Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение

«Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Комаров Игорь Владимирович

14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия

Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук
Научные руководители:
доктор медицинских наук

Е.В. Левченко

Санкт-Петербург

2015

СОДЕРЖАНИЕ: стр.

АПК – аргоноплазменная коагуляция

ВПБТ – внутрипросветная брахитерапия

ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДЛТ – дистанционная лучевая терапия

КТ – компьютерная томография

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РОД – разовая очаговая доза

РП – рак пищевода

СОД – суммарная очаговая доза

ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия

ТТЭ – трансторакальная эзофагэктомия

ТХЭ – трансхиатальная эзофагэктомия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия

ЭСГ – эндосонография

Среди десяти наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей, рак пищевода (РП) занимает восьмое место в мировой статистике с удельным весом 3,8% [60]. При этом в структуре мировой смертности РП находится на 6-м месте [15].

Не являясь самым частым онкологическим заболеванием, РП остаётся одним из наиболее агрессивных. Пятилетняя выживаемость больных РП до настоящего времени не превышает 10-15% [12, 13]. Важным аспектом проблемы РП остаётся низкая ранняя выявляемость заболевания. Так в Санкт-Петербурге за период с 2006 по 2008 гг. более 60% больных, обратившихся к онкологу, имели III – IV стадию заболевания [12].

Трудности ранней диагностики РП закономерно влекут за собой и проблемы лечения данной патологии. Несмотря на бурное развитие хирургических технологий за последние десятилетия, невозможно только операцией улучшить отдаленные результаты лечения РП. При инвазии опухоли глубже мышечного слоя, радикальная резекция пищевода возможна менее чем в 70% случаев [15]. Хирургическое лечение в виде основного метода воздействия может применяться только при начальных формах РП [19, 72, 113]. При более распространенном процессе необходим мультимодальный подход.

Рак пищевода имеет низкую чувствительность к химиотерапевтическому лечению или лучевой терапии по отдельности, однако комбинация методов дает обнадеживающие результаты. Это особенно важно для больных, которые не могут быть подвергнуты хирургическому лечению [121]. Самостоятельное химиолучевое лечение по эффективности сопоставимо с радикальным хирургическим, но уступает комплексному с применением химиолучевой терапии на предоперационном этапе [84].

Современные руководства по лечению РП указывают на необходимость проведения неоадъювантного лечения при установлении распространённой стадии РП, за исключением четвёртой [15, 19, 72, 113].

В настоящее время проведено множество рандомизированных исследований по эффективности предоперационной химиолучевой терапии при РП, а также комплексной оценки их результатов. Несмотря на, порой, противоречивые данные, большинство исследователей констатируют достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156].

Важной характеристикой эффективности неоадъювантного лечения при РП является достижение регресса или лечебного патоморфоза опухоли, что значимо увеличивает выживаемость больных РП, особенно с местнораспространенными формами заболевания [25, 53, 142, 151]. Так в работе Ge H. et al. (2014) 3-летняя выживаемость у пациентов с полным лечебным патоморфозом опухоли достигала 96% [66].

Основным компонентом предоперационного лечения является дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Для поиска оптимальной схемы лучевой терапии исследователи изменяют дозы облучения и режимы фракционирования [41, 152]. Некоторые авторы применяют сочетание дистанционного облучения с внутрипросветной брахитерапией (ВПБТ), отмечая эффективность комбинирования методов [65, 109, 163].

Брахитерапия по праву заняла своё место в радикальном лечении таких заболеваний как рак анального канала, предстательной железы, шейки матки. Однако в лечении рака пищевода ВПБТ имеет ограниченное применение, как правило, с паллиативной целью или в сочетанном облучении [65, 109, 132, 137, 147, 163]. Применение ВПБТ в радикальной сочетанной химиолучевой терапии находит сдержанный отклик у исследователей, так как сопряжено с увеличением количества осложнений и риска формирования пищеводных свищей [65, 109, 163].

Напротив, в паллиативном лечении применение высокодозной ВПБТ в самостоятельном режиме дает очень хорошие результаты по контролю над дисфагией при низком уровне осложнений [57, 70, 148].

Исследования по применению ВПБТ в предоперационном режиме встречаются в литературе редко и не носят системного характера. При этом брахитерапия, как правило, применяется не самостоятельно, а в сочетании с дистанционным облучением или в контрольной группе сравнения [8, 38, 125]. Однако результаты применения высокодозной брахитерапии в паллиативном лечении РП указывают на высокую эффективность метода.

Улучшение результатов лечения больных раком грудного отдела пищевода путём использования индукционной химиолучевой терапии с последующим хирургическим лечением.

1. 
   Оценить безопасность и переносимость применения индукционной химиолучевой терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода.
   
2. 
   Дать сравнительную оценку эффективности предоперационной химиолучевой терапии с применением дистанционной лучевой терапии и высокодозной внутрипросветной брахитерапии.
   
3. 
   Изучить частоту и особенности осложнений индукционной химиолучевой терапии с использованием дистанционного облучения и внутрипросветной брахитерапии.
   
4. 
   Провести сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода после индукционной терапии.
   
5. 
   Изучить отдалённые результаты лечения рака грудного отдела пищевода с использованием индукционной химиолучевой терапии.
   

Впервые использована высокодозная внутрипросветная брахитерапия в сочетании с системным химиотерапевтическим лечением в качестве индукционной терапии перед хирургическим лечением рака грудного отдела пищевода. Впервые дана оценка эффективности применения внутрипросветной брахитерапии в предоперационном лечении в сравнении с дистанционной лучевой терапией. Впервые проведен анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, получивших внутрипросветную лучевую терапию.

Проведенное исследование объективно свидетельствует о возможности использования высокодозной ВПБТ как основного компонента предоперационной терапии при комплексном лечении рака грудного отдела пищевода.

Анализ результатов предоперационной терапии с комплексной оценкой степени регресса опухоли и осложнений химиолучевого лечения показал преимущество внутрипросветной брахитерапии в сравнении с дистанционным облучением.

При оценке непосредственных результатов хирургического этапа лечения выявлено достоверное преимущество комплексного подхода с применением ВПБТ перед дистанционной лучевой терапией по частоте несостоятельности эзофагогастроанастомоза и послеоперационной летальности.

Данные, полученные при статистическом анализе отдаленных результатов комплексного лечения больных раком грудного отдела пищевода, свидетельствуют о значимом увеличении выживаемости у пациентов, получивших индукционное лечение по сравнению с больными, получившими только хирургическое лечение.
Основные положения, выносимые на защиту:

1. 
   Индукционная химиолучевая терапия, как этап комплексного лечения при раке грудного отдела пищевода, является воспроизводимым и относительно безопасным методом.
   
2. 
   Применение внутрипросветной брахитерапии способствует повышению эффективности и снижению количества осложнений предоперационной химиолучевой терапии.
   
3. 
   Непосредственные результаты оперативного лечения рака пищевода после индукционной химиолучевой терапии сопоставимы с таковыми при только хирургическом методе.
   
4. 
   Предлагаемый трехмодальный подход при лечении рака грудного отдела пищевода способствует улучшению отдаленных результатов лечения.
   

Результаты и ход исследования широко обсуждались на различных конференциях, съездах и форумах онкологов и хирургов в России и за рубежом. Аспекты индукционного лечения с применением брахитерапии были представлены на Всероссийской научно-практической онкологической конференции, посвященной 65-летию Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера в 2011 году; также на II международном кардио-торакальном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» в 2012 году в Санкт-Петербурге. Результаты работы доложены на I Всероссийском научно-практическом семинаре «Современное состояние проблемы рака пищевода. Нерешенные вопросы и перспективы» в 2012 году в Москве; и на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации доброкачественных и злокачественных новообразований пищевода и желудка» в 2012 году в Санкт-Петербурге. Опыт использования индукционной терапии с ВПБТ представлен на XVI Российском онкологическом конгрессе в Москве в 2012 году, и на VIII Всероссийском съезде онкологов в 2013 году в Санкт-Петербурге.

