Аутистическиподобные синдромы при расстройствах хромосомного, обменного и неясного генеза

Кафедра неврологии, психиатрии и инфекционных болезней.

Семей 2015 год

Аутизм представляет собой гетерогенный синдром, определяемый по нарушениям в трёх ключевых областях: социальном взаимодействии, речи и диапазоне интересов [1].

У большой группы детей с патологией хромосомного и обменного происхождения в клинической картине обнаруживаются аутистическиподобные синдромы. Согласно МКБ-10 (WHO, 1994), аутизм этого типа определен как атипичный. Полагают, что наиболее выраженные аутистическиподобные расстройства, близкие классическому аутизму, наблюдаются при синдроме Мартина — Белл (синдроме ломкой Х-хромосомы — Х-ФРА), фенилкетонурии (ФКУ) и в меньшей степени при синдроме Дауна, туберозном склерозе и других видах расстройств. Аутизм в этих случаях встречается не всегда и изучен недостаточно. Малоизвестно, с какого периода жизни ребенка при этой патологии формируется аутизм, какие специфические психопатологические особенности ему свойственны в зависимости от генеза патологического расстройства. Пока нет данных, на основании которых можно было бы сказать, что аутизм при этих хромосомных и обменных расстройствах — следствие поражения тех же структур мозга, что и при классическом синдроме Каннера, или, возможно, это два сочетанных разных расстройства. Высказывается предположение об отличии аутистическиподобных расстройств хромосомного и обменного генеза в связи с невысоким уровнем умственного развития детей, которое мешает формированию классического аутизма. При этом упускается из виду, что при классическом синдроме детского аутизма задержка умственного развития ребенка также бывает очень тяжелой [7].

В настоящее время во всем мире отмечается значительное увеличение детей с аутистическими проблемами. Так, если 10 - 20 лет назад отмечалось от 3 - 4 до 10 - 15 случаев на 10 тыс. детей, то сейчас, например, в США аутизмом страдает в среднем 1 ребенок на 200 детей, а в некоторых странах статистика еще хуже - в Англии это 1 случай детского аутизма на 80 детей. [2]

По статистике, в Казахстане, в 2003 году количество детей с диагнозом аутизм составляло 77 человек, в 2009 году это число выросло до 326 детей. Если в 2010 году количество больных детей составляло 465, а в 2011 году их число выросло до 706, в 2014 эта цифра достигает показателя 1456 детей, и на 2015 год цифра составляет более 1500 [3] [4] [5].

Этиология и патогенез.

Этиологию аутизма удается установить в 40% случаев, причина остальных 60% - неизвестна .

По данным многих авторов риск рождения аутизма повышается с увеличением возраста отца.

Выделяют экзогенные и эндогенные факторы возникновения аутизма. К экзогенным факторам относят тератогенные воздействия (вирусы, радиация, травма, острая асфиксия, интоксикация) на плод во время внутриутробного развития. К эндогенным факторам относят наследственные причины и влияние ближайшего окружения (например, характер воспитания и степень его депривации).

Генетические и хромосомные причины составляют 25-50% случаев аутизма, причем, чем тяжелее аутизм, тем более вероятна его генетическая природа.

Так, аутизмом страдают 25-47% больных синдромом Х-фрагиальной хромосомы, 5-10% с синдромом Дауна, 16-48% больных туберозным склерозом. Также аутизм характерен для синдромов Ангельмана, Жубера, Коэна, эпилептических энцефалопатий, особенно синдрома Веста.

У однояйцевых близнецов аутизм повторяется в 70-95% случаев, а у дизиготных в 10-24%. Черты аутизма присутствуют у родственников больного в 90%. У мальчиков аутизм развивается в 4 раза чаще (м:ж=4:1).

В связи с тем, что почти половина случаев аутизма имеет генетическую и хромосомную природу, рассмотрим особенности аутистическиподобных синдромов при синдроме Х-фрагильной хромосомы, синдроме Дауна, и туберозном склерозе.

Синдром ломкой Х-хромосомы (Х-ФРА) с аутистическиподобным синдромом.

Этиология и патогенез. В 1969 г. H. Lubs обнаружил хромосомный маркер — хромосому X с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название синдрома — синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В 1991 г. удалось показать, что при этом синдроме множественные повторы последовательности CGG в Xq27.3 являются причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка.

Если же число повторов превышает 200 (при норме 5-45), то появляется полный фенотип синдрома ломкой хромосомы X, и метилированный FMR1 ген не продуцирует белок [7]. Вследствии чего, происходит нарушение формирования дендритов и синапсов [6].

