IX. Ятрогенная надпочечниковая недостаточность

а. Берут кровь для определения базальных уровней кортизола и альдостерона в сыворотке и АКТГ в плазме. Определение альдостерона и АКТГ помогает отличить первичную надпочечниковую недостаточность от вторичной.

б. В/в или в/м вводят 0,25 мг тетракозактида. Для в/в введения тетракозактид разводят в 2—5 мл физиологического раствора; продолжительность инфузии — 2 мин.

в. Через 30 и 60 мин после введения тетракозактида берут кровь для определения уровней кортизола (и при необходимости — альдостерона и АКТГ).

Если секреторная реакция надпочечников на АКТГ не нарушена, но имеются клинические признаки вторичной надпочечниковой недостаточности, используют другие пробы, которые позволяют выявить снижение резерва АКТГ (например, пробы с метирапоном).

1. Цель: установить или подтвердить диагноз надпочечниковой недостаточности. Проба особенно полезна, когда есть основания подозревать вторичную надпочечниковую недостаточность. Метирапон — это ингибитор 11бета-гидроксилазы — фермента коры надпочечников, превращающего 11-дезоксикортизол в кортизол. Снижение уровня кортизола после введения метирапона стимулирует секрецию АКТГ, который активирует синтез глюкокортикоидов. Поскольку конечный этап синтеза кортизола блокирован метирапоном, происходит накопление непосредственного предшественника кортизола — 11-дезоксикортизола. Последний не подавляет секрецию АКТГ по принципу обратной связи, и потому уровни АКТГ и 11-дезоксикортизола продолжают повышаться. Измеряют концентрацию 11-дезоксикортизола в сыворотке или в моче (где он присутствует в виде тетрагидро-11-дезоксикортизола). Определение 11-дезоксикортизола в сыворотке — более чувствительный метод, поскольку содержание этого метаболита в крови возрастает в гораздо большей степени, чем в моче.

2. Методика

а. Метирапон дают внутрь в 24:00. При весе < 70 кг доза метирапона составляет 2 г, при весе 70—90 кг — 2,5 г, при весе > 90 кг — 3 г. Препарат принимают с едой, чтобы уменьшить тошноту.

б. На следующее утро в 8:00 определяют содержание кортизола и 11-дезоксикортизола в сыворотке.

3. Оценка результатов. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после введения метирапона должна превышать 7,5 мкг%. При первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности концентрация 11-дезоксикортизола не достигает 5 мкг%. Метирапоновая блокада считается полной при концентрации кортизола < 5 мкг%. Если у больного с почти нормальной реакцией на АКТГ уровень 11-дезоксикортизола после введения метирапона < 5 мкг%, диагностируют вторичную надпочечниковую недостаточность. При обследовании больных, получающих фенитоин, дозу метирапона увеличивают, так как фенитоин ускоряет его выведение почками. Короткая проба с метирапоном проще и безопаснее длинной пробы с многократным приемом препарата (см. приложение А, п. XIV.Б). Однако и при проведении короткой пробы необходимо соблюдать осторожность, особенно при подозрении на первичную надпочечниковую недостаточность, поскольку есть угроза гипоадреналового криза. Перед назначением проб с метирапоном нужно убедиться в том, что клетки коры надпочечников реагируют на АКТГ (провести пробу с АКТГ). Если реакция на АКТГ резко ослаблена, пробы с метирапоном нецелесообразны. Побочные эффекты метирапона: раздражение слизистой желудка, тошнота, рвота. Если клинический диагноз первичной надпочечниковой недостаточности не вызывает сомнений, пробы с метирапоном не имеют большой диагностической ценности.

А. Хроническая надпочечниковая недостаточность

1. При первичной надпочечниковой недостаточности необходима заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

а. Заместительная глюкокортикоидная терапия. Назначают преднизон внутрь в дробных дозах: 5 мг утром и 2,5 мг вечером. Такое лечение покрывает потребность в глюкокортикоидах у больных любого роста и веса. Следует учитывать, однако, что уровень секреции кортизола прямо пропорционален площади поверхности тела и повышается при физической нагрузке, а при ожирении обмен кортизола ускоряется. Поэтому при ожирении или больших физических нагрузках могут потребоваться большие дозы преднизона. Увеличивать дозы приходится и в тех случаях, когда больные одновременно получают лекарственные средства, ускоряющие обмен кортикостероидов (например, барбитураты, фенитоин, рифампицин). Напротив, у пожилых, при тяжелых заболеваниях печени (замедление обмена кортикостероидов), при сахарном диабете, артериальной гипертонии, язвенной болезни показаны меньшие дозы преднизона. Критерии правильного выбора доз преднизона: увеличение веса и исчезновение гиперпигментации.

