Эндокринология

1. Nussbaum SR, et al. Highly sensitive two-site immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem 33:1364, 1987.

2. Yalow RS. Radioimmunoassay. Annu Rev Biophys Bioeng 9:327, 1980.

3. Yalow RS. Heterogeneity of peptide hormones: Its relevance in clinical radioimmunoassay. Adv Clin Chem 20:1, 1978.

4. Yalow RS. Heterogeneity of peptide hormones. Recent Prog Horm Res 30:597, 1974.

5. Yalow RS. Radioimmunoassay: Practices and pitfalls. Circ Res 32, 33(Suppl 1):1, 1973.

6. Yalow RS, Berson SA. Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J Clin Invest 39:1157, 1960.

Глава 2. Резистентность к гормонам

Г. Молекулярно-биологические исследования. За последнее десятилетие удалось локализовать и клонировать гены почти всех известных гормонов и факторов роста, их рецепторов и отдельных структурных звеньев пострецепторных сигнальных механизмов (см. табл. 2.2). Были открыты три универсальных механизма внутриклеточной передачи сигналов пептидных гормонов и доказано существование семейств рецепторов гормонов.

1. Внутриклеточная передача сигналов пептидных гормонов

а. Аутофосфорилирование рецептора по остаткам тирозина (так называемая тирозинкиназная активность рецептора) и фосфорилирование по тирозину других внутриклеточных белковых субстратов. С помощью этого механизма на клетки-мишени действуют инсулин, ИФР-I, эпидермальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста. Кроме того, сигналы инсулина и ИФР-I могут передаваться внутрь клетки с помощью второго посредника — инозит-фосфат-гликана.

б. Система цАМФ (аденилатциклазная система). Рецепторы пептидных гормонов, для которых вторым посредником служит цАМФ, структурно и функционально сопряжены с G-белками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды). G-белки — это гетеротримеры, состоящие из субъединиц альфа, бета и гамма. Альфа-субъединица любого G-белка обеспечивает его связывание с рецептором, содержит ГТФ-связывающий участок и обладает ГТФазной активностью. Различают несколько разновидностей альфа-субъединиц, в том числе — альфа_s (G_sальфа) и альфа_i (G_iальфа), активирующие или инактивирующие внутриклеточный субстрат соответственно. Например, белок G_sальфа стимулирует аденилатциклазу, а белок G_iальфа ингибирует этот фермент. Белок G_sальфа опосредует передачу сигналов ПТГ, ЛГ, ФСГ, ХГ, АКТГ, АДГ и глюкагона. Связывание этих гормонов с рецепторами приводит к фосфорилированию или дефосфорилированию многочисленных внутриклеточных белков-мишеней, в том числе — белков, участвующих в специфических клеточных реакциях.

в. Фосфоинозитидная система. Передача сигналов от многих рецепторов, сопряженных с G-белками, происходит с помощью инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2-диацилглицерина. Эти вещества образуются при гидролизе мембранного липида — фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных структур, а 1,2-диацилглицерин активирует протеинкиназу C. Инозитол-1,4,5-трифосфат и 1,2-диацилглицерин участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки и опосредуют действие многих гормонов, в частности — АДГ (через рецепторы типа V₁) и бомбезина.

2. Семейства рецепторов. Молекулярно-биологические исследования вскрыли гомологию аминокислотных последовательностей различных рецепторов, помогли понять эволюцию рецепторов и объединить их в семейства. Например, внеклеточный домен рецептора СТГ относится к семейству, включающему рецепторы пролактина, интерлейкинов-2, -3, -4, -6, -7, эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Рецептор андрогенов локализуется внутри клетки и принадлежит к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции; это семейство включает также рецепторы ретиноевой кислоты, тиреоидных гормонов и 1,25(OH)₂D₃. После присоединения гормона к гормонсвязывающему домену такие рецепторы активируются и перемещаются в ядро. ДНК-связывающий домен активированного рецептора распознает регуляторную последовательность гена-мишени (так называемый лиганд-чувствительный элемент гена), взаимодействует с ней и стимулирует транскрипцию. Молекулярно-биологические исследования позволили охарактеризовать генетические дефекты рецепторов, лежащие в основе резистентности к гормонам (см. табл. 2.2).

