Алкоголь уничтожает не только печень, но и мышцы

Алкогольная болезнь печени

Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №1, с.4-8

Из всех пищевых продуктов, употребляемых человеком, наиболее часто к возникновению зависимости приводит алкоголь, что прослеживается во всем мире, особенно в странах Европы и США. Менее зависимы от алкоголя народы Азии, за исключением японцев. Существует прямая связь между алкогольной зависимостью и повреждением печени: злоупотребление алкоголем ведет к развитию алкогольной болезни печени (АБП), которая проявляется тремя основными формами - стеатозом, гепатитом и циррозом.

Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам и его опасные и безопасные дозы уже давно определены. Вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено.

Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет вызывает риск развития АБП. Однако от тяжелых поражений печени - гепатита и цирроза - страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенез алкогольной болезни помимо прямого токсического эффекта этанола вовлечены наследственные факторы и воздействие окружающей среды.

Метаболизм алкоголя

В метаболизме алкоголя участвует несколько ферментативных систем (рис. 1), конвертирующих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция алкогольдегидрогеназы (АДГ), печеночная фракция АДГ и система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р-450 2Е1. Далее ацетальдегид альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) метаболизируется в ацетат.

Печень представляет собой основной орган, где осуществляется метаболизм этанола. Однако выявление желудочной фракции АДГ дает основание считать желудок первым органом, в котором происходит окисление этанола. В желудке лимитируется количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, что потенциально предупреждает ее алкогольное повреждение. Известно, что активность желудочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции АДГ. Несмотря на эти факты, значение желудочной АДГ и самого желудка в метаболизме этанола находится в стадии исследования.

Патогенез развития АБП и роль генетических факторов

В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на четвертой хромосоме. Печеночная АДГ - цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых ,  и . Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (см. таблицу).

Гены печеночной АДГ и их полиморфизм

АДГ1: АДГ2: АДГ3:  АДГ2*1:1 АДГ2*2:2 АДГ3*1:1 АДГ3*2:2 АДГ3*3:3

Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени

Аллели ₁ и ₁, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно чаще выявляется аллель ₁, в сравнении с контролем. Важным фактором развития АБП является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации алкоголя.

При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система эганолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.

АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид - потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 - нормальный аллель, в то время как АЛДГ2*2 - абнормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*1/2*1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен.

У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.

Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.

Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными алкоголиками.

Формы алкогольной болезни печени

Существуют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз. Некоторыми авторами выделяется также перивенулярный фиброз, который, минуя стадию гепатита, может способствовать формированию цирроза печени. При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются свободные радикалы, которые поддерживают воспалительный процесс и вызывают повреждение ткани печени через перекисное окисление липидов. Употребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие, в свою очередь, цитокины для регуляции воспалительного процесса.

При употреблении алкоголя повышается уровень цитокинов, что приводит к прогрессированию алкогольного гепатита. В формировании конечной стадии АБП - цирроза - принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита - ацетальдегида.

Диагностика АБП

Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах принимается алкоголь. Практические врачи даже после тщательной беседы с пациентом могут выявить приблизительно 25% алкоголиков, остальные стараются скрыть свою зависимость. Помочь в данной ситуации могут специальные тесты, самым распространенным из которых является CAGE-вопросник (см. приложение № 1). Ответ "да" на два или более вопроса считается позитивным тестом и свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости у данного пациента. Специалистами ВОЗ разработан тест "идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя" (см. приложение № 2). Позитивным данный тест считается при положительном ответе на 8 и более вопросов из 10.

Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков: гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, асцит, спленомегалия, расширение подкожных вен брюшной стенки.

Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание на превышение активности АсАТ над АлАТ. Соотношение активности АсАТ/АлАТ составляет 1,5:2. Характерным лабораторным тестом может быть и повышение концентрации гаммаглютамилтранспептидазы (-ГТ). У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более 50 г в день, может увеличиваться средний объем эритроцитов. При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может определяться иммунологическим или электрофоретическим методами. При употреблении алкоголя в дозе более 60 г в день чувствительность данного показателя для мужчин составляет 81 %, у женщин он менее информативен.

Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии поражения (стеатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем (рис. 2 и 3). Повторные биопсии печени выполняются при подозрении на усугубляющееся течение болезни. Режим повторных биопсий выбирается индивидуально для конкретного клинического случая (в среднем 1 раз в год при подозрении на переход стеатоза в гепатит или гепатита в цирроз). Пациентам с циррозом печени биопсия выполняется только при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному и отсутствии противопоказаний.

Лечение

Основной принцип лечения АБП - воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Поскольку верифицировать абстиненцию довольно сложно, в данной ситуации поможет исследование концентрации бедного углеводами трансферрина. Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность - 25-35 ккал и 1-1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в день. Для пациентов с острой энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г в день до улучшения состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум до 0,5 г/кг в день. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются.

Рис. 2. Морфологическая картина алкогольного стеатоза печени

Рис. 3. Морфологическая картина алкогольного гепатита

Гептрал обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП, так как ацетальдегид проходит через гематоэнцефалический барьер. Другой актуальный аспект применения гептрала связан с тем, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Благоприятное воздействие гептрала у таких больных обусловлено его антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью.

1. 
   Алкогольная болезнь печени - проблема не только здравоохранения, но и всего общества. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные программы. Залогом успеха является лечение алкогольной зависимости, так как на любой стадии болезни абстиненция приводит к улучшению ее течения. К сожалению, на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при воздержании от приема алкоголя. Материальные затраты на лечение таких пациентов очень велики. Так, в 1993 г. в США на лечение пациентов с разными формами АБП израсходовано 2,5 млрд долларов, 60% из которых составили затраты на больных
   

Вопросник: CAGE

1. 
   Ощущали ли Вы когда-либо потребность сократить употребление алкоголя?
   
2. 
   Раздражает ли Вас упоминание окружающими о злоупотреблении Вами спиртными напитками?
   
3. 
   Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя?
   
4. 
   Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?
   

Анкета

1. 
   Часто ли Вы употребляете алкоголь?(0) - никогда, (1) - раз в месяц или реже, (2) - 2-4 раза в месяц, (3) - 2-3 раза в неделю, (4) - 4 раза в неделю или чаще.
   
2. 
   Сколько рюмок алкогольных напитков Вы выпиваете в обычный день?(0) - 1 или 2, (1) - 3 или 4, (2) - 5 или 6, (3) - 7-9, (4) - 10 и более.
   
3. 
   Часто ли Вы выпиваете 6 или более рюмок за один раз?(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) - еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
4. 
   Осознавали ли Вы в течение последнего года, что Вам трудно удержаться от дальнейшего приема спиртных напитков?(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) - еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
5. 
   Сколько раз за прошедший год Вы не вышли на работу на следующий день после приема алкоголя?(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (?) - еженедельна, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
6. 
   Сколько раз за году Вас возникает потребность похмеляться?(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) - еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
7. 
   Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя?(0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) - еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
8. 
   Сколько раз за прошедший год Вы не могли вспомнить события прошедшего вечера, когда Вы употребляли алкоголь? (0) - никогда, (1) - реже чем раз в месяц, (2) - каждый месяц, (3) - еженедельно, (4) - ежедневно или практически ежедневно.
   
9. 
   Были ли в Вашей жизни случаи получения травм или нанесения травм другим лицам в состоянии алкогольного опьянения? (0) - нет, (1) - да, но не за прошедший год, (2) - да, в течение прошедшего года.
   
10. 
    Предлагали ли Вам родственники, друзья или медицинские работники сократить объем и частоту употребления алкоголя? (0) - нет, (1) - да, но не за прошедший год, (2) - да, в течение прошедшего года.