б. Заместительная минералокортикоидная терапия также необходима при первичной надпочечниковой недостаточности. Назначают синтетический минералокортикоид флудрокортизон внутрь в дозе 0,05—0,3 мг 1 раз в сутки. После восстановления ОЦК и устранения гипонатриемии можно начать прием флудрокортизона по 0,1 мг/сут при неограниченном потреблении соли. Если имеется стойкая артериальная гипотония в положении лежа или ортостатическая гипотония либо стойкая гиперкалиемия, дозу флудрокортизона увеличивают. Наоборот, артериальная гипертония, гипокалиемия и отеки — показания для уменьшения дозы. Дозу флудрокортизона изменяют постепенно (на 0,05 мг/сут).

в. Некоторым больным с гипогонадизмом требуется заместительная терапия половыми гормонами.

г. Обучение больных. Прежде всего больного предупреждают о том, что при сопутствующих заболеваниях необходимо корректировать дозы глюкокортикоидов. Больной должен всегда носить жетон или браслет с надписью «надпочечниковая недостаточность» и с указанием потребности в глюкокортикоидах. Для длительных поездок рекомендуют иметь с собой флаконы с кортизона ацетатом для в/м инъекций, а также ампулы с гидрокортизоном (100 мг) для в/в введения (на случай оказания неотложной помощи медицинскими работниками).

д. Сопутствующие заболевания и стресс требуют коррекции доз глюкокортикоидов, но не минералокортикоидов. При легких заболеваниях и травмах (например, при респираторных инфекциях, удалении зубов) принимают удвоенные дозы глюкокортикоидов до тех пор, пока состояние не нормализуется. При рвоте или поносе больного госпитализируют, так как прием глюкокортикоидов внутрь в этих случаях неэффективен и может быстро развиться дегидратация. При тяжелых стрессах максимальная суточная потребность в глюкокортикоидах эквивалентна 300 мг гидрокортизона. Накануне хирургического вмешательства (вечером) в/в вводят 100 мг гидрокортизона, а затем по 100 мг каждые 8 ч. Это лечение продолжают в послеоперационном периоде до тех пор, пока состояние больного не стабилизируется. После стабилизации состояния дозу гидрокортизона быстро уменьшают (за 3—5 дней) до исходных величин. Увеличивать дозы минералокортикоидов не требуется, поскольку гидрокортизон обладает достаточной минералокортикоидной активностью. При тяжелых травмах, неотложных операциях, сепсисе, инфаркте миокарда проводят такое же лечение, как при гипоадреналовом кризе.

2. Вторичная надпочечниковая недостаточность. При вторичной надпочечниковой недостаточности лечение минералокортикоидами не требуется. При сопутствующем дефиците ЛГ и ФСГ может возникнуть необходимость в заместительной терапии половыми гормонами.

Б. Гипоадреналовый криз

1. Гидрокортизон в дозе 100 мг в/в струйно.

2. Инфузионная терапия (0,9% NaCl и 5% глюкоза в/в).

3. Инфузия гидрокортизона в течение 24 ч со скоростью 100 мг за 8 ч.

4. Когда состояние больного стабилизируется, дозу гидрокортизона постепенно снижают (на треть в сутки). Когда доза гидрокортизона станет ниже 100 мг/сут, добавляют флудрокортизон (0,1 мг/сут). Обычно для достижения поддерживающей дозы гидрокортизона требуется 5 дней.

В. Ятрогенная надпочечниковая недостаточность

1. Прием глюкокортикоидов через день. На начальном этапе лечения глюкокортикоиды принимают каждый день. Желателен однократный прием всей суточной дозы в ранние утренние часы, что наиболее соответствует биоритму секреции эндогенного кортизола. Чтобы предупредить осложнения, используют глюкокортикоиды короткого действия (гидрокортизон, преднизон), а не длительно действующие препараты (дексаметазон, беклометазон). Интервал между приемами короткодействующих препаратов достаточен для частичного восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Затем постепенно переходят с однократного ежедневного приема глюкокортикоидов на однократный прием через день. Первый вариант смены режима лечения: больного одномоментно переводят на прием глюкокортикоидов через день; суточную дозу глюкокортикоидов при этом удваивают (например, преднизон по 50—100 мг в ранние утренние часы через день). Второй вариант: по 5 мг из ежедневной дозы преднизона переносят на следующий день. Когда доза, приходящаяся на «разгрузочный» день, снизится до 5 мг, ее продолжают уменьшать со скоростью 1 мг/сут.