Д. Нарушения специфичности взаимодействия гормона с рецептором. При резистентности к какому-либо гормону его концентрация в сыворотке, как правило, возрастает (иногда на несколько порядков) в соответствии с принципом отрицательной обратной связи. Постоянно повышенный уровень гормона может привести к запуску неспецифического механизма действия гормона (к срыву специфичности). Гормон, концентрация которого повышена, будет связываться не только со своими специфическими рецепторами, но и с рецепторами гомологичных гормонов или факторов роста. Срыв специфичности наблюдается не только при резистентности к гормонам. Например, при диабете беременных избыток инсулина вызывает макросомию плода, действуя через рецепторы ИФР-I. Некоторые опухоли секретируют ИФР-II, который связывается с рецепторами инсулина и вызывает гипогликемию. Избыток СТГ при акромегалии активирует рецепторы пролактина, что приводит к галакторее. Гиперинсулинемия при инсулинорезистентности вызывает гиперандрогению (синдром поликистозных яичников), acanthosis nigricans и гипертрофическую кардиомиопатию. Все эти эффекты инсулина опосредуются рецепторами ИФР-I.

1. Ожирение и инсулинонезависимый сахарный диабет. Почти у всех больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и у всех лиц с ожирением имеется инсулинорезистентность, однако ее патогенез точно не установлен. Инсулинорезистентность при инсулинонезависимом сахарном диабете проявляется нарушениями центральных и периферических механизмов действия инсулина: он не подавляет гликогенолиз и глюконеогенез в печени и не стимулирует поглощение и утилизацию глюкозы в жировой и мышечной тканях. Периферическая инсулинорезистентность у лиц с ожирением выражена в меньшей степени, чем у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Число рецепторов инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении снижено, однако это снижение обусловлено постоянной гиперинсулинемией, имеет физиологический характер и не считается причиной инсулинорезистентности. При нормальном или сниженном уровне инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом число рецепторов инсулина не уменьшается. У лиц с ожирением и у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом выявлено обратимое нарушение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина в скелетных мышцах. Стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в мышцах и жировых клетках нарушен как при ожирении, так и при инсулинонезависимом сахарном диабете, однако количество чувствительного к инсулину мембранного белка-переносчика глюкозы GLUT-4 в скелетных мышцах больных инсулинонезависимым сахарным диабетом остается нормальным. В племени индейцев Пима и в других популяциях с высокой частотой инсулинонезависимого сахарного диабета ведется поиск генетических дефектов, которые могли бы служить причиной предрасположенности: дефектов гена инсулина, гена рецептора инсулина, гена GLUT-4. Этот поиск пока не дал существенных результатов. При обследовании семей, в которых наблюдаются случаи юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), были обнаружены мутации гена гексокиназы на 7-й хромосоме (см. гл. 43, п. V.А.3). Некоторые аллельные варианты этого гена оказались тесно сцепленными с гипергликемией.

2. Синдром множественных метаболических нарушений (синоним: метаболический синдром X). Компоненты синдрома: инсулинорезистентность, дислипопротеидемия, атеросклероз и артериальная гипертония. Недавние эпидемиологические исследования показали, что гиперинсулинемия, обусловленная инсулинорезистентностью, является самостоятельным фактором риска атеросклероза. Патогенетическая роль гиперинсулинемии в развитии этих заболеваний не вызывает сомнений, поскольку известно, что инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, усиливает задержку натрия и воды почками, повышает симпатический тонус, увеличивает содержание холестерина ЛПОНП и уменьшает содержание холестерина ЛПВП. Механизм, посредством которого инсулин на фоне инсулинорезистентности вызывает все эти изменения, пока не открыт.

3. Внутренние (первичные) нарушения на уровне клеток-мишеней, как правило, приводят к тяжелой инсулинорезистентности. Такие нарушения описаны при некоторых редких наследственных синдромах.

а. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А

1) Клиническая картина: acanthosis nigricans; у молодых женщин — вирилизация, обусловленная гиперандрогенией яичникового происхождения.

