемость, а плохой гистологический ответ теряет прогностическую значимость (р=0,34).

Среди отечественных и зарубежных исследователей нет единого мнения о существовании зависимости между морфологическим вариантом опухоли и исходом заболевания (Синюков П.А. с соавт., 1993; Трапезников Н.Н. с соавт., 1998; Hegyi M. et al., 2012). Некоторые авторы сообщают о более высокой выживаемости при фибробластических и телеангиэктатических остеосаркомах, вероятно, связанной с более высокой чувствительностью к цитостатикам (Ferrari S. et al., 2001). Другие указывают на более благоприятный хондробластический гистологический тип опухоли по сравнению с остеобластическим (Hudson М.С. et al., 1990). G. Bacci с соавторами (2003) изучали корреляцию подтипа остеосаркомы и гистологического ответа у 1058 больных (у 911 больных имелись локализованные формы и у 147 резектабельные легочные метастазы). Ответ на предоперационную химиотерапию у 59% больных был хорошим (более 90% некрозов) и – у 41% пациентов «плохой». Частота «хороших» гистологических ответов была статистистически достоверно выше (р=0,0001) у больных с фибробластическим типом (83%) и телеангиэктатическим (80%) и достоверно ниже при хондробластическим (43%). Прогноз также достоверно коррелировал с гистологическим подтипом, 5-летняя общая выживаемость была достоверно выше (р=0,0001) при фибробластическом типе - 83% и телеангиэктатическом типе - 75%, чем при остеобластическом - 62% и хондробластическом - 60%. При всех подтипах, кроме хондробластического 5-летняя общая выживаемость была выше (р=0,0001) при «хороших» ответах (р=0,0001) - 68%, чем при «плохими» - 52%.

Некоторые исследователи одним из важных факторов прогноза считают размер и форму ядер опухолевых клеток при световой микроскопии биоптатов. При углубленном анализе C.E. de Andrea c соавторами (2011) получили лучшие результаты лечения у больных с крупными (более 42,5 милимикрона) и круглыми ядрами, чем у больных с более мелкими и полиморфными (р=0,05).

Интересом некоторых исследователей является плоидность клеток при различных опухолях. Азербайджанские учёные во главе с Х.К. Мурадовым (2010) с помощью проточно-цитометрического исследования выяснили, что остеосаркома характеризуется высокой плоидностью и генетической гетерогенностью клеточной популяции, что является признаком ее злокачественности. По мнению авторов, при данной патологии происходят изменения уровня плоидности клеток и структуры клеточной популяции с превращением низкоплоидной и гомогенной популяции в высокоплоидную, гетерогенную и анеуплоидную.

F.K. Niggli с соавторами (1994) ретроспективно изучили 128 случаев сарком из них: рабдомиосаркомы составили - 81, саркомы Юинга - 18, а 29 - другие опухоли. Исследовались клинические, гистологические и проточно-цитофотометрические параметры этих опухолей. Анеуплоидными были 65% случаев рабдомиосарком, при саркоме Юинга - 23% и 31% при других саркомах. 5- летняя общая выживаемость для всех мягкотканых сарком составила 63,4%, для рабдомиосарком - 69,4% . Исследователи пришли к выводу, что плоидность является важным новым индикатором прогноза при рабдомиосаркоме. Зарубежных работ, касающихся исследования плоидности клеток остеосаркомы и корреляции её величины с прогнозом, нам встретилось крайне мало. K.С.Kusuzaki соавторами (1999), изучали плоидность ДНК по материалам биопсии кости у 48 пациентов, получивших комбинированное лечение по поводу локализованной формы остеосаркомы. 12 опухолей имело диплоидный набор, 18- недиплоидный, 15- анеуплоидный и 3 – эуплоидный (полиплоидный), соответственно. Было выяснено, что недиплоидные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем диплоидные. 9-летняя бессобытийная выживаемость составила 63,5% у недиплоидных и 13% у форм диплоидным набором, различия были статистически достоверны (р =0,0278). Эта же группа авторов исследовала изменение плоидности ДНК после предоперационной химиотерапии у 30 больных с локализованной формой остеосаркомы. Все пациенты получали химиотерапию (сочетанием доксорубицина, цисплатина, метотрексата) и оперативное лечение. В ходе данного исследования ученые пришли к выводу, что 12 диплоидных опухолей не изменили свою плоидность, а 9 недиплоидных вариантов изменили свой характер с исчезновением анеуплоидных клеток после химиотерапии. 9 больных с измененной плоидностью после химиотерапии имели лучший гистологический ответ и лучший прогноз, чем больные с неизмененными и особенно диплоидными опухолями (р= 0,0138). Таким образом, уменьшение количества анеуплоидных клеток после химиотерапии тесно коррелирует с хорошим прогнозом у половины больных с анеуплоидными остеосаркомами. Также показали, что анеуплоидные клетки более чувствительны к химиотерапии, чем диплоидные. К сожалению, в отечественной литературе работ, касающихся изучения корреляции плоидности опухолевых клеток с исходом заболевания при остеосаркомах, нам не встретилось.

Наряду с вышеперичисленными факторами прогноза, ведутся работы по поиску других признаков коррелирующих с исходом заболевания. В одноцентровом исследовании Funovics P.T. с соавторами (2011) с участием 79 больных остеосаркомой был оценен средний дооперационный уровень С - реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Умершие больные имели более высокий уровень СРБ - 1.09-2.02 mg/dl. Выяснено, что уровень СРБ достоверно коррелировал с выживаемостью и гистологическим подтипом опухоли, но не коррелировал с полом, возрастом, ответом на предоперационную химиотерапию, размером опухоли или наличием метастазов. Так, больные с уровнем СРБ более 1 mg/dl имели более низкую выживаемость – 36,7%, чем с нормальным уровнем СРБ – 73.8% (р=0,02).

Предварительные исследования С.Zeng с соавторами (2011) показали, что экспрессия простатспецифического мембранного антигена (PSMA) может быть использована, как независимый прогностический маркер при остеосаркоме.

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении больных с остеосаркомой в последние 20-25 лет, продолжаются исследования по изучению эффективности новых лекарственных препаратов и методик лечения. Так, исследуются некоторые остеотропные изотопы, такие как самарий (Sm-153), применение которого может позволить подвести большие дозы радиоактивного излучения к опухоли (Anderson P.M. et al., 2002). Развивается аденовирусная генотерапия, использующая промоторы, которые выполняют экспрессию остеокальцина, управляя геном апоптоза (тимидинкиназа) (Ko S.C. et al., 1996).

Как видно из обзора литературы, в диагностике, лечении и прогнозировании течения остеосарком у детей существует еще немало нерешенных проблем. Ряд, из которых мы попытались раскрыть в даной работе.

ГЛАВА II.