Выявляются нарушения внимания, памяти, функции планирования, снижены математические способности. С большой частотой встречается эпилепсия. Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные функции недостаточны; IQ варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50. Речь с небольшим запасом слов. Часты и более высокие достижения в вербальных задачах. Большинство девочек имеют IQ от нормального уровня и ниже нормы — 80—90. Отмечаются дизлексия, дискалькулия.

К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный осциллирующий характер отрешенности (на протяжении коротких отрезков времени), периодическую замену ее активным стремлением ребенка к более полноценному общению. В периоды подъема активности уменьшается робость, появляется тенденция к глазной реакции, тактильному и речевому контакту, исчезает дефицит внимания, на недлительный срок как бы смягчается аутизм. В последующем вновь возвращаются аутистические черты в поведении. Их неустойчивость и неполная выраженность (в сравнении с классическим аутизмом) постоянно сохраняются. В периоды спадов активности, свойственных этим детям, наблюдается переход от более высоких форм реагирования к более упрощенным, выявляются черты более раннего примитивного поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Исчезает глазная реакция, возникает «взгляд в никуда». Пропадают ответы на обращенную речь. Появляются речь с самим собой, однообразные вращательные движения кистями рук, повороты вокруг собственной оси.

На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сенситивности, повышенной чувствительности, смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта. Возрастает количество привычных моторных стереотипии в виде потирания ладоней рук, потряхивания кистями рук. В речи отмечаются стереотипные повторы слов, эхолалии слов, фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины классического аутизма.

С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения становятся резко недостаточными. Больные обращаются к одним и тем же игровым сюжетам, игровые фантазии отличаются крайней обедненностью сюжетов, из года в год поведение повторяется, как клише. Углубляются трудности перехода к новым формам деятельности. Поведение становится примитивным, в нем нет парадоксальности и вычурности [7].

Основной симптом – аутизм. Который проявляется страхом общения, стереотипиями, персеверациями, высокой чувствительностью к раздражителям, нестойким зрительным контактом [6]. Уровень социализации соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем эти дети нуждаются в уходе и надзоре в течение всего периода жизни, многие дети заканчивают свою жизнь в учреждениях хосписа [7]. У носительниц полной мутации (>200 повторов) женского пола интеллект не стадает, однако типичны лабильность настроения, тревожные и шизотипические расстройства. У мальчиков с премутацией (50-200 повторов) омечается синтром тремора-атаксии. Он характеризуется поздним дебютом и прогрессирующим течением: интенционный тремор, шаткая походка, паркинсонизм, когнитивные нарушения.

Заболевание описал A. Rett в 1966 году.

Начало болезни приходится на 6—18-й месяц жизни детей, редко раньше или позже. Болезнь имеет тенденцию к постепенному прогрессированию и стадийному течению.

В этом периоде болезни иногда улучшается понимание рецептивной речи, элементарных жестов. Деятельность у этих детей остается резко обедненной. Интерес к игрушкам мимолетный, легко иссякающий, с редкими попытками приблизиться к ним, приблизить лицо, коснуться губами. Стадия стабилизации длится от нескольких лет до 10 и более. При попытках коррекции в этом периоде восприятие нового затруднено. У редких детей возможно запоминание слов, но на короткий период времени. Усвоенные слова, слоги без каждодневной тренировки тут же пропадают.

Психопатологические исследования выявляют на этом этапе тотальный психический распад, глубокие расстройства личности, невозможность к обучению. У отдельных детей аутохтонно в этом периоде относительной стабилизации смягчаются обнаруживаемые моторные расстройства (хотя насильственные движения в кистях рук в стертой форме сохраняются). Возникает способность к усвоению некоторых элементарных навыков, оживляется интерес к игрушкам, в отдельных случаях к книгам, картинкам в них. Сохраняется истощаемость. В эти периоды можно наблюдать смены настроения от слегка приподнятого к раздражительно-дисфорическому.
IV стадия (тотальной деменции) характеризуется деменцией с утратой речи, ходьбы, жевания, нарушениями глотания с поперхиваниями, приемом только жидкой пищи, расстройствами навыков. Обнаруживается спастическая ригидность с наибольшей выраженностью в конечностях. Нет «моющих» движений. Преобладают неврологические расстройства, развертываются симптомы спинальной атрофии [7].

Синдром Дауна с аутистическиподобным синдромом.