Хирургические аспекты работы и опыт внедрения минимально инвазивных технологий обсуждены на Республиканской научной конференции в Ташкенте в 2012 году; а также на XII Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы торакальной хирургии, онкологии и бронхологии» в 2014 году в Санкт-Петербурге; на V съезд онкологов и радиологов Казахстана в Алматы в 2014 году и на IV международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» в 2014 году в Санкт-Петербурге.

Ежегодно проводились доклады и демонстрации на заседаниях Научного общества онкологов и Хирургического общества Пирогова в Санкт-Петербурге. Также результаты работы доложены на Заседании ученого совета ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, 20 ноября 2012 г.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, из них 5 в журналах, рецензируемых ВАК. Получен патент на изобретение № 2459643 от 27.08.2012 г.: «Способ комплексного лечения местнораспространенного рака грудного отдела пищевода».

Разработанный способ лечения распространенного рака грудного отдела пищевода освоен и активно применяется в работе хирургического торакального отделения ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Положительные результаты применения индукционной терапии при РП нашли отражение в обучающих материалах кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

Диссертант самостоятельно проанализировал работы отечественных и зарубежных авторов по теме исследования, сформировал базу данных и выполнил её статистическую обработку. Автор участвовал в курации больных на всех этапах лечения, выполнял этапы оперативного вмешательства и участвовал в написании ряда статей в соавторстве.

Диссертация состоит из введения, 4 глав с результатами собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 3 таблицы и иллюстрирована 33 рисунками. Также содержит 2 приложения. Библиографический указатель содержит 172 публикации, из которых 32 отечественные и 140 зарубежных работ.

АНАЛИЗ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА

1.1 Эпидемиология рака пищевода

Рак пищевода в структуре онкологической заболеваемости находится на восьмом месте в мире. В 2008 г. выявили 482 тыс. случаев заболевания, доля РП в общем количестве злокачественных новообразований составила 3,8% [60]. Женщины заболевают в 2-4 раза реже мужчин.

РП занимает 6-е место в структуре мировой онкологической смертности, в 2008 г. от этого заболевания умерло 407 тыс. человек. По географическому распространению РП преобладает в Южной Африке и Восточной Азии, заболеваемость среди мужчин достигает 22,3 случая на 100 тыс. чел. В странах Евросоюза заболеваемость мужского населения составляет 5,6 на 100 тыс. населения в год. Причем разброс показателей довольно широк от 3 человек на 100 тыс. населения в Греции до 10 на 100 тыс. во Франции [15]. Наименьшее число заболевших РП в 2008 г. (1,4 случая на 100 тыс. населения) было отмечено в Западной и Центральной Африке.

В России в 2012 г было выявлено 7299 новых случаев заболевания раком пищевода [10]. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2012г. был следующим: среди мужчин 6,35 ± 0,09, среди женщин 0,93 ± 0,03 случаев в год на 100 тыс. населения. Удельный вес РП в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями составил 2,4% среди мужчин и 0,6% среди женщин. Для мужчин средний возраст заболевших составил 63,9 лет; для женщин – 70,9 лет. Число умерших от РП в 2012 г. достигло 6496 человек. Среднегодового прироста заболеваемости и смертности от РП за период с 2002 г. не зафиксировано. В Чукотском автономном округе зарегистрирован наибольший показатель заболеваемости на территории России в 2012г., 17,61± 9.72 на 100 тыс. населения. Индекс агрессивности опухоли (соотношение числа умерших больных к числу заболевших) РП в России составил 0,89 в 2012 г. [10]. Рак пищевода является одной из наиболее агрессивных опухолей, в России и Европе относительная пятилетняя выживаемость больных не превышает 10-15% [12, 13].

Основными гистологическими типами РП являются: плоскоклеточный рак (90-93%) и аденокарцинома (5-7%). Плоскоклеточный рак чаще всего встречается в средне- и верхнегрудном отделах пищевода, а аденокарцинома – в нижней трети [171]. Такие опухоли пищевода как меланома, лейомиосаркома, карциноид и мелкоклеточный рак регистрируются не чаще чем в 1-2% случаев [58].

Плоскоклеточный рак является наиболее распространенным в мире морфологическим типом РП, частота встречаемости по данным Gholipour C., et al. (2003) достигает 90%. В странах Азии, а также в Турции, Иране, Казахстане, наиболее высокий уровень регистрации плоскоклеточного РП [69]. В последние десятилетия отмечено увеличение частоты встречаемости аденокарцином пищевода в развитых странах Запада. Например, в США за прошедшие полвека её доля в структуре онкологической заболеваемости выросла с 10% до 80% [112], в странах Западной Европы – превышает 50% [3].

Возраст пациентов является важным фактором, влияющим на результаты лечения РП. По данным А.Д. Каприна и др. (2014) в России за 2012 год больных РП старше 60 лет было зарегистрировано 68,8%, старше 70 лет – 38,2%. [10]. На течение заболевания влияет не возраст непосредственно, а сопутствующие заболевания, которые чаще встречаются у пациентов старшей возрастной группы. Так К.В. Павелец и др. (2014) представили данные по лечению пациентов пожилого и старческого возраста, послеоперационные осложнения зарегистрированы у 19,1%, летальность составила 7,4% [20].

Ещё одной важной проблемой является позднее обращение пациентов за медицинской помощью и недостаточное внимание больных, а иногда и врачей, к первым признакам заболевания. Почти в трети случаев при установлении диагноза РП выявляется поражение регионарных лимфатических узлов, а в 30-35% - отдаленные метастазы [171]. По данным популяционного ракового регистра Санкт-Петербурга от 2006-2008 годов 39,7% больных РП поставлены на учёт с III стадией заболевания, 22% - с IV стадией [12]. Медиана общей выживаемости больных РП в Санкт-Петербурге за последнее десятилетие не претерпела изменений и находится в пределах от 3,8 до 4,5 месяцев, что является одним из худших показателей среди всех злокачественных опухолей [14]. Возможность выполнения хирургического лечения при продолжительности заболевания до 6 месяцев находится в пределах 50%, а если процесс длится более года – приближается к 0% [29].

Несмотря на достаточно редкую встречаемость, рак пищевода является серьезной проблемой в онкологии, что подтверждается высоким индексом агрессивности и низкой выживаемостью больных.

1.2 Причины развития рака пищевода

Курение и употребление алкоголя являются основными причинами, возникновения плоскоклеточного РП [59]. Сочетанное воздействие продуктов горения табака и метаболизма этилового спирта обладает потенцирующим эффектом при развитии карциномы пищевода [46]. Формирующееся хроническое воспаление приводит к возникновению дисплазии в эпителии пищевода, которая в дальнейшем может переродиться в плоскоклеточный рак [101, 171].

Также развитию вялотекущей воспалительной реакции в слизистой пищевода способствует употребление горячих напитков и грубой пищи, с чем связано преобладание плоскоклеточного РП в определенных этнических группах [92]. Однако и сама этническая группа может быть предрасполагающим к РП фактором. Так в анализе пятнадцати исследований в 2014 году (Shen W., et al.) показано, что MDM2 T309G полиморфизм связан с повышенной вероятностью возникновения РП, особенно среди восточноазиатских популяций [140].

Одним из факторов риска развития аденокарциномы пищевода является ожирение [111]. Косвенно поддерживая хроническое воспаление в стенке пищевода путем нарушения метаболического обмена, ожирение также способствует формированию гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которая в 5,5 раз увеличивает риск возникновения РП [48].

Длительно существующая ГЭРБ в 5-10% провоцирует метаплазию слизистой оболочки пищевода из многослойного плоского эпителия в цилиндрический с формированием пищевода Барретта [131]. Метаплазия Барретта является предраковым заболеванием. При наличии пищевода Барретта риск развития аденокарциномы возрастает в 50-100 раз [101].

