IV. Резистентность к непептидным гормонам

1. Общие сведения. Аминокислотная последовательность рецептора 1,25(OH)₂D₃ расшифрована. Этот цитоплазматический рецептор с молекулярной массой 50 000 включает C-концевой гормонсвязывающий домен (обладающий высоким сродством и стереоспецифичностью к 1,25(OH)₂D₃) и богатый цистеином ДНК-связывающий домен, содержащий атомы цинка.

2. Витамин-D-зависимый рахит типа II (наследственный 1,25(OH)₂D₃-резистентный рахит). Это редкая форма рахита. Клиническая картина: раннее начало заболевания, задержка роста, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциурия, вторичный гиперпаратиреоз, повышение уровня 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке. Нередко наблюдаются тяжелый кариес и гипоплазия зубов, а также нарушение роста волос на голове и туловище. Болезнь часто встречается в семьях, где распространены близкородственные браки, и поражает лиц обоего пола, что свидетельствует об аутосомно-рецессивном характере наследования. Лечение кальцитриолом, как правило, неэффективно (даже если назначают очень высокие дозы). Для выяснения механизмов резистентности исследовали связывание 1,25(OH)₂D₃ с фибробластами кожи больных. Установили, что резистентность к 1,25(OH)₂D₃ может быть обусловлена как полным отсутствием рецепторов гормона, так и дефектами гормонсвязывающего или ДНК-связывающего доменов рецептора (см. также гл. 24, п. XXIV.Б.3).

Б. Андрогены

1. Общие сведения. Рецептор андрогенов состоит из 910 аминокислот. Нуклеотидная последовательность гена рецептора расшифрована; он локализуется на X-хромосоме и содержит более 90 000 нуклеотидов.

2. Резистентность к андрогенам — распространенная причина мужского псевдогермафродитизма (у лиц с кариотипом 46,XY). Резистентность к андрогенам проявляется как в полной, так и в неполной формах (см. также табл. 19.1).

а. Тестикулярная феминизация развивается при полной резистентности к андрогенам. У взрослых больных — женский фенотип, первичная аменорея, лобковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует, молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты. У девочек пубертатного возраста наблюдается отсутствие менархе. Иногда заболевание диагностируют у девочек младшего возраста, когда в паховой грыже обнаруживают яичко. В любом случае влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних половых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюллеровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количествах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков. Количество извитых семенных канальцев и клеток Лейдига в яичках нормальное или повышенное, но сперматогенез не идет. В пубертатном периоде высок риск рака яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия.

б. Неполные формы резистентности к андрогенам (объединяются под названием синдрома Рейфенштейна) проявляются по-разному — от мужского фенотипа с мошоночно-промежностной гипоспадией, азооспермией и развитием молочных желез в пубертатном периоде до типично женского фенотипа с частичным сращением половых губ, гипертрофией клитора и нормальным развитием молочных желез и оволосением лобка (но во всех этих случаях кариотип больного — 46,XY). Некоторые изолированные аномалии наружных половых органов (гипоспадия, микропения) также могут быть следствием резистентности к андрогенам.

У больных с разными формами резистентности к андрогенам выявлен ряд мутаций гена рецептора андрогенов. Как правило, это точечные мутации, приводящие к появлению неправильных терминирующих кодонов (которые вызывают преждевременную остановку синтеза полипептидной цепи рецептора) или к появлению одиночных аминокислотных замен в гормонсвязывающем или ДНК-связывающем доменах рецептора. Четкие связи между молекулярными дефектами и клиническими проявлениями не установлены.

1. Общие сведения. Ген рецептора эстрогенов клонирован; рецептор содержит 595 аминокислот.

2. Резистентность к эстрогенам свойственна некоторым вариантам рака молочной железы (так называемым рецептор-отрицательным вариантам). Исследование опухолевых клеток in vitro помогает выбрать лечение: при резистентности опухоли к эстрогенам вместо гормональной терапии может быть назначена химиотерапия.

Г. Прогестерон

1. Общие сведения: кДНК, кодирующая рецептор прогестерона человека, клонирована; рецептор содержит 984 аминокислоты.

2. Резистентность к прогестерону встречается редко. Описаны два случая, когда резистентность к этому гормону могла быть причиной бесплодия. У двух женщин содержание эстрогенов и прогестерона в крови было нормальным, но созревание эндометрия в лютеиновой фазе менструального цикла было нарушено. У одной женщины число рецепторов прогестерона в эндометрии снижалось на 14-й день лютеиновой фазы. Как правило, при резистентности к стероидным гормонам их концентрация в сыворотке повышается (по принципу отрицательной обратной связи). Между тем у обеих женщин уровень прогестерона не был повышенным.

Д. Глюкокортикоиды

1. Общие сведения. Ген рецептора глюкокортикоидов клонирован; он локализуется на 5-й хромосоме.