Синдром Дауна (СД), или трисомия по 21-й хромосоме, характеризуется задержкой умственного развития, которое в небольшом числе случаев сочетается с нерезко выраженными аутистическиподобными симптомами.

В редких случаях наблюдается мозаицизм — существование двух линий клеток — нормальных и с трисомией, причем пропорции их различаются у разных детей. Как правило, такие дети имеют меньшую степень нарушений.

До сих пор неясно, каким образом хромосомные изменения приводят к фенотипическим проявлениям заболевания. Имеются индивидуумы с физическим фенотипом СД, но без интеллектуальных нарушений, у которых не обнаруживаются хромосомные аномалии.

Диагноз СД базируется на анализе физических проявлений и хромосомном анализе. У больных должен определяться уровень тиреоидных гормонов, проводиться офтальмологическое, отоларингологическое, аудиометрическое и кардиологическое исследования.

Большинство детей доживают до зрелого возраста.

Данных о распределении по полу пока нет.

Клиническая картина. Больным с СД свойствен специфический физический фенотип, определяемый следующими стигмами дизонтогенеза. Дети небольшого роста; при рождении часто имеют низкую массу тела (до 2500 г). Окружность головы уменьшена. Лицо плоское, монголоидный разрез глаз, широкая переносица, нос короткий, изредка наблюдается пятнистая окраска центральной части радужки; нередки катаракты, страбизм. Язык большой, исчерченный, рот полуоткрыт. Уши небольшие, прилегающие. Кисти широкие, пальцы короткие, мизинцы искривленные; чаще на ладонной поверхности одной кисти руки поперечная борозда. Встречаются дефект атриовентрикулярной перегородки (в 15 % случаев) и дуоденальный стеноз. Часто обнаруживается мышечная гипотония.

В 1/3 случаев у лиц с СД обнаружена выраженная умственная отсталость (IQ<45—30), в 1/6 случаев — умеренная и легкая степень УМО (IQ<70—50), в остальных случаях — средняя степень УМО (IQ<50—45). У небольшого числа индивидуумов наблюдается IQ выше 75, но в этих случаях обычно имеет место мозаицизм.

На ранних этапах развития обычно обнаруживается легкая задержка умственного развития, которая к 2—4 годам становится более выраженной.

У некоторых детей с СД обнаруживаются аутистические симптомы в поведении, в отношении происхождения которых нет ясности.

Аутистические расстройства выступают после 2—4 лет, когда обнаруживается выраженная отрешенность, затруднения в общении, уход от сверстников. В примитивной деятельности возможен стереотипный повтор одних и тех же актов. Во время укладывания спать больные дети периодически принимают «эмбриональную» позу, «позу ежа». В дневные часы особым образом манипулируют с игрушками, подносят их близко к глазам, подбородку, ударяют ими по подбородку, сосут язык. Выраженность аутистического синдрома невелика. В пальцах рук не обнаруживается моторных стереотипии. Эмоциональные реакции на близких нивелированы соответственно уровню развития ребенка. В поведении нет разноплановости, отмечается равномерное отставание в развитии всех функций.

У этих больных преимущественно в препубертатном, пубертатном и более поздних возрастных периодах возможны аффективные расстройства. Гипомании протекают с расторможением примитивных влечений, депрессии с тревожностью, элементарными обманами [7].

Туберозный склероз (эпилойя, болезнь Бурневилля — Прингла) известен с конца XIX в., относится к группе факоматозов.

Частота встречаемости 1 случай на 6800—12 000 детей и подростков. Предполагается равное распределение среди мальчиков и девочек одного и того же возраста. В отдельных работах называют большую встречаемость среди мальчиков.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу с разной пенетрантностью. Новые мутации обнаруживаются в 68 % от всех случаев, начинающихся в раннем возрасте.

При туберозном склерозе (ТС) имеет место нарушение обмена протеина с расстройством обратного захвата дофамина. Последнее связывается с 9, 11, 16-й хромосомами, что представляет несомненный интерес в связи с наличием у больных с ТС аутистическиподобных расстройств. Туберозные узлы обнаруживаются в констелляциях астроцитов, нейронов и по их путям в стенках передних желудочков мозга, в области манроева отверстия, хвостатого ядра и таламуса.

Туберозный склероз прежде всего характеризуется нарастающим слабоумием, наличием судорожных припадков и поражениями кожи и других органов.