Недостаточное количество витаминов, микроэлементов и растительной клетчатки также может способствовать развитию плоскоклеточного РП. В работе Yamaji T. et al. (2008) продемонстрировали, что овощи и фрукты имеют противораковые свойства, при регулярном употреблении снижается риск развития плоскоклеточного РП [168].

Ряд заболеваний пищевода, такие как грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ахалазия кардии, дивертикулы пищевода, атрофический эзофагит, лейкоплакия, также увеличивают риск развития карциномы. Другими причинами, провоцирующими злокачественную трансформацию эпителия, являются травмы пищевода. Химические ожоги могут приводить к РП в 0,2-0,5% случаев [2]. Радиационное облучение органов грудной клетки, неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодерма (тилоз), синдром Пламмера-Винсона, а также плохая гигиена полости рта тоже могут служить факторами риска развития РП [3, 7, 118].

Обобщая причины, провоцирующие злокачественную трансформацию эпителия пищевода, можно сказать, что внешние факторы воздействия (табак, алкоголь, облучение и др.) ассоциированы с развитием плоскоклеточного рака. При этом аденокарцинома чаще возникает на фоне различных заболеваний пищевода, таких как пищевод Барретта, ахалазия кардии и др. Также на морфологический тип и заболеваемость РП влияет этническая предрасположенность и особенности питания в разных регионах мира.

Анатомические особенности строения пищевода определяют тактику диагностики и лечения РП. Пищевод является полым мышечным органом, имеющим развитую сеть кровеносных и лимфатических сосудов с большим количеством венозных сплетений, что обуславливает быстрое метастазирование злокачественной опухоли. Метастазы в регионарных лимфатических узлах определяются в 25-40% уже при подслизистой локализации опухоли [3, 112, 136]. При распространении опухоли на мышечную оболочку, лимфатические узлы поражены в 80% случаев [21]. Такое агрессивное течение заболевания определяет его негативный прогноз. Если при локализованной форме 5-летняя выживаемость составляет 37,8%, то при наличии метастазов в лимфатических узлах – уже 19,8% [171].

Основной задачей в диагностике рака пищевода является точное определение стадии процесса для выбора наиболее подходящего метода и схемы дальнейшего лечения и оценки его результатов в отдаленном периоде. В настоящее время для стадирования РП используется 7-я классификация TNM от 2010 г. [154].

Основным методом, с которого начинается диагностический поиск РП, является эндоскопическое исследование. Важным аспектом в данном мероприятии является биопсия опухоли, так как при взятии от шести до восьми образцов, точность исследования приближается к 100% [87, 113]. Несмотря на кажущуюся простоту диагностики, ранний РП до сих пор является в нашей стране случайной находкой [30].

Эндоскопическая техника постоянно совершенствуется, и её возможности давно ушли за пределы простой визуальной оценки. Активно применяется аутофлуоресценция [26], исследование в NBI-режиме [143, 146], применение витальных красителей [7]. Также развиваются оптические технологии: когерентная томография [5], высокоразрешающая эндоскопия, конфокальная лазерная эндомикроскопия [44, 172]. К примеру, эндоскопия в NBI-режиме при диагностике пищевода Барретта обладает чувствительностью 95% и специфичностью 65%, при диспластических изменениях в эпителии пищевода – 96% и 94% соответственно [100].

Одним из основных эндоскопических исследований при подозрении на РП является эндосонография (ЭСГ). Метод позволяет наиболее точно оценить глубину инвазии опухоли [122]. В 2008 году Puli S.R. et al. выполнили анализ сорока девяти рандомизированных исследований, который показал, что чувствительность ЭСГ находится в пределах от 81% до 92% [123]. Глубина инвазии опухоли влияет на точность исследования в прямой пропорциональной зависимости [153]. Исходя из очевидных преимуществ и возможности комплексного эндоскопического обследования, ЭСГ во многих центрах входит в основной перечень диагностических процедур [79].

Помимо оценки глубины инвазии опухоли, ЭСГ позволяет выявить патологические лимфатические узлы и провести их тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ). В работе Vazquez-Sequeiros E. Et al. (2003) показано, что чувствительность ЭСГ с ТАБ составляет 87% против – 29% при компьютерной томографии (КТ) [162]. При этом по мнению Kaushik N. Et al. (2007) точность ЭСГ при определении глубины инвазии опухоли составляет 72%, и выявлении депозитов в лимфатических узлах средостения – 90% [82].

При всех преимуществах эндоскопического ультразвукового исследования, его недостатком является размер датчика, что значительно затрудняет или делает невозможным исследование при опухолевой стриктуре пищевода [83]. Опухолевый стеноз встречается достаточно часто при впервые выявленном РП, при этом частота варьирует от 25% до 36% в иностранных источниках литературы и до 50 – 70% в российских [3, 79]. Это связано с тем, что основной симптом РП (дисфагия) появляется при сужении просвета органа более чем на половину [30]. Учитывая тот факт, что больные обращаются за медицинской помощью спустя длительное время после появления первых симптомов, локализованная форма РП регистрируется в 22% случаев, в 30% находят метастазы в регионарных лимфатических узлах, в 35% – отдаленные метастазы [171].

Следующим важным этапом диагностики РП является применение лучевых методов. Традиционное рентгенологическое исследование сохраняет свою ценность и по сей день, позволяя оценить не только протяженность, но и отличить злокачественную опухоль от доброкачественной [21, 161]. Что особенно важно в условиях опухолевого стеноза.

Важную роль в оценке распространенности опухоли играет компьютерная томография с пероральным и внутривенным контрастированием. По данным Р.В.Хайруддинова специфичность метода составляет 72,2%, а чувствительность – 54,5% [28]. При этом некоторые авторы определяют чувствительность КТ для оценки поражения регионарных лимфатических узлов в 24% - 90% [127]. Точность метода при стадировании РП, по мнению Lowe V.J., et al. (2005), составляет всего 42% [93]. Конечно стоит отметить, что для комплексной оценки распространенности опухоли КТ не подходит. При оценке местного распространения процесса данный метод лучше подходит для определения инвазии соседних органов, а также выявлении супрастенотического расширения [124]. По данным Quint L.E. (2008) врастание опухоли в трахею или крупные бронхи, определяется по КТ с точностью 74% - 97%, чувствительностью 31% - 100%, и специфичностью 68% - 98% [124]. Основная задача КТ – это выявление отдаленных метастазов, которые чаще всего обнаруживаются в печени, легких, костях [83]. Чувствительность метода при определении метастатического поражения составляет 81%, при очаге более 1 см - 90%. [160]. При поиске депозитов опухоли в паренхиматозных органах ультразвуковые методы уступают КТ [4].

В ходе диагностики РП перечисленными методами не всегда удается достоверно оценить поражение лимфатических узлов средостения, особенно при отрицательных результатах ТАБ или невозможности её выполнения. В данном случае возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). По специфичности ПЭТ превосходит КТ и ЭСГ при выявлении отдаленных метастазов и пораженных лимфатических узлов [112]. В 2008 году van Vliet E.P., et al. проанализировали исследования, сравнивающие возможности ЭСГ, КТ и ПЭТ для диагностики метастазов в регионарных лимфатических узлах: чувствительность и специфичность ПЭТ составила 70 и 85%, ЭСГ – 80 и 70%; КТ – 50 и 73% соответственно [159]. При этом в других работах указывается на низкую чувствительность ПЭТ (30-40%) при выявлении метастазов в лимфатических узлах, прилежащих к первичной опухоли, что связано с искажением сигнала [42, 99]. Также ложноположительные данные могут быть при изъязвлении, эзофагите, стенте в пищеводе, что связано с повышенной метаболической активностью в воспалительном очаге [153]. При этом комбинация ПЭТ с эндоскопическими методами может быть оптимальной для оценки поражения лимфатических узлов [153]. Высокую ценность демонстрирует ПЭТ при диагностике прогрессирования процесса [105].