2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.

б. Синдром Рабсона—Менденхалла

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще дисплазию зубов, гиперплазию шишковидного тела и изменения других органов (например, дистрофию ногтей).

2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.

в. Псевдоакромегалия

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще увеличение конечностей, огрубление черт лица, гипертрофию мышц, мышечные спазмы, увеличение межзубных промежутков и другие признаки акромегалии.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

г. Лепречаунизм (синдром Донохью)

1) Клиническая картина: синдром характерен для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; внутриутробная и постнатальная задержка развития; низкорослость; гротескное лицо; липодистрофия; мышечная слабость; acanthosis nigricans; гиперандрогения яичникового происхождения; преждевременное половое развитие; гипертрофическая кардиомиопатия; смерть в молодом возрасте.

2) Этиология: мутации гена рецептора инсулина; возможно, в сочетании с дефектами рецепторов ИФР-I и эпидермального фактора роста.

д. Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа—Лоуренса)

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще атрофию жировой клетчатки по всему телу, спланхномегалию, гипертрофическую кардиомиопатию, акромегалию и гипертриглицеридемию.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

е. Сегментарная липодистрофия

1) Клиническая картина: сегментарная атрофия или гипертрофия жировой ткани; признаки, характерные для синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А; гепатоспленомегалия; гипертрофическая кардиомиопатия; признаки акромегалии; гипертриглицеридемия.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

4. Внешние (вторичные) нарушения

а. Физиологические состояния: пубертатный период (инсулинорезистентность — следствие повышенной секреции СТГ), беременность, пожилой возраст.

б. Эндокринные болезни: синдром Кушинга (глюкокортикоиды), акромегалия (СТГ), феохромоцитома (катехоламины), глюкагонома (глюкагон), тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз.

в. Другие патологические состояния: инфекция, стресс, голодание, уремия, цирроз печени, кетоацидоз.

г. Антитела, блокирующие рецепторы инсулина: обнаружены у лиц с аутоиммунными заболеваниями, в частности — при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б и атаксии-телеангиэктазии.

Б. СТГ

1. Общие сведения. Клонированы кДНК рецепторов СТГ человека, кролика, мыши, крысы, овцы, коровы и свиньи. Эти кДНК кодируют аминокислотную последовательность, включающую сигнальный пептид (18—24 аминокислоты) и собственно рецептор (614—626 аминокислот). Зрелый рецептор СТГ состоит из внеклеточного гормонсвязывающего домена (содержит около 250 аминокислот), трансмембранного домена (10—20 аминокислот) и внутриклеточного домена (около 350 аминокислот). N-концевая аминокислотная последовательность СТГ-связывающего белка, присутствующего в крови, идентична последовательности гормонсвязывающего домена рецептора СТГ. Как образуется СТГ-связывающий белок — путем альтернативного сплайсинга мРНК рецептора СТГ или путем протеолиза зрелого рецептора, — неизвестно. У человека обнаружен один ген рецептора СТГ, он локализуется на 5-й хромосоме и содержит не менее 87 000 нуклеотидов.

2. Внутренние (первичные) нарушения

а. Карликовость Ларона

1) Клиническая картина: болезнь характерна для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; задержка роста в постнатальном периоде и низкорослость у взрослых; диспропорции лица и черепа; высокий уровень СТГ в детском возрасте; низкий уровень ИФР-I; почти всегда значительное снижение уровня СТГ-связывающего белка; лечение соматропином малоэффективно.

2) Этиология. В одном из исследований у 2 из 9 больных выявили крупные делеции в гене СТГ. В другом исследовании обнаружили замену одной аминокислоты в гормонсвязывающем домене рецептора СТГ. Известно 3 случая, когда выпадение нескольких аминокислот в гормонсвязывающем домене было обусловлено возвратными нонсенс-мутациями гена рецептора СТГ. Еще один дефект выявлен у 36 из 37 больных из Эквадора: это мутация 180-го кодона в 6-м экзоне гена рецептора СТГ, приводящая к нарушению сплайсинга мРНК рецептора и к выпадению 8 аминокислот из гормонсвязывающего домена. Наконец, описан больной, у которого имелись две аминокислотные замены во внутриклеточном домене рецептора СТГ.