2. Снижение дозы глюкокортикоидов. Как только доза преднизона снизится до 5 мг/сут, переходят на гидрокортизон по 20—25 мг каждое утро. Поскольку гидрокортизон быстро выводится из крови, интервал между приемами препарата достаточен для частичного восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Ежемесячно определяют уровень кортизола в сыворотке в 8:00. Уровень кортизола < 10 мкг% свидетельствует о том, что функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы еще не восстановилась. Когда уровень кортизола в 8:00 превысит 10 мкг%, гидрокортизон можно отменить. Для детальной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проводят пробу с АКТГ. Повышение концентрации кортизола в сыворотке более чем на 6 мкг% или максимальная концентрация кортизола > 20 мкг% указывают на полное восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Если уровень кортизола в 8:00 > 10 мкг%, но реакция на АКТГ снижена, то при тяжелых сопутствующих заболеваниях могут вновь потребоваться экзогенные глюкокортикоиды. Эта потребность будет сохраняться до тех пор, пока секреторная реакция надпочечников на АКТГ не нормализуется.

Первичный гиперальдостеронизм

XII. Общие сведения. Клубочковая зона коры надпочечников секретирует несколько гормонов, обладающих минералокортикоидными свойствами; самый важный из них — альдостерон. Минералокортикоидная активность предшественника альдостерона — 11-дезоксикортикостерона — примерно в 30 раз ниже, чем у альдостерона. Главный глюкокортикоидный гормон кортизол может связываться с рецепторами минералокортикоидов, но в нормальных условиях он проявляет лишь минимальную минералокортикоидную активность (поскольку кортизол быстро превращается в неактивный кортизон под действием 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы, локализованной рядом с рецепторами кортизола). Тем не менее избыток кортизола может давать такой же эффект, как избыток минералокортикоидов.

Главный регулятор секреции альдостерона — ренин-ангиотензиновая система. Ренин, секретируемый клетками юкстагломерулярного аппарата почек, катализирует превращение циркулирующего неактивного предшественника ангиотензина II — ангиотензиногена в ангиотензин I. Последний превращается в ангиотензин II под влиянием АПФ. Продукция ангиотензина II зависит от ОЦК и уровня натрия. Уменьшение ОЦК вызывает повышение АРП и тем самым увеличение продукции ангиотензина II. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, который вызывает задержку натрия и воды и восстановление ОЦК. Напротив, увеличение ОЦК снижает АРП и подавляет образование ангиотензина II и секрецию альдостерона; в результате экскреция натрия и воды увеличивается. Секреция альдостерона зависит также от АКТГ и уровня калия. Даже небольшое повышение уровня калия в крови вызывает значительное усиление секреции альдостерона, что, в свою очередь, увеличивает экскрецию калия. При гипокалиемии секреция альдостерона тормозится, а экскреция калия уменьшается.

Распространенность первичного гиперальдостеронизма среди лиц с артериальной гипертонией точно не установлена (по данным литературы — от 0,01 до 2,2%).

В. Гипокалиемия нарушает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Поэтому примерно у 50% больных с первичным гиперальдостеронизмом наблюдается нарушение толерантности к глюкозе.

Г. Легкий метаболический алкалоз при гиперальдостеронизме обусловлен гипокалиемией, а не непосредственным эффектом альдостерона. Выраженность метаболического алкалоза зависит от степени гипокалиемии.

Д. При первичном гиперальдостеронизме отеков не бывает.

Е. Хроническая гипокалиемия может ослаблять некоторые сердечно-сосудистые рефлексы; поэтому иногда наблюдаются ортостатическая гипотония и брадикардия.

XV. Диагностика. Классические биохимические критерии диагноза первичного гиперальдостеронизма: гипокалиемия в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче; пониженная АРП; повышенный уровень альдостерона, который не удается снизить путем увеличения ОЦК или нагрузки NaCl. Ни один из этих критериев в отдельности не может служить основанием для диагноза первичного гиперальдостеронизма при индивидуальном или массовом обследовании больных с артериальной гипертонией. Гипотензивные средства либо повышают, либо снижают АРП и уровень альдостерона, а некоторые из них влияют и на содержание калия в крови. Поэтому за 2 нед до обследования надо попытаться отменить все гипотензивные препараты.