У детей с ТС (обычно с раннего возраста) обнаруживаются пигментированные пятна овальной и листовидной формы, иногда депигментация волос. Между 3 и 15 годами можно видеть лицевой ангиофиброматоз, старое название которого — adenomae sebaceum. Это особые узелковые высыпания типа просяных зерен. Они плотны на ощупь, бледно-желтоватого, розово-красноватого цвета, располагаются в виде бабочки в области носа, щек и подбородка. Эти образования состоят из гиперплазированных сосудов, разросшейся фиброзной ткани, незрелых волосяных фолликулов; встречаются они в 1/3 случаев от всех наблюдений. На коже поясничной области изредка обнаруживаются участки так называемой шагреневой кожи. Вокруг ногтевых лож пальцев рук нередки фибромы и участки гиперпигментации. Наряду с туберозными узлами в мозге встречаются рабдомиомы сердца, ангиомиолипомы и кисты в почках, ретинальные гамартомы, факоматоз и катаракты, колобомы радужки, изменения сетчатки, узелковые изменения конъюнктивы, пигментная ретинопатия. Губерозные узлы могут расти, увеличиваться, изредка Подвергаясь распаду или кальцификации. В таких случаях на рентгенограмме можно увидеть внутримозговые петрификаты.

В большинстве случаев наблюдаются эпиприступы типа кивков, абсансов, малых и больших развернутых, психомоторных и джексоновских припадков. Они трудно или вовсе не купируются. В единичных наблюдениях приступы, возникая с первого года жизни ребенка, являются первыми клиническими симптомами заболевания.

Наблюдается задержка в умственном и речевом развитии и более чем в половине случаев с первых лет жизни обнаруживаются моторное возбуждение, общее беспокойство, которые напоминают полевое поведение при аутизме. Характерно нарастание психопатических черт в поведении с недовольством, капризностью, взрывчатостью, застреваемостью на аффективных реакциях. Дети медлительны, торпидны, с трудом переходят от одного вида деятельности к другому.

На разных этапах онтогенеза у них наблюдаются аутистические черты в поведении. В таких случаях ограничено общение с окружающими, резко подчеркнута отрешенность. Дети проводят почти все время в стороне от всех, сидят, ничем не занимаясь, устремив «пустой» взгляд в пространство, раскачиваются, однообразно вертят или разглядывают кисти рук. При попытках вовлечь их в игру возникают негативистические отказные реакции со злобностью. С годами у них нарастает эмоциональное потускнение с безразличием к родным, формальностью.

Периодически меняется настроение: сниженное настроение обычно сочетается с недовольством, агрессивностью; значительно реже наблюдается дисфория с дурашливостью, недовольством.

Отмечается задержка умственного развития, достигающая умеренной, средней и тяжелой степени выраженности. Коммуникативность утрачивается. Моторное беспокойство сменяется малой подвижностью. В отдельных случаях заторможенность приближается к суб-ступорозной, протекает с явлениями застывания, подчиняемостью, стереотипиями и амбивалентностью в действиях и полной утратой речи. Больные бездействуют. Ничто не привлекает их внимания. Негативные реакции усиливаются и нередко завершаются тяжелой агрессией с взрывом недовольства, криком, очень медленным изживанием аффекта. Характерны расстройства сна с длительным периодом засыпания, частыми ночными пробуждениями, бессонницей.

Сочетание симптомов недоразвития и распада приобретенных навыков, знаний создает сложную картину умственного дефекта.

В большинстве наблюдений у детей с ТС есть понимание обращенной к ним простой речи и сохранность экспрессивной речи с грубыми аграмматизмами, косноязычием, бедностью словарного запаса. Резко страдают целенаправленная деятельность, психическая активность, побуждения, снижены память и внимание.

В ряде случаев у этих детей в препубертатном, пубертатном периоде возникают стертые психотические состояния, страхи, обманы восприятия, нарастают кататонические расстройства. Наблюдается нецеленаправленное поведение, отсутствует критика собственных поступков, отмечается дезориентировка в окружающем; при этом сохраняется ориентировка в избирательных видах деятельности.

Становится явной диссоциация между степенью интеллектуального дефекта и тяжестью нарушения деятельности. Речь используется только в эмоционально-значимой ситуации и напоминает нелепое реагирование случайного характера, не соотносимое с окружающей реальностью.

Итак, низкий уровень побудительных мотивов, неравномерность интеллектуального снижения, нарушение общения, стереотипии в пальцах рук, негативистические реакции, периодическая заторможенность, достигающая субкататонии, и другие перечисленные выше особенности в поведении — вот перечень симптомов, создающих некоторое сходство с расстройствами аутистического типа. Эти нарушения отличны от проявлений классического аутизма и могут быть отнесены к так называемым аутистическиподобным расстройством или, по МКБ-10, — атипичным формам аутизма у детей с УМО разного генеза.