б. Африканские пигмеи

1) Телосложение и обмен веществ. Очень низкий рост взрослых пигмеев, по-видимому, является приспособлением для выживания в джунглях; определенную роль может играть периодическое голодание. У африканских пигмеев уровень СТГ в сыворотке не повышен, а содержание ИФР-связывающего белка типа 3 и СТГ-связывающего белка понижено. B-лимфоциты пигмеев, трансформированные вирусом Эпштейна—Барр in vitro, при стимуляции СТГ секретируют меньше ИФР-I, чем трансформированные B-лимфоциты африканцев нормального роста. Низкий уровень СТГ-связывающего белка обнаружен также у представителей другой популяции низкорослых людей — жителей горы Ок (Папуа — Новая Гвинея).

2) Механизм. В двух популяциях пигмеев выявили полиморфизм длины рестрикционных фрагментов гена рецептора СТГ, редко встречающийся в других африканских популяциях. Однако недавние исследования показали, что нуклеотидная последовательность гена рецептора СТГ у пигмеев не отличается от последовательности этого гена у людей нормального роста. Таким образом, механизм резистентности к СТГ у пигмеев остается невыясненным.

3. Внешние (вторичные) нарушения. Обратимая резистентность к СТГ иногда наблюдается при голодании. Эта форма резистентности к СТГ легко моделируется в опытах на крысах (при исключении белка из рациона).

В. ИФР-I

1. Общие сведения. Основным источником ИФР-I является печень. Продукция ИФР-I в печени усиливается при повышении уровня СТГ. ИФР-I опосредует рост-стимулирующее действие СТГ и, таким образом, является типичным гормоном. Кроме того, ИФР-I играет важнейшую роль в аутокринной и паракринной регуляции разных функций клеток. ИФР-I и рецепторы ИФР-I обнаружены во многих тканях. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I, с рецепторами ИФР-II/маннозо-6-фосфата, а также (хотя и в меньшей степени) с рецепторами инсулина и активируют все перечисленные рецепторы. Рецептор ИФР-I сходен с рецептором инсулина и состоит из двух внеклеточных гормонсвязывающих альфа-субъединиц, содержащих богатые цистеином домены, и двух трансмембранных бета-субъединиц, содержащих тирозинкиназные домены. ИФР-I и ИФР-II присутствуют в плазме преимущественно в виде комплексов со специфическими связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3. Синтез этого белка с молекулярной массой 150 000, содержащего три полипептидные цепи, регулируется СТГ. Роль ИФР-связывающих белков не до конца ясна, хотя известно, что почти все они препятствуют связыванию ИФР с рецепторами и тем самым подавляют действие ИФР на клетки-мишени.

2. Внутренние (первичные) нарушения

а. При обследовании детей с задержкой роста (но без пороков развития) в двух случаях обнаружили резистентность к ИФР-I и повышение концентрации ИФР-I в сыворотке. Чтобы установить причину резистентности к ИФР-I, исследовали его связывание с аутологичными фибробластами. В одном случае уровень связывания ИФР-I с аутологичными фибробластами был в 2 раза ниже, чем с фибробластами детей без задержки роста. Во втором случае аутологичные фибробласты оказались резистентными к ИФР-I из-за нарушений продукции ИФР-I-связывающих белков и их связывания с клетками.

б. У нескольких больных с внутриутробной или постнатальной задержкой развития обнаружили дистальные делеции в длинном плече 15-й хромосомы либо кольцевую 15-ю хромосому; в любом случае хромосомная аберрация захватывала локус, кодирующий рецептор ИФР-I.

3. Внешние (вторичные) нарушения

а. Голодание приводит к обратимому снижению уровня ИФР-I и развитию преходящей резистентности к ИФР-I. Опыты на крысах показали, что при белковом голодании развивается резистентность как к ИФР-I, так и к СТГ.

б. Одной из причин задержки роста при ХПН является резистентность к ИФР-I, обусловленная повышением уровня ИФР-связывающих белков. В таких случаях резистентность к ИФР-I удается преодолеть с помощью высоких доз соматропина.