Учитывая положительные и отрицательные стороны ПЭТ и КТ, создана комбинированная установка ПЭТ-КТ, способствующая повышению точности диагностики [3]. Чувствительность метода для опухоли пищевода составила 71%, специфичность – 93% [160].

В некоторых случаях лучевые методы исследования не могут дать окончательного ответа о наличии метастатического поражения, в особенности относительно очагов в легких, диаметром меньше 1 см [94]. В таких случаях показаны инвазивные методы диагностики с использованием эндовидеохирургии (торакоскопия или лапароскопия). Чувствительность и специфичность данных хирургических диагностических процедур, по разным данным может достигать 60 - 97%, и специфичность 60 - 96% [28].

Таким образом, главной целью обследования при подозрении на РП является не только эндоскопическое подтверждение диагноза, но и установление стадии злокачественного процесса. Стандартная схема обследования при РП в нашей стране включает: эндоскопическое исследование пищевода и желудка, фиброларинготрахеобронхоскопию, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и зон регионарного метастазирования, рентгенологическое исследование пищевода и желудка, КТ органов грудной клетки и брюшной полости [18]. Также рекомендуется использовать ЭСГ, чувствительность и специфичность которой при оценке глубины инвазии опухоли и вовлечения лимфатических узлов выше, чем у КТ. При этом в ряде иностранных руководств схема обследования дополнена ПЭТ-КТ [113], эффективность которой подтверждена исследованиями [150]. Однако в России ПЭТ и ПЭТ-КТ используются в основном для выявления диссеминации или прогрессирования заболевания.

1.4.1 Место эндоскопической аргоноплазменной коагуляции в лечении рака пищевода

Аргоноплазменная коагуляция (АПК) опухоли является ведущим методом симптоматического лечения при опухолевом стенозе пищевода. За счет физических свойств аргоновой плазмы ткани повреждаются не глубже 3 мм, что снижает риск перфорации до 0,31% и частоту осложнений до 1,5% [71]. Подтверждают высокую безопасность данного метода и более современные исследования, в которых частота осложнений составила 0,5-0,7% [1, 45], а эффективность реканализации просвета пищевода достигает 83,2%. Учитывая хорошую переносимость АПК пациентами и возможность выполнения реканализации у 93% больных, появилась возможность выполнять данную процедуру в амбулаторных условиях [31].

Несмотря на достоинства данного метода, у него есть и свои недостатки. Оказывая поверхностное действие, АПК не вызывает длительной ремиссии заболевания, резидуальная опухоль выявляется через 1-5 мес. Например в исследовании С.В.Канаева (2012) было показано на примере 506 больных, получивших только эндоскопическое лечение в виде АПК, что местное прогрессирование заболевания возникало в среднем через 43 дня [9].

Такие методы, как электрохирургическая высокочастотная коагуляция, применение термальных лазеров в монорежиме, на данном этапе развития эндоскопической хирургии используются редко. Связано это с достаточно высокой, по сравнению с АПК, частотой осложнений (5-9%) и летальных исходов (1-1,2%) [11].

Применение АПК позволяет эффективно бороться с опухолевым стенозом пищевода и устранять дисфагию. При наличии восстановленного просвета пищевода появляется возможность дальнейшего эндоскопического и лучевого внутрипросветного лечения, а также, адекватного питания пациента. Низкая частота осложнений и отсутствие необходимости дополнительных медицинских пособий дают возможность проводить АПК амбулаторно.

Первая резекция пищевода была выполнена более ста лет назад, и с тех пор непрерывно совершенствуется вместе с развитием науки и техники. Все национальные руководства и рекомендации по лечению РП содержат указания о применении различных хирургических вмешательств в зависимости от распространенности процесса и функционального состояния больного.

В России согласно Национальному руководству по онкологии [19] хирургическое лечение при РП должно сопровождаться удалением пораженного опухолью органа в едином блоке с лимфатическими узлами (параэзофагеальные, паратрахеальные, нижние трахеобронхиальные, парааортальные) и окружающей клетчаткой, и применяться в виде основного метода при РП I стадии (T0-1). При более распространенном не метастатическом РП показано комбинированное и комплексное лечение.

Согласно национальным руководствам США и Японии, операция, как единственный метод лечения рака грудного отдела пищевода, применяется только при распространении опухоли не далее подслизистого слоя (T1b) и при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0). Наиболее часто применяется эндоскопическая диссекция опухоли, в остальных случаях, за несколькими исключениями, - мультимодальный подход [72, 113].

При этом в европейских рекомендациях (ESMO 2010) хирургическое лечение без применения дополнительных методов допускается при распространении опухоли пищевода до мышечного слоя (T2) при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N0). Радикальная операция в качестве единственного метода лечения не является стандартным подходом при распространенном процессе (T3-T4N0-1). Онкологически обоснованная резекция при таком распространении возможна лишь в 70% случаев при pT3 и 50% при pT4, 5-летняя выживаемость после радикальной операции не превышает 20% [15].

Следующим этапом, после определения показаний к хирургическому лечению, является выбор методики операции. На это влияет ряд факторов, таких как локализация опухоли, выбор органа для трансплантации, освоенность хирургической бригадой различных методик резекции и пластики пищевода. В настоящее время, как правило, выполняют резекцию пищевода с одномоментной его пластикой. Для замещения утраченной части пищевода большинство хирургов предпочитают формировать изоперистальтический стебель из большой кривизны желудка, что обосновано рядом преимуществ: наилучшая физиологичность желудочного трансплантата, технически более простой и безопасный способ пластики, возможность выполнения «высоких резекций» пищевода с соблюдением онкологических принципов [3, 22]. При этом в зависимости от уровня анастомоза и наличия коллатерального кровотока в стенке желудка, возможно создавать как широкий, так и узкий желудочный стебель [3, 16, 33, 103].

Далее хирургу необходимо определиться с доступом для выполнения запланированного объёма вмешательства. Двумя основными методиками являются: трансторакальный и трансхиатальный доступы. При этом трансхиатальный доступ по мнению Urba S.G. et al. (2001) способствует повышению частоты локорегионарных рецидивов до 39% [155]. Некоторые авторы отмечают отсутствие значимых статистических различий, влияющих на отдаленные результаты лечения РП, в зависимости от операционного доступа [76]. Так в 1999 году Rindani R. et al. провели исследование, где сравнили результаты лечения 2675 пациентов после трансхиатальной эзофагэктомии (ТХЭ) и 2808 после трансторакальной (ТТЭ). Данные по послеоперационным осложнениям (24% против 25%), летальности (6,3% против 9,5%), несостоятельности анастомоза (16% против 10%), 5-летней выживаемости (24% против 26%) были сопоставимы [129]. Схожие результаты были продемонстрированы и в рандомизированном исследовании Hulscher J.B. et al. (2002) [77].

Ряд авторов рассматривает РП как системное заболевание, а ТХЭ как единственное обоснованное вмешательство, мотивируя это низкой летальностью после таких операций и сопоставимые с ТТЭ отдаленные результаты. При этом данный способ предполагает отказ от лимфатической диссекции в средостении [3].

В 2007 году M. B. Orringer опубликовал самый большой опыт проведения трансхиатальных резекций пищевода, было прооперировано 2007 больных за 30 лет. Рак зарегистрирован у 1525 пациентов, причем 627 получали предоперационную химиолучевую терапию. Больных разделили на две группы по годам проведения ТХЭ (до и после 1998 года). Летальность составила 4 и 1%, несостоятельность анастомоза 14 и 9% соответственно. Пятилетняя выживаемость зависела от реакции опухоли на предоперационное лечение и была 22% при отсутствии ответа на лечение и 29% при регрессе опухоли [117].

Сопоставимость результатов в представленных работах может объясняться тем, что при разных доступах (ТХЭ или ТТЭ) выполнялись схожие объемы лимфатической диссекции. Только в 1998 году Ide H. et al. предложили выполнять расширенную двухзональную лимфатическую диссекцию (2F) в средостении и брюшной полости [78].