Чем раньше проявляется ТС, захватывая период от первых месяцев жизни до 1,6 года, тем грубее умственное недоразвитие, что соотносится с коморбидностью ТС с критическим периодом нейроонтогенеза, явлениями физиологического апоптоза. При этом в 50 % случаев наблюдаются умственное недоразвитие и задержка развития локомоторно-статических функций. У этих детей нередко до 2—5 лет ставят диагноз аутизма или аутистических черт с тяжелой гиперактивностью.

Туберозный склероз нуждается в дифференциации с такими прогредиентными заболеваниями, как токсоплазмоз, лейкодистрофические процессы, лейкоэнцефалиты, сопровождающиеся слабоумием и эпиприступа-ми. Особый характер кожных и органных расстройств, их сочетанность с быстро нарастающей деменцией и особый характер коморбидных с ними аутистическиподобных проявлений — все это помогает в дифференциации этих расстройств от ТС.

Наличие у детей с ТС внутренней гидроцефалии, локализация внутримозговых петрификатов в области III желудочка мозга или по соседству с ним, локализация туберкул по всему пути желудочковых стенок, а также в хвостатом ядре и таламусе, по мнению ряда авторов, и лежит в основе нарушений социального поведения, сверхподвижности, психического недоразвития и аутизма. Эти феномены, свойственные ТС, служат дифференциально-диагностическими маркерами данного состояния.

Изменения на ранних стадиях развития ТС наблюдаются и при ряде других расстройств разного происхождения. Нарушения в указанных областях мозга являются как бы общими для таких заболеваний, как детский аутизм, туберозный склероз, синдром Ретта и другие расстройства. Эти находки позволяют высказать предположения о фенокопировании аутизма в связи с поражением сходных структур мозга при разных расстройствах.

Есть и другие гипотезы о связи генного дефекта при ТС с дофаминовым метаболизмом, а отсюда и о происхождении аутистических расстройств при ТС.

Мы считаем, что аутистические расстройства при ТС следует относить к так называемым аутистически-подобным расстройствам и дело будущего — исследовать причинность данных психопатологических проявлений в круге самых разных патологических состояний, умственной отсталости разного хромосомного, обменного генеза.

Дети с подозрением на ТС нуждаются во всестороннем обследовании, включая МРТ, ЭЭГ, ультразвуковое исследование почек, сердца, консультации окулиста (исследование глазного дна), дерматолога и обязательно генетиков.

Рекомендуется обязательное генетическое изучение семьи для предсказания возможности повторных случаев ТС. Если один из родителей имеет признаки ТС, то риск возможности последующего рождения ребенка с ТС увеличивается. В случае присутствия в семье у родителей физических признаков ТС вероятность рождения ребенка с ТС увеличивается до 1:10.

Продолжительность жизни у лиц с ТС иногда приближается к популяционной. Лица с ранним началом и наличием тяжелых эпиприступов умирают до 29 лет [7].

С каждым годом растет распространенность аутизма во всех странах мира и Казахстан не исключение. Описание и разграничение аутистическиподобных синдромов при расстройствах хромосомного, обменного и неясного генеза является большим достижением в истории изучения аутизма в детстве. Изучение этих видов аутизма должно проводиться в аспекте определения места этих расстройств в структуре основного заболевания, его первичности, вторичности, коморбидности. Эти вопросы пока только поставлены и ждут своего решения. И в связи с этим необходимы дальнейшие исследования в этой области и оптимизировать диагностику и подходы к лечению.

1. 
   Бретт С. Абрахамс и Даниэл Х. Гешвинд «Прогресс в генетике аутизма: на пороге новой нейробиологии».
   
2. 
   Информационное агенство Kazakhstan Today Алматы. 26 марта 2010 год..
   
3. 
   Радио Азаттык. 29 ноября 2015, Алматы 
   
4. 
   Информационное агенство Kazakhstan Today Алматы. 16 сентября 2015 год
   
5. 
   Медиа портал КАРАВАН 4 Сентября 2015 года.
   
6. 
   Русский журнал детской неврологии. Том VII, выпуск 3. «Генетика аутизма» М.Ю. Бобылова, Н.Л. Печатникова. 2013 год.
   
7. 
   В.М. Башина – «Аутизм в детстве».Стр 32-101