в. Сахарный диабет. В сыворотке детей, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, обнаружено вещество, подавляющее действие ИФР-I. Предполагают, что резистентность к ИФР-I, вызванная этим веществом, служит причиной синдрома Мориака (задержки роста у детей с инсулинозависимым сахарным диабетом). При инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении наблюдается резистентность мышечной ткани к ИФР-I: поглощение глюкозы мышечными клетками in vitro не усиливается в присутствии ИФР-I.

Г. АКТГ

1. Общие сведения. Клонированы кДНК человеческого рецептора АКТГ и кДНК рецепторов МСГ — гормона, сходного с АКТГ. Ген рецептора АКТГ ACTHR/MC2R локализуется на 18-й хромосоме. Рецептор содержит 297 аминокислот и состоит из 4 субъединиц. Генетические дефекты рецепторов АКТГ или внутриклеточной передачи сигнала АКТГ приводят к резистентности к этому гормону и лежат в основе редких форм врожденной первичной надпочечниковой недостаточности.

2. Синдромы резистентности к АКТГ

а. Изолированная резистентность к АКТГ (синонимы: семейный дефицит глюкокортикоидов, врожденная резистентность к АКТГ). Этот синдром встречается редко (описано около 150 больных), наследуется аутосомно-рецессивно и, как правило, обусловлен инактивирующими мутациями гена рецептора АКТГ. У некоторых больных такие мутации не обнаруживаются. Вероятно, в этих случаях причиной синдрома являются мутации других генов, нарушающие внутриклеточную передачу сигнала АКТГ. Клиническая картина: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, гипогликемия. При биопсии надпочечников выявляется гипоплазия или аплазия пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников. Уровень АКТГ в плазме значительно повышен, а уровень кортизола снижен и не повышается при введении тетракозактида. Уровень альдостерона у большинства больных нормальный. Лечение кортикотропином и тетракозактидом неэффективно.

б. Синдром Оллгрова также наследуется аутосомно-рецессивно и, кроме резистентности к АКТГ, включает ахалазию кардии и нарушение слезоотделения (алакримию). Поэтому синдром называют также синдромом трех А (по первым буквам названий основных компонентов). Описано около 70 больных. Мутации гена рецептора АКТГ не выявлены ни у одного больного, но обнаружено сцепление с некоторыми генами на 12q13. Другие компоненты синдрома: гиперпигментация, признаки глюкокортикоидной недостаточности, тяжелые приступы гипогликемии в детском возрасте (иногда со смертельным исходом), неврологические нарушения, умственная отсталость, гиперкератоз ладоней и подошв.

Д. Гонадотропные гормоны

1. Общие сведения. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы ЛГ и ХГ. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора ФСГ также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы ЛГ и ХГ — одни из самых крупных рецепторов, сопряженных с G-белками. Каждый рецептор ЛГ и ХГ состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора ФСГ изучена хуже. Рецепторы ЛГ и ХГ и рецепторы ФСГ обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах. Генетические дефекты рецепторов гонадотропных гормонов приводят к нарушениям полового развития и вторичному гипогонадизму.

2. Синдром резистентных яичников. Это редкая форма первичной яичниковой недостаточности, обусловленная нечувствительностью клеток яичников к гонадотропным гормонам. Клиническая картина: первичная или вторичная аменорея, первичное бесплодие, нормальное развитие внутренних и наружных половых органов. Уровень ФСГ в сыворотке повышен; уровни эстрогенов снижены незначительно. Часть эстрогенов синтезируется в яичниках, часть образуется из андрогенов в периферических тканях. Яичники обычно уменьшены, при биопсии в них обнаруживается множество примордиальных фолликулов, но атретические фолликулы отсутствуют. По этому признаку синдром резистентных яичников отличают от преждевременной менопаузы. Самая распространенная причина синдрома — мутации генов рецепторов ЛГ и ХГ. Другая причина — появление аутоантител, блокирующих рецепторы ЛГ, ХГ и ФСГ.