Учитывая анатомические особенности строения пищевода, РП способен быстро распространяться по лимфатическим путям уже при начальных стадиях заболевания [114, 128]. Исходя из этого выполнение расширенной лимфатической диссекции несет не только лечебный, но диагностический характер [3, 119].

Ряд авторов отмечают зависимость отдаленных результатов хирургического лечения РП от количества удаленных лимфатических узлов. Так в работе Peyer C.G. et al. (2008) с участием 2303 больных РП количество удаленных лимфатических узлов было одним из независимых факторов прогноза, при этом наибольшая 5-летняя выживаемость регистрировалась при удалении не менее 23 узлов [120]. Похожие результаты представлены Rizk N.P. et al. (2010), наблюдалась корреляция 5-летней выживаемости с патоморфологической стадией процесса и количеством удаленных лимфатических узлов. Чем выше была стадия (pT), тем большее количество узлов требовалось удалить [130].

Исходя из результатов исследований формируются рекомендации по хирургическому лечению РП. В России стандартной лимфодиссекцией считается двухзональная, в средостении от диафрагмы до верхней апертуры и в брюшной полости в объеме D2, что соответствует таковой при раке желудка [19]. В США для необходимого патоморфологического стадирования РП рекомендовано удалять не менее 15 лимфатических узлов [113].

В Японии в прошедшие 30 лет получили широкое распространение трехзональные лимфодиссекции (3F), при которых удаляются также шейные лимфатические узлы (верхней, средней и нижней яремной группы, передней поверхности шеи). Впервые такие операции предложил Y. Sannohe et al. в 1979 году после частых рецидивов у больных плоскоклеточным РП [135]. В дальнейшем продолжилось изучение метода.

Так Altorki N. et al. (2002) в 37% случаев регистрировали метастазы в лимфатических узлах шеи, при этом общая 5-летняя выживаемость составила 50% [35]. По данным Li H. et al. (2007) метастазы в шейных лимфатических узлах были обнаружены у 57,8% больных. При этом, по данным авторов, частота поражения лимфатических узлов шеи не зависела от локализации опухоли в пищеводе [91]. Ding X. Et al. (2012) проанализировали сорок пять исследований (18415 пациентов). Авторы оценивали частоту метастазирования РП в различные группы лимфатических узлов в зависимости от его локализации. Выявлена тенденция наиболее частого поражения лимфатических узлов в зависимости от уровня локализации опухоли, хотя в 10-15% случаев возможно метастазирование в противоположный лимфатический коллектор [55].

Некоторые авторы не склонны выполнять 3F лимфодиссекцию всем больным. Выбор объёма лимфодиссекции должен быть основан на локализации опухоли, соматическом состоянии и возрасте больного, глубине инвазии и степени дифференцировки опухоли [3,98]. При этом трехзональная лимфатическая диссекция не уменьшает частоты отдаленного метастазирования [3]. Что может быть объяснимо результатами работы Sharma D., et al. (2005), при которой на аутопсийном материале был представлен лимфатический аппарат пищевода, содержащий 118-234 лимфатических узла [138].

Выполнение трехзональной лимфодиссекции остаётся предметом дискуссии. У обоих методов есть свои преимущества и недостатки: меньшая частота послеоперационных осложнений при 2F лимфодиссекции, но и большая частота рецидивов; лучшее стадирование при 3F лимфодиссекции, но сопоставимые отдаленные результаты. Учитывая развитие комплексного подхода к лечению РП, будет продолжен поиск оптимального объема хирургического вмешательства.

При выборе метода оперативного вмешательства при РП, важным аспектом в настоящее время является возможность выполнения минимально инвазивной операции при помощи эндовидеохирургической техники. Впервые торакоскопический доступ при резекции пищевода был применен в 1991 году B. Dallemagne [51]. Первая минимально инвазивная эзофагэктомия была выполнена в 1998 году хирургом J. Luketich, с формированием пищеводно-желудочного анастомоза на шее [95].

Тем же автором в 2003 году показан анализ 222 эндовидеохирургических резекций пищевода, несостоятельность анастомоза зафиксирована в 11,7% случаев, летальность – 1,3%, средняя длительность послеоперационного периода – 7 дней [96]. В дальнейшем был проведен ряд исследований. Так Gemmill E.H. и McCulloch P. опубликовали анализ работ по минимально инвазивным резекциям пищевода за десять лет, летальность составила 2,3%, несостоятельность анастомоза – 7,7%, частота послеоперационных осложнений – 13,2% [68]. Качество лимфатической диссекции и 5-летнюю выживаемость проанализировали Dantoc M. Et al. (2012) на примере 1586 больных, статистически значимых различий выявить не удалось [52]. Похожие результаты при анализе выживаемости и осложнений получили в 2013 году Yamamoto M., et al., хотя авторы делают вывод о необходимости рандомизированных клинических исследований по этой теме [169].

Таким образом, в настоящее время широкое распространение получили три основных разновидности эзофагэктомии: трансхиатальная, резекция пищевода с формированием анастомоза в плевральной полости и двухзональной лимфодиссекцией и резекция с анастомозом на шее с дополнительной лимфодиссекцией на шее по показаниям. Все эти операции проводятся с внедрением эндоскопических технологий и непрерывно развиваются, получая новые модификации. Выбор объема лимфатической диссекции и доступа, а также их влияние на отдаленные результаты лечения остается предметом дискуссии.

Химиотерапевтическое лечение является важным звеном в комплексе мер по борьбе с таким серьёзным заболеванием, как рак пищевода. Лекарственное лечение используется для радиосенсибилизации с целью повышения эффективности лучевой терапии, в неоадъювантном и адъювантном режимах, в паллиативном режиме при местнораспространенных и метастатических формах РП.

Согласно российским руководствам [24, 19] базисной схемой на этапах радикального и паллиативного лечения РП является комбинация препаратов платины и 5-фторурацила. Основные зарубежные рекомендации по лечению РП [34, 72, 113] в выборе химиотерапии также основываются на достаточно эффективном сочетании указанных препаратов, в некоторых случаях в комбинации с капецитабином [113].

Лекарственное лечение в монорежиме используется с паллиативной целью, при этом частота лечебных ответов (частичный или полный регресс опухоли) встречается в 20-30% случаев для цисплатина, 5-фторурацила и паклитаксела [17, 110].

Несмотря на то, что РП обладает умеренной химиочувствительностью, применение стандартной схемы лекарственной терапии в неоадъювантном и адъювантном режиме не даёт желаемого улучшения выживаемости больных [6]. По результатам мета-анализа, проведенного Urschel J.D. et al. 2002 применение неоадъювантной химиотерапии снижает частоту нерадикальных резекций пищевода, не влияет на послеоперационную летальность, однако уровень 3-летней выживаемости при этом не увеличивается [157]. В 2007 году Gebski V. et al. также провели мета-анализ, в котором не выявили преимуществ в выживаемости при лечении с проведением неоадъювантной химиотерапии против только хирургического лечения для больных плоскоклеточным РП, хотя для аденокарциномы выявлена положительная тенденция к увеличению выживаемости [67].

В 2014 году китайскими исследователями Xu X.H. et al. проведен анализ шестнадцати рандомизированных исследований, в которых приняли участие 2594 пациента. Выявлено, что применение неоадъювантной химиотерапии достоверно увеличивает выживаемость операбельных больных РП [166].

Интересное исследование выполнено в Томском научно-исследовательском институте онкологии в 2013 году [23]. Проведен анализ результатов комбинированного лечения РП с использованием сочетания гемзара и цисплатина в неоадъювантном режиме в сравнении с хирургическим лечением. Уровень послеоперационных осложнений был сопоставим в обеих группах (р>0,05), двухлетняя общая и безрецидивная выживаемость были выше в группе комбинированного лечения, 87 и 86% в исследуемой группе против 63 и 42% соответственно (р<0,05).