А. Начальные исследования

1. Калий. Выраженная гипокалиемия ( 2,7 мэкв/л), не связанная с приемом гипотензивных препаратов, у больных с артериальной гипертонией обычно обусловлена первичным гиперальдостеронизмом, чаще всего — альдостеромой. У многих больных концентрация калия в сыворотке достигает 3,5 мэкв/л, а в последнее время все чаще встречается нормокалиемический гиперальдостеронизм (уровень калия > 3,5 мэкв/л). Поэтому необходимо оценить экскрецию калия с мочой. При уровне калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л экскреция калия, превышающая 30 мэкв/сут, считается чрезмерной и указывает на избыток минералокортикоидов. У больных гипертонической болезнью, получающих диуретики, при уровне калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л экскреция калия с мочой через 2—3 сут после отмены диуретиков становится меньше 30 мэкв/сут, тогда как у больных с первичным гиперальдостеронизмом усиленная экскреция калия (> 30 мэкв/сут) обычно сохраняется. Целесообразно 2—3 раза повторить определение калия в сыворотке и моче после отмены диуретиков. Поскольку секреция альдостерона зависит от содержания калия в сыворотке, у некоторых больных снижение концентрации калия может уменьшать и как бы «нормализовать» секрецию альдостерона.

2. Ортостатическая проба с фуросемидом. Для выявления первичного гиперальдостеронизма (гиперволемических форм артериальной гипертонии с низкой АРП) определяют АРП после стимуляции фуросемидом. Эту пробу можно проводить амбулаторно. Снижение АРП при первичном гиперальдостеронизме вызвано постоянной гиперволемией. Пониженная АРП обнаруживается лишь у 60—80% больных с первичным гиперальдостеронизмом. Это обусловлено тем, что многие больные с артериальной гипертонией принимают диуретики и вазодилататоры, усиливающие секрецию ренина. Кроме того, низкая АРП наблюдается у 25% больных гипертонической болезнью, а также у пожилых. Поэтому оценка АРП имеет диагностическое значение только в том случае, когда АРП определяют в положении стоя после умеренной физической нагрузки и стимуляции диуретиками (в положении стоя уменьшается эффективный ОЦК, а диуретики вызывают потерю натрия и снижение ОЦК). Диагноз первичного гиперальдостеронизма устанавливают, если АРП < 2 нг/мл/ч. Нормальная АРП после процедур, снижающих ОЦК, не исключает диагноз первичного гиперальдостеронизма.

а. Методика

1) Не менее чем за 2 нед до исследования отменяют все гипотензивные средства; специальная диета не требуется. В день исследования кровь берут между 8:00 и 12:00.

2) Перед взятием крови больной должен 30—60 мин лежать на спине. В 8:00—9:00 берут кровь в предварительно охлажденные пробирки с ЭДТА.

3) Больному дают 80 мг фуросемида внутрь и запрещают ложиться в течение 3—4 ч.

4) Спустя 3—4 ч опять берут кровь.

б. Оценка результатов. АРП < 2 нг/мл/ч может наблюдаться при первичном гиперальдостеронизме, гипертонической болезни с низкой АРП, а также при врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11бета-гидроксилазы или 17альфа-гидроксилазы. АРП < 2 нг/мл/ч очень редко встречается при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов (см. гл. 16, п. VII) и при синдроме Лиддла.

3. Альдостерон. Определяют уровень альдостерона в сыворотке или суточную экскрецию альдостерона с мочой. Секреция альдостерона снижается при гиперволемии, гипокалиемии и при увеличении потребления натрия. При старении уровень альдостерона в сыворотке и моче снижается на 50—70%, поэтому при выяснении причин артериальной гипертонии у больных старше 60 лет надо делать поправку на возраст. У 30% больных с первичным гиперальдостеронизмом базальный уровень альдостерона не выходит за пределы нормы. При гипокалиемии (< 3,5 мэкв/л) надо сначала восполнить дефицит калия, а после этого повторить определение альдостерона. Для восполнения дефицита калия в течение 5 сут назначают диету, содержащую 200 мэкв/сут калия, либо дают раствор хлорида калия внутрь по 60—120 мэкв/сут.

Определение базального уровня альдостерона не всегда позволяет установить диагноз первичного гиперальдостеронизма, поскольку при этой болезни базальный уровень гормона весьма изменчив. Более информативны стимуляционные пробы, основанные на увеличении ОЦК: проба с изотоническим раствором NaCl, проба с пищевой нагрузкой NaCl или пробы с минералокортикоидами (см. приложение А, пп. XV—XVII). При первичном гиперальдостеронизме уровень альдостерона в этих пробах не снижается или снижается незначительно. При любом другом заболевании уровень альдостерона снижается более чем на 50%.

4. Проба с изотоническим раствором NaCl

а. Определяют базальный уровень альдостерона в сыворотке.

б. В течение 4 ч вводят 0,9% NaCl в/в (скорость инфузии — 500 мл/ч; общий объем — 2 л).

в. Повторно берут кровь для определения альдостерона и калия. В норме после инфузии содержание альдостерона в сыворотке снижается не менее чем на 50% (концентрация альдостерона становится меньше 140 пмоль/л). При первичном гиперальдостеронизме концентрация альдостерона превышает 280 пмоль/л.