3. Точечные мутации гена рецептора ЛГ и ХГ у лиц с генотипом 46,XY могут быть причиной мужского псевдогермафродитизма, первичного гипогонадизма или микропении. Описано несколько больных мужского пола с первичной тестикулярной недостаточностью и микропенией, у которых введение человеческого ХГ лишь незначительно усиливало секрецию тестостерона. При этом в биоптате семенников обнаруживали нормальные количества клеток Лейдига и сперматогенные клетки на разных стадиях развития. Связывание человеческого ХГ с гомогенатом ткани семенников было ниже, чем в норме. Установили, что в таких случаях резистентность к ХГ обусловлена дефектами рецепторов ЛГ и ХГ на клетках Лейдига.

Е. АДГ

1. Общие сведения. Антидиуретическое действие АДГ опосредуется рецепторами типа V₂, функционально сопряженными с G-белками, а сосудосуживающее действие — рецепторами типа V₁, сопряженными с фосфоинозитидной системой. Гены рецепторов АДГ клонированы; ген рецептора типа V₂ локализуется на X-хромосоме.

2. Нефрогенный несахарный диабет. Это заболевание может быть наследственным и приобретенным. В обоих случаях дистальные канальцы и собирательные трубочки почек резистентны к действию АДГ. Наследственный нефрогенный несахарный диабет — редкое, сцепленное с X-хромосомой заболевание. В семьях, где выявляется это заболевание, поражено 50% мужчин. Чаще наблюдается полная резистентность к АДГ, хотя встречаются варианты заболевания с частичной резистентностью. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет может быть вызван любыми факторами, нарушающими связывание АДГ с рецепторами или внутриклеточную передачу сигнала АДГ. Распространенные причины приобретенного нефрогенного несахарного диабета:

а. Лекарственные средства: литий, демеклоциклин, диуретики (блокируют аденилатциклазу и образование цАМФ).

б. Электролитные нарушения: гипокалиемия стимулирует образование простагландина E₂ и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия блокирует взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой.

в. Осмотический диурез: сахарный диабет, уменьшение числа нефронов при нефрите.

г. Болезни почек: постобструктивный диурез, почечный канальцевый ацидоз, пиелонефрит, некроз почечных сосочков, серповидноклеточная анемия.

д. Тиреотоксикоз: усиление клубочковой фильтрации.

Ж. ПТГ

1. Общие сведения. Обнаружено 2 типа рецепторов ПТГ и ПТГ-подобных пептидов. Ген рецептора типа 1 (PTHR1) локализуется на коротком плече 3-й хромосомы, а ген рецептора типа 2 (PTHR2) — на длинном плече 2-й хромосомы. Оба гена клонированы. Передача сигнала от рецепторов ПТГ опосредуется белком G_sальфа, ген которого локализуется в теломерной области длинного плеча 20-й хромосомы.

2. Синдромы резистентности к ПТГ. При всех этих синдромах на фоне повышенного уровня ПТГ наблюдается гипокальциемия и гиперфосфатемия. Поэтому их обозначают общим термином псевдогипопаратиреоз. Описано несколько форм псевдогипопаратиреоза, и все они обусловлены внутренними нарушениями передачи сигнала ПТГ.

а. При псевдогипопаратиреозе типа Ia снижен синтез или нарушена активность субъединицы G_sальфа; наблюдается резистентность не только к ПТГ, но и ко многим другим гормонам (в частности, к ТТГ, глюкагону, гонадотропным гормонам). Описаны двое больных из одной семьи, у которых имелась точечная мутация в одном из аллелей, кодирующих G_sальфа.

б. При псевдогипопаратиреозе типа Ib сохраняется нормальная активность G_sальфа; резистентность к другим гормонам отсутствует. Возможная причина: дефект рецептора ПТГ.

в. При псевдогипопаратиреозе типа Ic активность G_sальфа не нарушена, но наблюдается резистентность к другим гормонам. Возможная причина: нарушение внутриклеточной передачи сигнала ПТГ на пострецепторном уровне.

Для псевдогипопаратиреоза типов Ia и Ic характерен комплекс симптомов, который принято называть наследственной остеодистрофией Олбрайта (лунообразное лицо, задержка роста, ожирение, брахидактилия, множественные очаги подкожного обызвествления или оссификации).