Различные схемы лекарственного лечения используются и в паллиативном лечении. По результатам исследований S.S. Lee et al. (2007) при лечении метастатического РП применение капецитабина в сочетании с цисплатином и лучевой терапией дает сопоставимые результаты при M1a и M1b с медианой общей выживаемости до 13,8 месяцев [90]. Для лечения распространенного РП используются схемы с применением доцетаксела, объективный лечебный ответ при которых достигает 85% [75].

Эффективность доцетаксела исследуется не только при паллиативном лечении, но и в индукционной терапии. Так в исследовании T. Ruhstaller et al. (2009) с применением доцетаксела в неоадъювантном режиме в сочетании с цисплатином и дистанционной лучевой терапией удалось достичь медианы общей выживаемости в 36,5 месяцев [134]. В исследовании Hashiguchi T. et al. (2014) при применении доцетаксела с цисплатином и фторурацилом в адъювантном режиме достигнута 5-летняя выживаемость 63 против 57% при только хирургическом лечении [73].

Добавление паклитаксела в стандартную схему предоперационной химиолучевой терапии, включающую цисплатин и 5-фторурацил, по результатам Zemanova et al. (2010) дает частоту полных регрессов 20%, при этом одногодичная выживаемость составляет 56,7% и пятилетняя – 21% [170]. D.E. Gannett et al. 2007 при использовании паклитаксела, карбоплатина и длительной инфузии 5-фторурацила получили следующие результаты: частота полных регрессов 57%, медиана общей выживаемоти составила 31 месяц, а трёхлетняя выживаемость – 48% [64]. При этом оба автора отмечают высокую токсичность лекарственной терапии с применением препаратов таксанового ряда.

Некоторые исследователи использовали схему с применением доцетаксела (или паклитаксела), капецитабина и препаратов на основе платины. Частота полных регрессов достигала 49% [145]. При этом значительно возрастала токсичность лекарственной терапии, и снижалось количество пациентов, получивших хирургический этап лечения [49].

Ещё один препарат, заслуживающий внимание – это иринотекан. Sharma R. et al. (2009) в своем исследовании на 44 пациентах продемонстрировали результаты применения иринотекана в сочетании с цисплатином в составе предоперационной химиолучевой терапии. Гистологический тип опухоли пищевода у данных больных в основном был представлен аденокарциномой, медиана общей выживаемости составила 34 месяца, частота полных регрессов была 25%, а 3-летняя выживаемость – 46% [139]. Однако в исследовании Lee M.S. et al. (2013) при использовании той же схемы, но с добавлением цетуксимаба, частота полных регрессов снижалась до 16%, а выживаемость до 31 месяца [89]. Стоит отметить при этом, что количество пациентов в данном исследовании тоже было небольшим – 19 человек.

Помимо поиска оптимальных схем химиотерапевтического лечения РП продолжается исследование генетических маркеров с целью определения индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам. Так в исследовании Ge H. et al. (2014) показана зависимость выживаемости и частоты полных регрессов опухоли от экспрессии гена ERCC1 в опухоли. Трехлетняя выживаемость у пациентов с полным лечебным патоморфозом достигала 96% [66].

Несмотря на агрессивность неоадъювантного лечения, ряд авторов отмечают отсутствие значимого влияния индукционной терапии на послеоперационную летальность и осложнения. Так Kumagai K. et al. (2014) провели мета-анализ двадцати трех исследований, показывающий отсутствие значимых различий в количестве послеоперационных осложнений и летальности, при комплексном и только хирургическом лечении [85].

Таким образом, продолжается поиск эффективных схем и методов подбора препаратов для лекарственной терапии с целью улучшения результатов комплексного и комбинированного лечения РП.
1.4.4 Применение лучевой терапии, как основного метода лечения

Современный подход к лечению РП подразумевает использование лучевых методов воздействия на всех этапах: начиная с неоадъювантной терапии и заканчивая паллиативной помощью. Активно применяются как дистанционное облучение, так и внутрипросветная брахитерапия.

Длительное время дистанционная лучевая терапия являлась самостоятельным методом лечения [3], при этом результаты такого лечения оставляли желать лучшего, 5-летняя выживаемость была в пределах от 0 до 21% [106, 141]. В большом многоцентровом исследовании, объединившем 49 работ, в которых участвовало 8500 больных РП, получивших только лучевое лечение 1-, 2- и 5-летняя выживаемость была соответственно 18, 8 и 6% [56]. В исследовании RTOG 85-01 5-летняя выживаемость в контрольной группе лучевой терапии была 0% [47]. Однако в работе Ariga T. et al. (2012) показана эффективность радикальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 66 Гр при начальном РП, 5-летняя общая выживаемость составила 44,5%. Но также автор отмечает, что при клинической стадии N1 5-летняя выживаемость была 0%, а при N1 – 51% [38].

Применение дистанционной лучевой терапии предоперационно в различных режимах фракционирования не дало значимого увеличения выживаемости для больных РП, выявлена только тенденция увеличения выживаемости у больных плоскоклеточным РП [39]. Адъювантная лучевая терапия снижает частоту местных рецидивов, но сопряжена с высокой частотой осложнений со стороны облучаемых органов. При этом общая выживаемость сопоставима с радикальным хирургическим лечением [141].

Для улучшения отдаленных результатов лечения и снижения частоты рецидивов лучевая терапия комбинируется с лекарственным лечением. Работы, сравнивающие комбинированную химиолучевую терапию с радикальным лучевым лечением, показали значительное преимущество первого метода. Так в рандомизированном исследовании RTOG 85-01 пятилетняя выживаемость при химиолучевой терапии (СОД 50 Гр, в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом) достигала 26% при 0% в контрольной группе лучевого лечения [47]. Исследование RTOG 94-05 показало высокую эффективность выбранной схемы и отсутствие значимых отличий при увеличении дозы облучения [107].

Эффективность самостоятельной химиолучевой терапии сопоставима с радикальным хирургическим лечением. В исследовании Bedenne L. et al. (2007) авторами приведена следующая схема лечения; пациенты получили химиолучевую терапию, затем проводилась оценка эффекта и пациенты рандомизировались на две группы: хирургическое лечение и радикальная химиолучевая терапия. Медиана выживаемости составила 17,7 месяцев в группе с хирургическим лечением и 19,3 месяцев в группе химиолучевой терапии, 2-летняя выживаемость составила 34 и 40% соответственно [40]. Авторы предлагают проводить радикальную химиолучевую терапию пациентам, у которых зарегистрирован ответ на лечение при промежуточной его оценке.

Morgan M. A. et al. (2009) в исследовании с 417 больными РП показали отсутствие значимых различий в 2-летней выживаемости среди пациентов, получавших радикальную химиолучевую терапию – 44,3%, хирургическое лечение – 56,2%, адъювантную химиотерапию с операцией – 42,4%, р=0,422 [108]. В исследовании Reid T.D. et al. (2012) 311 пациентов получали радикальное химиолучевое лечение и 312 – хирургическое (при этом 200 больным проведена неоадъювантная химиотерапия). При сопоставимой 2-летней выживаемости в группе химиолучевой терапии чаще регистрировались местные рецидивы заболевания (р=0,0001), а в группе хирургического лечения – отдаленные метастазы (р=0,001) [126]. Сравнение самостоятельной химиолучевой терапии с только хирургическим лечением проведено в работе Karran A. et al. (2014). В исследовании проанализировано лечение 521 больного, 277 оперированы и 244 получили радикальный курс химиолучевой терапии [81]. Достоверной разницы в медиане, 2- и 5-летней выживаемости выявить не удалось (27 месяцев, 53,8 и 31,0% для хирургического лечения и 28 месяцев, 54,2 и 31,9% для химиолучевой терапии соответственно).