2. Резистентность к глюкокортикоидам

а. Семейная резистентность к глюкокортикоидам (генерализованная первичная резистентность к глюкокортикоидам). Под этим названием объединяют несколько редких заболеваний с аутосомно-доминантным наследованием и сходной клинической картиной. Уровни АКТГ в плазме и кортизола в сыворотке значительно выше нормы, но проявления синдрома Кушинга отсутствуют. В редких случаях наблюдаются артериальная гипертония и гипокалиемия, гирсутизм, легкая вирилизация и нарушения менструального цикла. При исследовании связывания глюкокортикоидов с фибробластами больных in vitro в нескольких случаях обнаружили уменьшение числа рецепторов глюкокортикоидов либо снижение сродства рецепторов к гормонам. В трансформированных вирусом Эпштейна—Барр in vitro B-лимфоцитах двух больных обнаружили снижение уровня мРНК рецептора глюкокортикоидов и специфический вариант полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК.

б. При некоторых психических расстройствах (депрессии, нервной анорексии, психозах) концентрация кортизола в сыворотке достигает уровня, характерного для синдрома Кушинга, однако другие проявления этого синдрома отсутствуют, что свидетельствует о резистентности к глюкокортикоидам. В данном случае резистентность обусловлена внешними (вторичными) нарушениями.

в. Повышение уровня кортизола в сыворотке было недавно обнаружено у взрослых больных СПИДом с симптомами глюкокортикоидной недостаточности. Хотя число рецепторов глюкокортикоидов на лимфоцитах этих больных было понижено, предположили, что резистентность к этим гормонам обусловлена внешними (вторичными) нарушениями. Патофизиологическое значение резистентности к глюкокортикоидам у больных СПИДом не выяснено.

1. Общие сведения. Рецепторы минералокортикоидов обнаружены в дистальных канальцах почек, потовых и слюнных железах и в слизистой толстой кишки. Ген рецептора минералокортикоидов кодирует белок (984 аминокислоты), который обладает структурными особенностями, общими для рецепторов стероидных гормонов, и весьма сходен с рецептором глюкокортикоидов.

2. Псевдогипоальдостеронизм. Известны две формы заболевания с разной клинической картиной.

а. Псевдогипоальдостеронизм типа I встречается у грудных детей. Ведущее нарушение — потеря соли, которую удается компенсировать введением натрия, но не минералокортикоидами. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается резистентностью многих тканей к минералокортикоидам. По-видимому, псевдогипоальдостеронизм типа I вызван частичным или полным нарушением связывания альдостерона с рецепторами. Эта гипотеза подтверждается исследованиями связывания альдостерона с моноцитами больных. Во всех случаях отмечается артериальная гипотония и резкое повышение уровня альдостерона; почти всегда увеличена АРП. Как правило, дети старше 1 года уже не нуждаются в солевых добавках, хотя дефекты рецепторов альдостерона сохраняются в течение всей жизни. На этом основании предполагают, что у грудных детей и у взрослых механизмы задержки натрия в проксимальных канальцах почек различаются и формируются в онтогенезе постепенно. Генетические дефекты, лежащие в основе псевдогипоальдостеронизма типа I, пока не выявлены.

б. Псевдогипоальдостеронизм типа II характеризуется стойкой гиперкалиемией, не поддающейся лечению минералокортикоидами, и артериальной гипертонией. Причины этого заболевания неизвестны.

Ж. Тиреоидные гормоны

1. Общие сведения. Три десятилетия назад было показано, что эффекты T₄ и T₃ опосредуются внутриклеточными рецепторами. Позднее идентифицировали гены рецепторов тиреоидных гормонов: протоонкоген c-erb A-альфа на 17-й хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb A-бета на 3-й хромосоме (кодирующий рецептор типа бета). Затем установили, что ген c-erb A-бета кодирует белок, связывающий T₄ и T₃ и обладающий высоким сродством к этим гормонам.

2. Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам. Известно три таких синдрома.

а. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных T₄ и T₃ в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам. Обычно при повышении уровней свободных T₄ и T₃ концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу отрицательной обратной связи). Однако при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам содержание ТТГ в сыворотке нормальное или увеличено и регулируется тиролиберином. Другие компоненты синдрома: низкорослость, зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно-двигательной системы и соматические аномалии. Резистентность органов-мишеней (костей, мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта: от нарушения внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило, аутосомно-доминантно. В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb A-бета в последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий T₄ и T₃. Такие мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение уровня T₄ и T₃ обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях (т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).

б. У большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых больных даже отмечается гипотиреоз. Напротив, при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам наблюдается тиреотоксикоз. Этот вариант заболевания наследуется, как правило, аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке. У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания T₃. Однако присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных рецепторов. По-видимому, развитие заболевания у этого больного было обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора T₄ и T₃, а каким-то другим генетическим дефектом.

в. Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам, приводящая к гипотиреозу. Известен один случай: у больного после тиреоэктомии удавалось поддерживать эутиреоз только путем введения очень высоких доз лиотиронина; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался. Причины и механизмы развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.