З. Ангиотензин II

1. Общие сведения. Ангиотензин II оказывает мощное сосудосуживающее действие; его рецепторы присутствуют в головном мозге, почках и гладких мышцах сосудов. В передаче сигнала ангиотензина II участвуют G-белки и фосфоинозитидная система. В гладких мышцах сосудов преобладают рецепторы ангиотензина II типа 1. Ген рецептора типа 1 локализуется в длинном плече 3-й хромосомы; нуклеотидная последовательность гена и аминокислотная последовательность рецептора расшифрованы.

2. Резистентность к сосудосуживающему действию ангиотензина II наблюдается при синдроме Бартера. Синдром наследуется аутосомно-рецессивно и включает множество нарушений. Первичное звено патогенеза — потеря способности почек задерживать калий. Возможные причины: нарушение функции почечных канальцев, нарушение реабсорбции хлоридов в петле Генле (приводит к увеличению поступления натрия и воды в дистальные отделы канальца, где происходит секреция калия), гипомагниемия. Потеря калия вызывает многочисленные метаболические и гормональные сдвиги.

а. Нарушение транспорта веществ через клеточные мембраны.

б. Усиление продукции сосудорасширяющих простагландинов.

в. Снижение секреции альдостерона.

г. Повышение продукции простагландинов в почках (эти простагландины усиливают синтез альдостерона как непосредственно, так и за счет стимуляции продукции ренина и ангиотензина II).

Гипокалиемия подавляет, а повышение уровня ангиотензина II усиливает секрецию альдостерона. При синдроме Бартера уровень ангиотензина II повышен, поэтому содержание альдостерона в сыворотке возрастает. Альдостерон вызывает дальнейшее усиление потери калия в почках и активирует калликреин. Калликреин и сосудорасширяющие простагландины блокируют сосудосуживающий эффект ангиотензина II, поэтому АД находится в пределах нормы. Резистентность к сосудосуживающему действию ангиотензина II встречается не только при синдроме Бартера, но и при других гипокалиемических состояниях: неукротимой рвоте, беременности, циррозе печени, нефротическом синдроме и надпочечниковой недостаточности. Чувствительность к ангиотензину II у больных с синдромом Бартера повышается или полностью восстанавливается после нормализации объема внеклеточной жидкости и при лечении ингибиторами простагландинсинтетазы (аспирином, индометацином) или пропранололом (даже если гипокалиемия сохраняется). Следовательно, резистентность сосудов к ангиотензину II при синдроме Бартера обусловлена внешними (вторичными) нарушениями передачи сигнала ангиотензина II.

И. Катехоламины

1. Общие сведения. Передача сигналов катехоламинов опосредуется адренорецепторами. Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к стимуляторам и блокаторам. Различают альфа- и бета-адренорецепторы. Бета-адренорецепторы подразделяют на подтипы бета₁, бета₂ и бета₃. Все бета-адренорецепторы сопряжены с белком G_sальфа; их активация стимулирует аденилатциклазу и усиливает поступление кальция в клетки. Альфа-адренорецепторы также подразделяют на подтипы альфа₁ и альфа₂. Передача сигнала от альфа₁-адренорецепторов опосредуется белком G_q и фосфоинозитидной системой, но не аденилатциклазой. Альфа₂-адренорецепторы сопряжены с белком G_i; их активация приводит к подавлению синтеза цАМФ и поступления кальция в клетки. Гены всех подтипов адренорецепторов клонированы.

2. Резистентность к катехоламинам. Количество бета₁-адренорецепторов в миокарде и их чувствительность к стимуляторам снижаются при сердечной недостаточности. Уменьшение количества рецепторов обусловлено повышением содержания норадреналина в крови или в самом миокарде. Выбросы катехоламинов во время приступов бронхиальной астмы, при преждевременных родах и шоке также приводят к снижению чувствительности бета-адренорецепторов к стимуляторам и к исчезновению терапевтического эффекта бета-адреностимуляторов. Во всех этих случаях резистентность к катехоламинам обусловлена внешними (вторичными) нарушениями.