В 2011 году Kranzfelder M. et al. провели анализ двадцати рандомизированных исследований с целью поиска оптимального подхода к лечению плоскоклеточного РП. По результатам исследования авторы сделали вывод, что комплексное лечение (химиолучевая терапия с последующей операцией) является оптимальным для операбельных больных плоскоклеточным РП, при этом радикальная химиолучевая терапия не обладает преимуществом перед остальными методами лечения [84]. Также анализ шести рандомизированных исследований проведен в 2012 году Pottgen C. et al., где сравнивались радикальная химиолучевая терапия с хирургическим лечением. Авторами сделан вывод: учитывая сопоставимые данные по выживаемости, химиолучевая терапия является предпочтительным методом у пациентов с сопутствующей патологией и противопоказаниями к хирургическому лечению [121].

Возможность проведения химиолучевой терапии пациентам старшей возрастной группы оценена в исследовании Anderson S. E. et al. (2007). Пациентам проводилась лучевая терапии до суммарной очаговой дозы 50 Гр с одновременным введением 5-фторурацила и митомицина «С», медиана общей выживаемости составила 35 месяцев, возраст пациентов не влиял на выживаемость [37]. Похожее исследование было проведено Fogh S.E. et al. (2011), оценивались результаты комплексного лечения, включавшего предоперационную химиолучевую терапию и операцию, у пациентов старше и младше 70 лет. Статистически значимых различий в выживаемости не выявлено, но наличие сопутствующей патологии влияет на длительность пребывания в стационаре [61].

Ряд исследователей [27, 50] исходя из анализа данных, полученных за последнее время их коллегами, предлагают для начального РП проводить химиолучевую терапию с промежуточной оценкой эффекта лечения, и при ответе на него – проводить радикальный курс, а при резистентности опухоли – хирургическое лечение.

При проведении лучевой терапии, как компонента лечения РП, исследователями используются различные режимы фракционирования и дозы облучения. Например крупное фракционирование по 5 Гр до суммарной очаговой дозы 20 Гр в исследовании EORTC-GTCCG [133] или разбитие фракций на два сеанса в день [155]. Дозы облучения варьируют от 20 до 70 Гр при радикальном лечении и от 18,5 до 50 Гр – при неоадъювантном [41, 47, 133, 152].

Также помимо различных режимов дистанционной лучевой терапии используют и сочетанное облучение с применением внутрипросветной брахитерапии. Ряд авторов отмечают увеличение количества осложнений при добавлении ВПБТ к радикальной химиолучевой терапии [65, 109]. Однако в большинстве работ по сочетанной лучевой терапии демонстрируют увеличение выживаемости больных и снижение частоты местных рецидивов [109, 163].

Таким образом, применение лучевой терапии имеет широкий спектр в лечении РП. Самостоятельную лучевую терапию применяют с паллиативной целью или в случаях противопоказаний к химиотерапии и хирургическому лечению. Наибольшее распространение в лечении РП получили комбинированные и комплексные методы с использованием лучевой терапии.
1.4.5 Предоперационная (индукционная) химиолучевая терапия в комплексном лечении рака пищевода

До настоящего времени вопрос о необходимости проведения предоперационной химиолучевой терапии при РП остается открытым. Учитывая преобладание плоскоклеточной формы РП в нашей стране, некоторые авторы считают, основываясь на ряде рандомизированных исследований, что достичь достоверного улучшения показателей выживаемости у больных с предоперационной химиолучевой терапией сложно [3, 167].

Большинство современных руководств содержат рекомендации о проведении химиолучевой или химиотерапии на предоперационном этапе при лечении местнораспространенных форм РП [15, 19, 72, 113]. При этом схемы химиотерапии и дозы облучения могут отличаться.

Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований по предоперационной химиолучевой терапии достаточно противоречивы. В некоторых исследованиях не найдено статистически достоверных различий в выживаемости среди больных, получавших только хирургическое лечение или предоперационную химиолучевую терапию с операцией [43, 88, 155].

При этом Urba S.G. et al. (2001) отмечают увеличение медианы выживаемости, с 1 года при хирургическом лечении до 2,2 лет при – комплексном [155]. В исследовании Lee J.L. et al. (2004), в котором приняли участие 101 больной плоскоклеточным РП, отмечен высокий уровень полных регрессов опухоли после неоадъювантного лечения – 21%, при отсутствии статистической разницы в медиане и двухлетней выживаемости [88]. Burmeister B.H., et al. (2005) также констатируют отсутствие различий в выживаемости, но отмечают положительные тенденции выживаемости в группе плоскоклеточного РП, при снижении частоты нерадикальных резекций пищевода в группе комплексного лечения [43]. В работе Mariette C., et al. (2010) отсутствие положительных результатов связано с набором в исследование больных локализованным РП I-II стадии [102].

Ряд рандомизированных исследований наоборот демонстрируют преимущества в выживаемости при проведении предоперационной химиолучевой терапии [25, 97, 158, 164]. Так в исследовании Walsh T.N., et al. (1996) медиана выживаемости выросла с 11 месяцев при хирургическом лечении до 16 - при комплексном, а 3-летняя выживаемость с 6 до 32% [164]. В 2010 году Lv J., et al. представили результаты своего исследования, включившего 238 больных плоскоклеточным РП, разделенных на три группы: предоперационная химиолучевая терапия, адъювантная химиолучевая терапия и только хирургическое лечение. Отмечено снижение частоты местных рецидивов в группах комплексного лечения, тенденция к снижению частоты послеоперационных осложнений в группе предоперационной терапии. Пятилетняя выживаемость составила 43,5% в группе предоперационного лечения, 42,3% - адъювантной химиолучевой терапии и 33,8% в группе только хирургического лечения [97]. Также положительные результаты отмечают авторы по результатам исследования CROSS, в котором преобладали пациенты с аденокарциномой пищевода [116, 158]. Частота нерадикальных резекций меньше в группе комплексного лечения, количество послеоперационных осложнений одинаково, в 29% случаев регистрируется полный патоморфоз опухоли после предоперационной терапии [158]. Медиана выживаемости увеличилась с 24 до 49 мес., 3-летняя выживаемость с 48 до 59%, снизилась частота местных рецидивов и отдаленного метастазирования [116, 158].

Учитывая противоречивость результатов проводимых рандомизированных исследований, были проведены несколько мета-анализов с целью определения необходимости предоперационной химиолучевой терапии при РП. Большинство авторов отмечают достоверное увеличение выживаемости больных после комплексного лечения [67, 80, 84, 104, 144, 156].

В некоторых исследованиях положительный эффект отмечается только для аденокарциномы [80], при этом Kranzfelder M. et al. (2011) отмечают достоверное увеличение выживаемости у больных плоскоклеточным РП [84]. Большинство же авторов отмечают отсутствие влияния морфологического типа опухоли на выживаемость [67, 104, 144, 156]. Sjoquist K.M., et al. (2011) опубликовали данные анализа двадцати четырех рандомизированных исследований, 4188 пациентов, где показано увеличение выживаемости в группах неоадъювантного лечения, причем достоверной разницы между предоперационной химиолучевой терапией и адъювантной химиотерапией не выявлено [144]. При этом в исследовании Gebski V., et al. (2007) показано большее преимущество предоперационной химиолучевой терапии [67].

В большинстве исследований демонстрируется снижение частоты нерадикальных резекций пищевода, снижение частоты местных рецидивов, сопоставимое количество послеоперационных осложнений [80, 84, 156].

В 2014 году Deng J., et al. провели анализ тринадцати рандомизированных исследований, где показали снижение послеоперационной смертности, частоты местных рецидивов и отдаленного метастазирования в группе с предоперационным химиолучевым лечением [54]. Отсутствие отрицательного влияния на качество жизни после комплексного лечения РП в сравнении с хирургическим методом показали в своем исследовании Hauser C., et al. (2014) [74].