Литература

1. Allgrove J, et al. Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet 8077:1284, 1978.

2. Arai K, Chrousos GP. Syndromes of glucocorticoid and mineralocorticoid resistance. Steroids 60:173, 1995.

3. Bichet DG. Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 105:431, 1998.

4. Bolander FF. Molecular Endocrinology. San Diego: Academic Press, Inc., 1989. P. 78.

5. Clark AJ, et al. Familial glucocorticoid deficiency: one syndrome, but more than one gene. J Mol Med 75:394, 1997.

6. Dufau ML. The luteinizing hormone receptor. Annu Rev Physiol 60:461, 1998.

7. Feldman D, Malloy PJ. Hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets Molecular basis and implications for the role of 1,25(OH)₂D₃ in normal physiology. Mol Cell Endocrinol 72:C57—C62, 1990.

8. Geffner ME, Golde DW. Selective insulin action on skin, ovary, and heart in insulin-resistant states. Diabetes Care 11:500, 1988.

9. Gelbert L, et al. Chromosomal localization of the parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor gene to human chromosome 3p21.1-p24.2. J Clin Endocrinol Metab 79:1046, 1994.

10. LeRoith D, et al. Insulinlike growth factors and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathologic states. Trends Endocrinol Metab 2:134, 1991.

11. McKusick VA. Mapping the genes for hormones and growth factors and the mutations causing disorders of growth. Growth Genet Horm 5:1, 1989.

12. Michell RH. Post-receptor signalling pathways. Lancet 1:765, 1989.

13. Okusa MD, Bia MJ. Bartter's syndrome. In MP Cohen, PP Foa (eds), Hormone resistance and other endocrine paradoxes. New York: Springer, 1987. Pp. 231.

14. Stavrou SS, et al. A novel mutation of the human luteinizing hormone receptor in 46XY and 46XX sisters. J Clin Endocrinol Metab 83:2091, 1998.

15. Taylor SI. Molecular mechanisms of insulin resistance: Lesson from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 41:1473, 1992.

16. Theriault A, et al. Regional chromosomal assignment of the human glucocorticoid receptor gene to 5q31. Hum Genet 83:289, 1989.

17. Tsai-Morris CH, et al. A novel human luteinizing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 83:288, 1998.

18. Usala SJ, Weintraub BD. Thyroid hormone resistance syndromes. Trends Endocrinol Metab 2:140, 1991.

19. Usdin TB, et al. Assignment of the human PTH2 receptor gene (PTHR2) to chromosome 2q33 by fluorescence in situ hybridization. Genomics 37:140, 1996.

20. Van Dop C. Pseudohypoparathyroidism: Clinical and molecular aspects. Semin Nephrol 9:168, 1989.

21. Wu SM, et al. Genetic heterogeneity of adrenocorticotropin (ACTH) resistance syndromes: identification of a novel mutation of the ACTH receptor gene in hereditary glucocorticoid deficiency. Mol Genet Metab 64:256, 1998.

Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы

Д. Леви

Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам — адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3.2 и табл. 3.3). Различают альфа₁-, альфа₂-, бета₁-, бета₂- и бета₃-адренорецепторы.

В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами — катехоламинами. Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции. Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета₁- и бета₂-адренорецепторы (неселективный бета-адреноблокатор). Другие вещества (метопролол, бетаксолол и атенолол) блокируют преимущественно бета₁-адренорецепторы (селективные бета₁-адреноблокаторы), хотя могут влиять и на бета₂-адренорецепторы. Фентоламин — конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин, теразозин и доксазозин — селективные альфа₁-адреноблокаторы. Некоторые вещества, например пиндолол, не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью (см. табл. 3.3).

Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора — специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола, в отличие от левовращающего, практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.

Е. Тиреотоксикоз. Под влиянием избытка T₃ и T₄ количество бета-адренорецепторов в миокарде увеличивается почти в два раза. Этим объясняется возрастание чувствительности миокарда к катехоламинам при тиреотоксикозе.

Ж. Стероидные гормоны. Эстрогены и прогестагены уменьшают число альфа-адренорецепторов в гладких мышцах матки и снижают их чувствительность к катехоламинам.

З. Парадоксальный эффект адреналина. В норме при в/в введении адреналина систолическое АД, диастолическое АД, ЧСС и сердечный выброс возрастают. Прессорный эффект опосредуется альфа₁-адренорецепторами периферических артериол, а положительные хронотропный и инотропный эффекты — бета₁-адренорецепторами миокарда. Предварительное введение альфа-адреноблокаторов (фентоламина или празозина) приводит к «извращению» прессорного эффекта: в ответ на адреналин диастолическое АД падает. Депрессорный эффект возникает потому, что на фоне блокады сосудистых альфа₁-адренорецепторов проявляется действие адреналина на сосудистые бета₂-адренорецепторы, опосредующие расширение сосудов. Блокада альфа-адренорецепторов не влияет на положительные хронотропный и инотропный эффекты адреналина, поскольку в миокарде альфа-адренорецепторов очень мало.