Непосредственной задачей предоперационной химиолучевой терапии при местнораспространенном РП является достижение наибольшей резорбции опухолевой ткани и подавление её регионарных очагов. Регресс опухоли позволяет повысить её резектабельность и уменьшить число нерадикальных резекций.

Также по данным ряда авторов, достижение патоморфологического регресса опухоли после неоадъювантного лечения повышает выживаемость больных местнораспространенным РП [25, 53, 142, 151]. По данным Siddiqui F.A., et al. (2014), после предоперационной химиолучевой терапии на базе препаратов платины с 5-фторурацилом или капецитабином, у 59% пациентов было отмечено снижение стадии заболевания, в 29% случаев – полный регресс опухоли. Медиана выживаемости для пациентов с регрессом стадии заболевания составила 42 месяца, а без регресса – 17 месяцев [142].

Эндоскопия является наилучшим методом для первичной оценки регресса РП после неоадъювантного лечения по мнению Tahara M., et al. (2005) [149]. Полным регрессом считается визуальное отсутствие опухоли, изъязвления, а также отсутствие опухолевых клеток по результатам биопсии.

Kurokawa Y., et al. (2006) считают, что комплексный подход к оценке регресса опухоли пищевода, основанный на рекомендациях японского общества онкологов (JCOG), а также всемирной организации здравоохранения (WHO), наилучшим образом отражает результаты мультимодального лечения РП и позволяет более точно прогнозировать выживаемость больных [86].

Как видно из представленного материала, мультимодальный подход к лечению распространенного РП является основным, что подтверждается значительным количеством исследований в различных онкологических центрах. При этом оптимальной схемы облучения и лекарственной терапии до сих пор не выработано.

Внутрипросветная брахитерапия – форма облучения полого органа, при котором источник излучения доставляется непосредственно к опухоли через естественные проходы организма. Применительно к пищеводу внутрипросветное облучение используется достаточно успешно, но, как правило, с паллиативной целью или в дополнение к дистанционному.

Часть исследований посвящены анализу применения брахитерапии в сочетанной лучевой или химиолучевой терапии при консервативном лечении местнораспространенных форм РП [65, 109, 132, 137, 147, 163]. Опубликованные результаты исследований достаточно противоречивы.

Так Gaspar L.E. et al. (2000) в исследовании RTOG 9207 отмечает увеличение количества осложнений при добавлении в схему облучения брахитерапии в дозе 15-20 Гр. Пищеводные свищи формировались в 12% случаев, при этом одногодичная выживаемость составила 49% [65]. По результатам Muijs C. T., et al. (2012) проведение сочетанной лучевой терапии увеличивает количество осложнений, но способствует увеличению выживаемости: 1-годичная составила 57%, 5-легняя – 11% [109].

По результатам Vuong T., et al. (2005) при сочетанной химиолучевой терапии местнораспространенного РП у 53 больных, количество осложнений было приемлемым, медиана выживаемости 21 месяц, а 5-летняя выживаемость составила 28%. Авторы сделали вывод о безопасности и эффективности выбранного метода [163]. Также положительные результаты отмечают Sharan K., et al. (2014), лечение больными переносилось хорошо, регрессы были зафиксированы в 61% случаев, медиана выживаемости составила 13 месяцев [137]. Хорошо известно многоцентровое исследование JASTRO 1999 года, в которое были включены 103 пациента, одна группа получала сочетанное облучение с применением ВПБТ, другая – дистанционную лучевую терапию [115]. В группе с применением ВПБТ 5-летняя выживаемость составила 38 против 27% в группе дистанционного облучения, а при длине опухоли меньше 5 см - 64 и 32% соответственно. При опухоли более 5 см или распространении Т3-Т4 статистически значимых различий выживаемости в группах отмечено не было [115].

Ещё одной широкой областью применения внутрипросветной брахитерапии является паллиативное лечение при неоперабельном РП [32, 36, 62, 63, 165].

По данным Rosenblatt E., et al. (2010) при анализе паллиативного лечения 219 больных, разделенных на группы брахитерапии и сочетанного облучения, отмечена хорошая переносимость, лучший контроль дисфагии и более высокие показатели выживаемости при комбинированной лучевой терапии [132].

Однако исследование Sur R., et al. (2004) показывает обратные результаты, при которых сочетанная лучевая терапия увеличивает количество осложнений, но не улучшает выживаемость больных [147]. Известное рандомизированное клиническое исследование того же коллектива исследователей от 2002 года с участием 232 больных демонстрирует хороший результат по выживаемости и контролю дисфагии при паллиативном лечении с применением высокодозной брахитерапии в дозе 16 или 18 Гр. [148].

Подтверждая вышесказанное, несколько исследований показывают хорошие результаты по контролю дисфагии при проведении высокодозной брахитерапии (два сеанса по 6 Гр), медиана времени без дисфагии была до 6 месяцев, медиана общей выживаемости – до 8 месяцев [57, 70].

Интересное исследование провели Amdal C.D., et al. (2013), с целью повышения эффективности борьбы с дисфагией у больных запущенными формами РП проводилась ВПБТ после установки пищеводного стента. Дисфагия значительно лучше контролировалась у пациентов с комбинированным подходом, при сопоставимом болевом синдроме и осложнениях [36].

Анализ применение внутрипросветного облучения в неоадъювантном режиме при РП встречается в литературе крайне редко [8, 38, 125]. Так Raval M. (2011) отмечает положительные результаты применения ВПБТ на предоперационном этапе, хотя брахитерапия применялась в сочетанном варианте облучения и в разных дозах, что затрудняет анализ [125].

Брахитерапия широко применяется в лечении РП. Являясь простым и практичным способом облучения, а также благодаря физическим принципам, лежащим в основе метода, ВПБТ заняла нишу паллиативной симптоматической помощи, повышая качество жизни больных с дисфагией при распространенном РП [63].

Активно ведутся исследования по комбинированному химиолучевому лечению РП с использованием ВПБТ. Однако работы по применению брахитерапии в неоадъювантном режиме носят единичный характер. Хорошие результаты Южноафриканского исследования 2002 года [148] по применению высокодозной брахитерапии в самостоятельном режиме подводят к мысли о возможности использования ВПБТ в предоперационной индукционной терапии, на фоне системного лекарственного воздействия.
1.5 Заключение

Несмотря на значительные успехи в развитии онкологии и хирургии за последнее время, отдаленные результаты лечения больных раком пищевода остаются неутешительными. Это связано не только с агрессивностью заболевания, но и с его низкой выявляемостью на начальных стадиях в странах с отсутствием скрининга РП. Вредные привычки, низкая медицинская культура больных, а иногда и врачей, позднее обращение за медицинской помощью обуславливают большое количество распространенных форм при впервые выявленном РП в РФ. Также в нашей стране проблемой является низкая доступность для населения необходимых специальных исследований (КТ, ЭСГ и др.) при РП.

Активное развитие трех основных методов лечения в онкологии (лекарственного лечения, лучевой терапии и хирургии) заставляет пересматривать сложившиеся подходы к лечению РП с целью улучшения его отдаленных результатов. Очевидно, что мультимодальный подход к лечению РП является основным в этом развитии. Интенсивный поиск новых лекарственных схем и генетических маркеров, внедрение сочетанного облучения и различных режимов фракционирования дает свои положительные результаты. Развитие эндоскопических технологий выводит хирургическое лечение РП на новый уровень.

Высокодозная брахитерапия при паллиативном лечении даёт хороший местный эффект и контроль дисфагии, особенно при плоскоклеточном РП. Несмотря на то, что в сочетанном облучении добавление ВПБТ повышает количество осложнений, при самостоятельном применении она хорошо переносится больными и позволяет повысить суммарную очаговую дозу облучения. Обнадёживающие результаты применения внутрипросветной брахитерапии при паллиативном и сочетанном лечении РП, в том числе и неоадъювантном, заставили нас задуматься о возможности применения ВПБТ в сочетании с лекарственной терапией в предоперационном лечении.